COVID-19와 장기 후유증
COVID-19 and Long-Term Sequelae
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Trans Abstract
After acute corona virus disease 2019 (COVID-19), there have been increasing reports of persistent and long-term symptoms similar to the post- viral syndromes described in survivors of severe acute respiratory syndrome (SARS) or middle east respiratory syndrome (MERS). Here, we provide a comprehensive review of the current literature on long-term COVID-19 focusing on organ-specific sequelae. Many of the recovered COVID-19 patients may be affected by long-term health. The future for COVID-19 survivors remains uncertain, and well conducted long term research will be needed.
서론
2022년 1월 11일 기준으로 국내에서는 670,483명의 환자가 코로나바이러스감염증-19 (corona virus disease 2019, COVID-19)를 진단받았고, 6,114명이 COVID-19로 사망하였다. 약 2년여간의 임상 자료들이 축적되면서 COVID-19의 장기적인 영향에 대해 관심이 높아지고 있다. 바이러스 감염 이후의 장기적 후유증에 대한 연구는 인플루엔자(influenza), 중증급성호흡증후군(severe acute respiratory syndrome, SARS)이나 중동호흡기증후군(middle east respiratory syndrome, MERS) 환자에서도 보고된 바 있다. 한 연구에서는 2003년 대유행한 SARS의 경우 치료 후에도 만성 피로, 통증, 쇠약, 우울, 불면 등이 만성적으로 나타났다고 하였으며, 또 다른 연구에서는 SARS로 회복된 환자의 40%가 진단 후 3.5년까지 만성 피로 증후군을 겪었다고 발표한 바 있다[1-3]. 본고에서는 COVID-19 급성기에서 회복된 환자들에서 나타나는 장기별 후유증에 대해 서술하고자 한다.
본론
COVID-19 감염 후 대부분의 환자는 정상 생활이 가능하지만, 급성기에서 회복 이후 몇 주 혹은 몇 개월까지 어떤 증상이 지속되기도 한다. COVID-19 이후 12주 이상 지속되나 COVID-19 이외 다른 진단명으로 설명되지 않는 증상과 징후를 COVID-19 장기 후유증(post-COVID condition, long-term COVID, Long COVID, chronic COVID)이라 불리고 있으나, 전 세계적으로 통일된 정의가 있지는 않다. 또한 지속되는 증상뿐 아니라 새롭게 나타난 발병 후기 후유증, 증상이나 상태의 변화 등도 COVID-19의 장기 후유증으로 불리고 있다. 이에 대한 이해는 제한적이며 모든 장기에 영향을 줄 수 있다. 따라서 COVID-19 장기 후유증의 진단은 다른 질환에 대한 감별 진단이 우선이다.
역학
COVID-19 250,351명 생존자를 포함한 57건을 체계적으로 분석한 연구에서 54%가 1개월 이내, 55%가 2-5개월 사이, 6개월 이상에서 54%가 최소 1번의 합병증을 경험하였다고 하였다. 관련된 가장 흔한 장기는 폐, 신경, 정신 건강장애, 기능성 이동성 장애였다[4].
병태생리
병태생리에 기여하는 가능한 기전으로 직접적인 바이러스 병태생리 변화, 혈전, 급성 감염에 대한 면역학적 이상과 염증 손상, 호르몬 변화, 중증 후 후유증 등으로 설명하고 있으나 정확히 밝혀지지는 않았다. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)의 수용체인 안지오텐신 전환 효소(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)는 신체의 다양한 위치에서 표현되는데, 스파이크 단백질의 활성화를 통해 표적 세포로 바이러스가 들어가게 된다[5]. 이 수용체는 상피 세포, 위장 세포, 췌장 세포, 신장 세포들에서 발현되는데, 이는 직접적인 조직 손상이 SARS-CoV-2 감염의 일차 주요 기전이 될 수 있으며 장기 후유증의 원인이 될 수 있음을 시사한다[6]. 초기 연구에서는 내피세포가 ACE2를 과발현시켜 COVID-19 감염이 혈관 장벽에 변화를 가져와 응고 상태에 영향을 미친다는 연구가 있었으며, 장기 후유증 환자에서도 비슷한 기전을 보여주었다[7,8]. 사망자의 부검에서 활성화된 T세포가 발견되었고, 이는 자가 면역 질환과 비슷한 기전의 면역 체계 조절 장애가 또한 관련이 있을 수 있음을 시사한다[9].
