급성 폐손상과 급성 호흡곤란 증후군의 내과적 치료
Nonventilatory medical treatments for acute respiratory distress syndrome and acute lung injury
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Trans Abstract
Over the past decade, the ventilator management for acute respiratory distress syndrome (ARDS) and acute lung injury (ALI) have yielded improved outcomes. However, studies of the pharmacologic management of ARDS and ALI have been less effective. ARDS/ALI is a heterogeneous disease entity. Although most drug trials in ARDS or ALI have been demonstrated to be ineffective in improving outcomes, some studies suggest that targeting treatments at subgroups of patients may be beneficial. Corticosteroids have good short-term effects when given sooner than 2 weeks. Surfactant may be beneficial in direct lung injury patients. Anticoagulants may have improved outcomes in the severe patients with vascular disease. Recently, ARDS Networks reported the ‘conservative fluid management strategy’. This promising fluid strategy showed beneficial effect on outcomes without serious complications. This article reviews the recent research on the Nonventilatory pharmacologic managements for patients with ARDS/ALI. (Korean J Med 79:1-7, 2010)
서 론
1967년 하나의 질환(clinical entity)으로서 급성 호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)이 소개된 후 40년 이상의 세월이 흘렀고, 병리 및 병태생리에 대한 이해에 많은 발전이 있었다. 그러나 ARDS는 아직도 높은 사망률을 보이는 매우 위중한 질환이다. 최근의 일부 연구에서는 30~40%의 사망률을 보이지만 이는 연구에 포함된 환자의 중증도(severity) 차이에 의한 사망률 감소일 가능성이 있으며, 호기말 양압(positive end-expiratory pressure, PEEP)과 흡입 산소농도(FiO2)를 일반적 기준으로 적용한 후에도 PaO2/FiO2 비율이 200 mmHg 미만을 나타내는 중증 환자군에서는 여전히 50% 이상의 사망률을 나타내고 있다1). ARDS는 병의 발병과 진행 경과에 매우 많은 요소가 관여하여 특정 인자의 치료효과를 검증하기가 매우 어렵다.
심한 저산소증을 교정하기 위해 시행한 과도한 인공 환기가 도리어 폐에 손상을 유발하고 사망률을 증가시킬 수 있음이 알려져 최근 10년간 ARDS의 호흡역학에 기초한 병태생리에 대한 이해를 바탕으로 인공호흡기 치료에 대한 대규모 임상연구가 이루어졌고, 일부 의미있는 성과를 보고하고 있다. 인공 환기 용적을 줄여 폐실질의 과팽창에 의한 손상을 완화시키는 치료 전략은 사망률을 획기적으로 낮추는 성과를 거두었고, 폐쇄와 개방을 반복하는 불안정한 폐포를 안정화시키는 치료전략과 폐 병변의 불균일성을 완화하는 치료(복와위)는 산소화 개선 효과를 가져왔다. 최근에는 체외 가스 교환 장치(extracorporeal membrane oxygenator)를 적극 이용하여 인공 호흡기에 의한 기계적 폐손상을 더욱 줄이자는 의견이 강하게 제시되는 등 인공 호흡기를 이용한 급성폐손상(acute lung injury, ALI) 및 급성 호흡곤란 증후군의 치료는 일관된 흐름 속에 상당히 긍정적인 결과를 얻고 있다.
급성 폐손상의 기본 병리는 폐혈관 내피세포(endothelium)와 폐포 상피(epithelium)의 염증성 손상이므로 이를 바탕으로한 내과적 약물 치료가 꾸준히 시도되어 왔다. 그러나 ARDS의 약물치료는 아직도 효과적인 치료가 확립되어 있지 않으며, 몇몇 약물에 대한 치료 효과 검증이 진행 중이다. 본 종설에서는 인공 호흡기 치료를 제외한 약물 치료 및 기타 내과적 치료(수액 요법, 영양 공급법)에 대해 논의하겠다.
1. 약물치료
폐 손상의 초기에 폐포 대식세포에서 분비하는 각종 cytokine( IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-alpha)에 의해 폭발적인 염증반응이 시작되고, 폐조직으로 중성구의 침윤이 증가한다. 중성구에서 분비하는 단백 분해 효소에 의해 조직 손상이 심해지고, type II 세포의 손상으로 surfactant의 분비 감소와 기능 이상이 초래된다. 폐포 주변의 소혈관 내에서 응고 반응(microvascular coagulation)이 일어나 소혈관 내 혈전이 형성되어 폐동맥압 상승과 우심 부전을 초래하게 된다. 폐손상이 진행되면 섬유아세포(fibroblast)의 증식, 섬유화, 콜라겐의 침착이 진행된다. 이와 같이 급성 폐손상의 진행 시기에 따라 다양한 병리 현상이 일어나고 이들 각각을 목표로 한 약물 치료가 시도되었다. 약물치료는 폐내 단락을 감소시키는 치료제(surfactant, nitric oxide), 항염증 작용을 주로 나타내는 약제(corticosteroid, antifungal agents, Ibuprofen, anti-proinflammatory cytokine agents), 응고장애에 대한 조절제(activated protein C) 등 여러 약제가 시도되었고, 또한 시도되고 있다. 이들 약제 중 효과가 입증되지 않았고, 최근 10년 내에 추가적인 연구 보고가 없거나 대규모 대조군 연구가 없는 anti-endotoxin antibody, IL-1 receptor antagonist, anti-TNF-alpha, Ibuprofen, phosphodiesterase inhibitor, ketoconazol 등은 이번 강좌에서 자세한 내용을 생략하겠다.
1) 항 염증 및 폐포 손상에 대한 치료
(1) Surfactant
ARDS의 병태생리에서 surfactant의 감소 및 기능 이상이 알려져 있다. 1980년대 후반부터 exogenous surfactant의 치료에 대한 연구가 시작되어 초기에는 긍정적인 결과를 보고하기도 하였고, 소아 환자를 대상으로 한 연구에서 효과가 있었으나, 성인 ARDS 환자를 대상으로 한 대규모 연구에서는 치료효과가 입증되지 않았다2,3). 2004년에 recombinant surfactant protein C-based surfactant의 효과를 관찰한 연구가 448명의 ALI/ARDS 환자를 대상으로 시행되었으나 첫 24시간 동안 산소화 호전(PaO2/FiO2 ratio)을 제외한 다른 임상지표(ventilator free day, 28일 mortality)에서 차이가 없었다. 그러나 2008년에 발표된 meta-analysis에서는 성인 ARDS 환자에게 surfactant를 기관 내 투여하는 치료가 전체 ARDS 사망률을 감소시키지는 못해도 산소화 호전 효과가 있으며, ARDS의 원인 중 직접적인 폐손상에 의한(폐렴, 폐 흡인) ARDS 환자와 고농도의 산소 투여(FiO2 0.7 이상)가 필요했던 중증 환자는 사망률 감소가 있었다4). 투여된 surfactant의 조성이 실제 사람의 surfactant와 동일한 조성이 아니었으므로, recombinant surfactant의 제조 기술이 발달하여 생리학적으로 더 완전한 형태의 약제가 개발되고, 투여 대상 환자 선정, 투여 용량 및 방법이 개선되면 더 좋은 효과를 기대해 볼 수 있다.
(2) Neutrophil elastase inhibitor
중성구 단백분해 효소인 elastase를 억제하는 ‘sivelestat’의 효과를 보기 위한 대규모 연구 결과가 2004년에 발표되었다(STRIVE study)5). 이 연구에서 28일 사망률은 차이가 없어 실망스러운 결과를 보였고, 180일 사망률이 도리어 증가하였다. 그러나 그 후 발표된 소규모의 연구에서는 임상적 효과가 있는 것으로 나왔으며, 현재 다른 종류의 elastase inhibitor인 ‘depelestat’에 대한 연구가 진행 중이다.