장기별 후유증
장기별 장기적 후유증에 대해 그림 1에 정리하였다.
호흡기계 합병증
호흡곤란, 운동 능력 감소, 저산소증이 가장 흔하게 지속되는 호흡기계 증상이다. 영국에서 384명의 COVID-19 환자를 2개월 동안 관찰한 결과 53% 환자에서 지속되는 호흡곤란, 34%에서 기침이 남아 있었고, 단 27%만이 흉부 X-ray에서 호전을 보였다고 하였다[10]. 6개월 후 흉부 전산화단층촬영법 (CT) 검사 결과 349명 중 50%에서 이상 소견을 보였다는 연구 결과도 있다[11]. 생리학적으로는 확산능(diffusion capacity) 감소가 급성 후 가장 흔히 보고되는 COVID-19 장기 후유증으로, 직접적으로 급성기의 중증도와 연관이 있다. 영국흉부학회에서는 중증 폐렴 환자의 퇴원 후 첫 12주 동안의 환자 평가에 대한 알고리즘을 권장한 바 있으며, 권장안에서는 12주째 환자에 대한 임상적 평가와 흉부 X-ray, 폐기능 검사, 폐색전증에 대한 추적, 흉부 CT, 산소 포화도 평가를 위한 운동 검사, 가래 검사, 심장 초음파를 권고하였다[12]. 스테로이드가 도움이 된다는 연구가 있으나 폐기능 향상이나 흉부 사진 호전과는 관련이 없다는 결과도 있으며 섬유화 폐에 대해 폐이식을 하기도 한다[13,14].
혈액학적 합병증
파종혈관내응고의 소모성 응고증과는 달리 고염증과 과응고 상태로 설명한다. 대규모 연구가 많지는 않지만 163명을 대상으로 한 연구에서는 COVID-19 환자 퇴원 후 30일째에 2.5%에서 혈전, 3.7%에서 출혈이 누적 발생하였다[15]. D-dimer 증가와 암이나 거동 불가 등 환자의 기저 요소가 혈전의 위험인자였다[16]. 명확한 근거는 없지만 위험-효과를 고려하여 고위험군에서 항응고제를 예방요법으로 고려하기도 한다.
심혈관 합병증
심혈관 장기 합병증으로 심장 대사 요구율 증가, 심근 섬유화, 부정맥, 빈맥, 자율 이상 등이 있다. COVID-19 이후 두근거림, 호흡곤란, 흉통 등을 호소할 수 있으며, 한 연구에서는 COVID-19 환자 60일째 추적에서 약 20%에서 흉통이 확인되었다[17]. 대유행 이전과 비교하여 대유행 기간 동안 스트레스성 심근병증, 심근염이 증가되었다(7.8% 대 1.5-1.8%)는 보고도 있다[18]. 바이러스 침입이 직접적으로 영향을 미칠 뿐 아니라 ACE2의 조절, 염증과 면역학적 반응이 심근과 심낭의 구조와 전도시스템에 영향을 미칠 수 있다. SARS에서 회복된 환자들을 장기적으로 추적한 결과 심장 대사 요구가 증가되었다는 보고가 있으며, 이는 심근 예비율 감소나 스테로이드 사용, 레닌-안지오텐신-알도스테론의 조절 장애와 연관이 있을 수 있다[19]. 급성기 동안 심혈관 합병증이 있거나 지속적인 심장 증상이 있는 환자에서 정기적 임상 평가 및 심전도나 심장 초음파를 4-12주에 고려할 수 있다[20]. 증상과 질환에 따라 기존 가이드라인에 맞는 검사와 약제를 선택한다.