(3) Corticosteroid
Corticosteroid는 강력한 항염증작용과 항섬유화(antifibrotic) 작용을 하므로 ARDS의 치료에 효과가 있을 것으로 큰 기대를 모았었다. 그러나 ARDS의 예방을 위한 스테로이드 투여는 효과가 없었고, ARDS 발생 이후에 저용량의 스테로이드를 장기간 투여하면 사망률을 감소시킨다는 소규모 연구가 있었다. 스테로이드가 ARDS의 사망률 감소효과가 있는지 보기 위한 대규모의 다기관 연구가 2006년에 ARDS network 주관으로 시행되었다6). 스테로이드(methylprednisolone)를 투여한 군에서 사망률을 감소시키지는 못했으나 첫 1개월 동안 중환자실 재원기간, shock, 인공호흡기 사용기간을 줄였다. 그러나 스테로이드 사용 환자 중 ARDS 발생 13일 이후에 스테로이드를 투여한 경우에는 60일, 180일 사망률이 매우 증가하였다. 또한 스테로이드 투여군 환자는 기관 내관을 발관한 후 다시 인공호흡기를 사용하는 빈도가 더 많았고, 전체 신경-근육장애는 대조군에 비해 차이가 없었으나 심각한 부작용보고는 더 많았다. 본 연구의 결과는 해석이 매우 복잡하고 사후 분석으로 얻어진 결과에 대한 논란도 많아 추가 연구가 더 필요하다. 2007년부터 2009년까지 4건의 대규모 분석연구(meta-analysis)가 보고되었다7-10). 2건은 스테로이드의 효과가 없다고 나왔으나, 나머지 연구는 단기 사망률 감소, 각종 생리적 지표의 호전이 있다고 발표하였다. 그러나 분석에 포함된 연구에서 스테로이드의 투여 용량, 환자의 중증도, 폐 손상의 원인, 스테로이드 치료 시작 시기, 인공 호흡기 치료 방법이 각각 다른 경우가 모두 포함되어 있어, 스테로이드의 효과를 한마디로 단정하기는 어렵다. ARDS 환자 중 어떤 환자 군에서, 어느 시기에, 어느 정도의 용량으로, 얼마 동안 스테로이드를 사용해야 하는지를 밝히는 노력이 필요하다.
2) 폐 혈관 장애에 대한 치료
(1) Activated protein C (Drotrecogin alfa)
Protein C는 항염증작용, 항응고작용, 섬유소분해(fibrinolysis) 작용을 하며, 폐손상 환자에서 혈중 protein C 농도가 낮은 경우에 예후가 나쁘다는 보고가 있다. 심한 패혈증 환자를 대상으로 한 대규모 연구에서 대조군(사망률 30.8%)에 비해 치료군(사망률 24.7%)의 생존률이 높아 FDA에서 심한 패혈증(APACHE score 25점 이상) 환자에게 사용하도록 승인되었다11). ALI에 대한 효과는 2008년에 phase 2 study가 시행되었으며, activated protein C 투여군에서 혈중 protein C 농도는 높았으나 인공호흡기 사용기간, 60일 사망률에서 대조군과 차이가 없었다12). 그러나 이 연구는 activated protein C의 효과가 입증된 중증 환자(APACHE score 25 이상)는 연구대상에서 제외하였고, 출혈 위험이 있는 환자도 제외하여 처음에 1,500명 이상의 환자를 대상으로 연구가 진행되었으나 대부분 제외되고 최종 75명만이 연구에 참여하여 환자 수가 매우 적었다. 중증 패혈증 환자에 대한 activated protein C의 효과는 입증되어 있으므로 ARDS 환자에 대한 추가 연구가 필요하다.
(2) Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
급성 폐손상 환자의 TFPI는 불활성화되어 있어 폐포 내의 tissue factor 작용을 효과적으로 억제할 수 없다. 외부에서 TFPI를 공급하면 효과적인 항 응고작용을 할 것으로 기대된다. 패혈증 환자를 대상으로 TFPI의 안전성과 효과를 연구한 대조군 실험에서 패혈증 환자 중 ARDS가 동반된 환자군의 사망률이 낮음이 보고되었다13). 현재 ARDS 환자를 대상으로 TFPI의 효과를 입증하기 위한 추가 연구가 진행 중이다.
(3) Nitric oxide (NO)
산화질소(NO)는 흡입된 부위의 폐혈관을 선택적으로 확장시켜 단락을 감소시키고 폐동맥압을 낮추며, 산소화 호전을 보인다. 폐손상 환자를 대상으로 한 흡입 산화질소에 대한 여러 건의 연구가 시행되었으나 ARDS 환자의 사망률을 감소시키지는 못했으며, 산소화(oxygenation) 호전의 효과도 단기간만 지속되어 실망스런 결과를 보였다14). 그러나 사용 첫날의 산소화 개선 효과는 확실하며, 이러한 효과가 4일간 지속된다는 보고도 있어 심한 저산소증에 대한 rescue therapy로 고려할 수 있다. NO를 투여받은 환자들이 신기능 부전(renal dysfunction)을 더 많이 초래한다는 보고가 있으나, 그 기전이 확실치 않고 대규모 연구에서 입증된 것이 아니라서 단정지을 수 없다.
3) 폐부종에 대한 치료
(1) Beta-2 agonist (Albuterol)
폐포 상피세포의 손상에 의해 혈관-폐포 사이의 투과성이 증가하여 폐포 내에 단백 함량이 높은 염증성 액체가 모이게 된다. Beta-2 agonist가 폐포 부종액의 제거(alveolar fluid clearance)에 기여한다는 실험적 보고가 있었다15). 2006년에 발표된 소규모 대조군 연구에서는 흡입을 통해 albuterol을 투여받은 ALI/ARDS 환자에서 폐부종, 흡기 고평부압(inspiratory plateau pressure), 폐손상 지표의 호전을 보였다. 혈관 투과성을 감소시킬 뿐만 아니라, matrix metalloproteinase-9의 활성을 증가시켜 조직 손상 회복도 촉진하였다. ARDS network에서 albuterol 흡입제의 효과에 대한 대규모 대조군 연구가 시행되어 2009년에 발표되었는데, 이 연구에서는 albuterol 흡입의 효과가 없었다16). 그러나 이 연구에서 사용한 통상적인 용량의 흡입 albuterol이 손상된 폐실질에 충분히 도달되었는지 분명하지 않고, 환자들이 이뇨제를 이미 사용하고 있어 폐부종 정도가 심하지 않아 albuterol의 효과가 감소되었을 가능성이 있다. 현재 주사용 beta-2 agonist의 효과에 대한 또 다른 연구가 진행 중이다.
4) 약물 치료 연구의 문제점
10년 이상의 기간 동안 여러 약제가 ARDS의 치료에 시도되었으나, ARDS 기준에 맞는 환자군 전체의 사망률을 낮추는 약제는 없었다. 연구에 참여한 ARDS 환자는 America-European Consensus Conference에서 정한 기준에 따른 것이다. 이 기준은 단순하고 간편해 임상에 쉽게 적용 할 수 있으나 각기 다른 원인에 의해 ARDS가 발생한 경우가 모두 포함되며, 전형적인 병태생리와 다른 상태를 보이는 경우가 포함되게 된다. ARDS의 원인에 따라 사망률이 차이가 난다는 사실은 잘 알려져 있다. 따라서 균일하지 않은 다양한 환자 군의 포함이 연구 결과 해석을 혼란스럽게 할 수 있다. 또한 최근에 발전하고 있는 인공 호흡기 치료 전략으로 인해 폐손상 정도가 완화된 것도 치료약제 효과를 판정하는데 영향을 미쳤을 것으로 판단된다.