정신 신경학적 합병증
SARS와 마찬가지로 COVID-19 회복 후에 만성 쇠약, 우울, 불면 등을 호소할 수 있다[21]. 인지 장애로 집중력이나 기억력 감퇴, 언어 문제 등이 나타나기도 한다. 한 연구에서는 COVID-19 입원 후 1개월째에 약 56% 환자에서 외상 후스트레스 장애, 우울, 불안, 불면 등의 정신과적 후유증을 호소했다는 보고가 있다[22]. 또 다른 연구에서는 COVID-19 환자를 급성기 이후 6개월까지 추적 시 25%의 환자에서 정신과적인 합병증이 있었다[11]. 62,354명의 대규모 연구에서는 14일에서 90일 사이에 18.1%에서 정신과적 증상이 새롭게 생기거나 재발한다고 하였다[23]. 병태생리는 직접적인 바이러스 감염, 전신염증, 신경염증, 미세혈관 혈전증 및 신경 퇴화 등 복합적이다. 신경학적 합병증에 대해 영상 평가와 표준 치료를 할 수 있으며 필요 시 전문가에게 의뢰한다.
내분비계 합병증
COVID-19 환자에서 당뇨성 케토병증, 아급성 갑상선염 등이 보고되기도 하였으며 잠재적으로 있던 자가면역성을 증진시켜 하시모토 갑상선염, 그레이브스병이 새롭게 생기기도 한다[24,25]. 바이러스에 의한 직접 영향, 면역, 염증 반응뿐 아니라 약제 사용과 같은 외인성 원인이 복합적으로 작용하여 발생한다. 전형적인 위험인자는 없으나 새롭게 진단된 당뇨, 시상하부-뇌하수체-부신 축 억제, 갑상선 기능 항진증이 의심되는 경우 적절한 검사를 받고 전문가에게 의뢰한다. 진단과 치료는 기존 지침에 따른다.
신장 합병증
인공호흡기를 필요로 하는 COVID-19 중증 입원 환자의 20-31%, 모든 입원 환자의 5%에서 투석을 필요로 하는 중증 급성 신장 손상이 발생한다[26,27]. 한 연구에서는 급성기 이후 6개월째에 환자의 35%에서 사구체 여과율이 감소하였고, 급성기에 정상이었다가 13%에서 새롭게 감소가 발생하였다고 보고하였다[11]. COVID-19 관련 신장병증 (COVID-19-associated nephropathy)은 국소 분할 사구체 경화증의 변형과 급성 튜브 손상, 사구체 퇴화로 설명되며, 이는 인터페론과 사이토카인 활성화에 반응하여 나타난다[28]. 퇴원 후 투석이 필요한 경우는 별로 없으며, 신장 기능이 회복이 되는지 추적이 필요하다.
소화기계 합병증
중요한 소화기계, 간담도계 합병증은 보고된 바 없으나 인플루엔자나 다른 호흡기 바이러스 감염에서 알려진 바와 같이 COVID-19가 장관 마이크로비옴을 변화시킬 가능성이 있다[29]. COVID-19 감염 후 과민성 대장 증후군과 소화 불량에 대해 연구가 진행되고 있다.
결론
SARS, MERS와 같이 COVID-19에서도 급성기 치료가 끝난 이후에도 장기적인 후유증이 나타날 수 있으며, 현재까지 보고된 빈도는 적지 않다. 장기 후유증은 여러 장기에 장기간에 걸쳐 나타날 수 있으며 COVID-19 대유행 상황에서 회복된 환자들이 점차 증가될 것으로 예상되는 바, COVID-19 장기 후유증을 직접, 간접적으로 진단, 치료할 수 있는 다학제 진료가 필요할 것이다.