2. 수액 치료
1) 수액 제한 치료
ALI/ARDS 환자의 폐부종은 혈관 투과성 증가에 의한 것이지만 정수압(hydrostatic pressure)의 증가가 더욱 심한 폐부종을 일으킨다. 수액을 제한할 경우 폐부종은 완화되나 조직 관류가 감소하여 다장기 부전(multiorgan failure)을 초래하므로 폐부종과 중요 장기로의 혈류 순환 사이의 균형이 중요한 치료의 관건이었으나 이에 대한 구체적인 지침이 없어 치료에 어려움이 많았다. 2006년도에 ARDS network 주관으로 일반적인 수액 치료군(대조군)과 수액제한 치료군을 비교한 대규모 연구가 시행되었다17). 충분한 수액을 공급하여 혈역학적으로 안정 상태에 도달한 환자를 대상으로 하였으며, 수액제한 군은 중심 정맥압(central venous pressure, CVP) 또는 폐동맥 폐쇄압(pulmonary artery occlusion pressure, PAOP) 및 소변 배설량을 기준으로 수액투여 및 이뇨제 사용에 대한 구체적 방법을 정하여 과도한 수액 공급이 일어나지 않도록 연구를 진행하였다. 수액제한 치료의 가장 큰 특징은 혈압이 안정적으로 유지될 경우에 중심정맥압이 높고 소변 배설량이 많으면 그대로 관찰하지 않고 적극적으로 이뇨제를 투여하며, 일정한 시간 간격으로 계속 환자 상태를 재평가하여 세밀한 치료를 하는 것이다. 투여하는 수액의 종류에는 제한을 두지 않았으나 한 번에 투여하는 양을 정하여(생리 식염수 15 mL/kg, 한 팩의 농축 적혈구 수혈 또는 25 g의 알부민) 수액 공급 후 반복적으로 재평가하도록 하였다. 대조군은 수액 치료에 제한을 두지 않고 자유롭게 공급하도록 하였으나 본 연구에서 대조군 환자의 체중 증가 정도는 기존의 ARDS 연구에서 얻어진 환자의 체중 변화와 비슷하여 대조군 치료가 특별히 잘못되지는 않았다. 수액제한 군이 대조군에 비하여 인공호흡기 사용 기간, ICU 재원일 수, 60일 사망률(25.5% vs. 28.4%)에서 우월한 결과를 보였다. 합병증으로 우려했던 신기능부전의 빈도는 차이가 없었다. 저혈압 등 혈역학적으로 안정되지 않은 환자는 충분한 수액 및 승압제(vasopressor)를 투여하여 안정 상태가 되면(mean arterial pressure가 60 mmHg 이상이며, dopamine을 5 μg/kg/min 이하로 사용) 수액 제한 지침을 적용하였고, 실제 연구에서 수액치료지침에 의한 연구의 시작은 환자 선정 후 43시간이 경과한 시간부터 적용되었다. 따라서 수액 공급 제한 치료는 패혈성 쇼크 환자의 초기 치료에서 충분한 수액을 공급하여 조직관류를 유지하도록 권고한 치료지침과 상충되지 않는다. 본 연구에서 적용한 수액 치료 지침은 매우 복잡하여 사용하기가 어려웠으나 연구 결과를 바탕으로 간단하게 만든 치료 지침을 ARDS netwok에서 개발하였다(표 1). 중심 정맥압 수준과 소변량에 따라 매우 간단하고 구체적으로 적용할 수 있도록 만들어져서 임상적용에 어려움이 없다. 이 치료지침은 치료 초기부터 적용할 필요는 없으며, 초기 수액치료(sepsis 환자를 대상으로 한 direct-goal therapy지침에 따른 치료)18)를 충분히 하고, 혈역학적으로 안정된 상태를 유지하면 시행하면 된다. 앞으로 ARDS 환자 치료에 큰 도움이 될 것으로 예상된다.
Simplified algorithm for conservative fluid management in patients with ALI
2) 공급 수액의 종류(Colloid vs. Crystalloid)
1998년에 발표된 meta-analysis에서는 albumin을 투여받은 중증 환자의 사망률이 높아서 한동안 중환자에게 colloid 투여를 꺼렸었으나 연구 결과에 의문이 계속되었다. 2004년에 중환자실에 입원한 환자 7,000명을 대상으로 생리식염수(saline)와 albumin 투여군을 비교하는 대규모 연구가 시행되었다19). 이 연구에서는 양 치료군 간에 사망률, 중환자실 재원일수, 입원 기간, 인공호흡기 사용 기간, 신부전 빈도 등 여러 임상지표에 차이가 없었다. 본 연구는 ARDS 환자를 대상으로 하지는 않았으나 ARDS 환자나 급성 폐손상 환자의 수액 치료를 할 때 수액의 종류를 결정하는 데 적용할 수 있을 것이다.
중증 질환자의 저단백혈증은 폐손상과 불량한 예후를 가져오는 위험인자이다. 저단백혈증(<5.0 mg/dL)이 있는 ALI 환자를 대상으로 한 albumin (furosemide 같이 투여)치료 연구에서는 사망률 감소는 보이지 않았으나 산소화 호전, 혈역학적 안정, 수액 균형(fluid balance)에서 더 좋은 결과를 보였다20). 미국 흉부학회(ATS)에서는 colloid를 저단백혈증(hypoproteinemia)이 있는 환자의 수액치료로 사용하도록 권고하고 있다21).
3. 영양공급(nutritional support)
패혈증, 화상, 다발성 장기 손상 등 중환자의 치료에 있어서 적절한 영양공급은 질병의 회복에 필수적이다. 그러나 언제부터, 얼마의 칼로리와 조성으로, 어떻게 공급하는 것이 가장 좋은지는 환자의 상태에 따라 다르며, 논란도 계속되고 있다. 특히 급성 폐손상 환자의 영양공급은 연구가 많이 진행되지 않아 일반적인 중환자에게 적용한 지침을 그대로 적용할 수 있는지도 확실치 않다.
1) 조기 영양공급(early nutritional support)
일반적으로 중환자실에 입원한 환자가 3일 이내에 충분한 식사를 못할 것으로 예상되면, 비위관(Levin tube)을 통한 경관 급식(enteral feeding)을 실시하여야 하는데, 중환자에게 24~48시간 이내에 조기 영양 공급(early enteral nutrition)을 하는 것이 권장되고 있다. 일부 연구에서 중환자의 위장관 운동저하로 인한 흡수 장애와 역류에 의한 흡인의 위험을 이유로 delayed enteral feeding이 더 유용하다는 주장도 있으나, early nutrition이 nitrogen balance와 면역기능의 회복을 촉진하고 위장관 점막의 integrity 유지에 더 효과적이라고 알려져 있다. 조기 영양 공급이 사망률을 낮추는지는 확실하지 않으나 재원기간과 각종 합병증을 줄여 준다. 특히 손상환자에게 효과가 저명했는데, 급성 폐손상 환자에게도 유용한지는 알려져 있지 않다22,23).
경정맥 영양공급(parenteral nutrition)은 위장관으로 영양공급을 할 수 없는 경우에만 사용해야 한다. Enteral nutrition에 비해 parenteral nutrition은 사망률에 큰 차이가 없으나, 비용과 합병증 증가의 위험이 있다24). ARDS network 주관으로 급성 폐손상 환자에게 조기 영양공급이 유용한지, omega-3 지방산과 항산화제 공급이 치료 효과가 있는지를 보기 위한 연구가 2011년 완료를 목표로 진행 중이다(Early Versus Delayed Enteral Feeding and Omega-3 Fatty Acid/Antioxidant Supplementation for Treating People With Acute Lung Injury or Acute Respiratory Distress Syndrome, The EDEN-Omega Study).
2) Omega-3 지방산, 항산화제 공급
일반적인 영양공급 제제(formula)에 들어있는 omega-6 지방산은 cyclooxygenation과 lipooxygenation pathway의 전구물질로 염증반응을 강하게 일으키는 prostaglandin-E2, leukotriene-B4를 생성한다. Omega-3 지방산은 염증반응이 약한 PG-E3, LT-B5를 생성하여 염증반응을 줄여 준다. 급성 폐손상(혹은 ARDS) 환자에게 omega-3 지방산(eicosapetaenoic acid, EPA)과 항산화제를 투여한 결과 폐 염증과 인공호흡기 사용기간, 중환자실 입원기간을 줄였다는 보고가 있다25,26). EPA와 gamma-linolenic acid를 투여받은 ARDS 환자의 사망률이 감소했다는 소규모 연구도 있었다. 그러나 위에서 언급한 EDEN-Omega Study에서는 중간 분석 결과 omega-3 지방산은 ARDS 환자의 예후에 긍정적인 효과가 없어 연구의 일부가 중단된 상태이다.
결 론
모든 ARDS 환자의 치료에 효과적인 약물은 아직 밝혀지지 않았으나 병인 및 병태생리에 기초한 새로운 약제의 개발은 계속되어야 한다. 다양한 환자 군이 모두 포함된 ARDS 전체에서는 치료 효과가 불확실하여도, 특정 환자 군에서 효과가 있는지 찾는 노력을 하여야 한다. 여러 약제를 같이 병합하여 투여하는 연구도 필요하다.
수액제 투여 지침의 개발은 최근에 이룬 성과 중에서도 매우 유용하고 의미가 있다. 임상적으로 적용하기도 쉬우므로 환자의 치료에 적극 활용하여야 한다.