림프종과 골수종 환자에서 자가 조혈모세포 이식술의 현실 세계 경험

Real-world Experience of Improvement in the Survival of Lymphoma and Myeloma Patients with Autologous Stem Cell Transplantation over a 25-year Period

Article information

Korean J Med. 2021;96(6):501-511
Publication date (electronic) : 2021 December 1
doi : https://doi.org/10.3904/kjm.2021.96.6.501
Lymphoma/Myeloma Program, Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
조형우, 김신, 이경민, 박정선, 서철원
울산대학교 의과대학 서울아산병원 종양내과 림프종/골수종 프로그램
Correspondence to Cheolwon Suh, M.D., Ph.D. Lymphoma/Myeloma Program, Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea Tel: +82-2-3010-3209, Fax: +82-2-3010-6961, E-mail: csuh@amc.seoul.kr
Received 2021 February 5; Revised 2021 March 28; Accepted 2021 April 7.

Abstract

목적

울산대학교 의과대학 서울아산병원 종양내과 림프종/골수종 프로그램은 1993년에 소세포 폐암 환자를 대상으로 국내 처음으로 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술을 시행하였다. 림프종과 다발골수종이 이 시술의 주 대상이 되었고, 그동안 이 림프계 악성 종양의 치료에 많은 발전이 있었다. 이에 지난 25년 동안 시간대 별 성적 변화를 살피고자 하였다.

방법

1993년 1월부터 전향 수집한 서울아산병원 자가 말초혈액 조혈모세포 이식 등록을 이용해 비호지킨림프종, 다발골수종, 호지킨림프종 환자 자료를 분석하였다. 충분 기간의 생존을 살피기 위해 2018년 말까지 이식술을 시행한 경우로 제한하고, 이식술 시행 연대는 임의로 1999년까지, 2000-2009년, 2010-2018년으로 나누었다. 다발 골수종은 1차 이식 결과만 분석하였다.

결과

모든 대상 질환에서 시대 흐름에 따라 생존 성적이 향상하였다. 자가 말초혈액 조혈모세포 이식 연관 각종 의학 술기의 발전이 작용한 때문으로 보이나, 각 질환군 모두 무진행 생존의 호전보다 전체 생존 성적의 향상이 더 뚜렷하였다. 이는 이식 후 재발 때 적용 가능한 구제 요법의 발전이 큰 영향을 끼쳤다고 판단한다. 조혈모세포 이식 특이 동반 질병 지수와 생존 성적의 연관은 볼 수 없었다.

결론

림프계 악성 종양에서 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술 후 생존 성적이 지난 25년여 동안 시대가 지남에 따라 향상되었다.

Trans Abstract

Background/Aims

The first autologous peripheral blood stem cell transplantation (ASCT) in Korea was performed for a small-cell lung cancer patient at Asan Medical Center (AMC) in 1993. Recently, lymphoma and myeloma have been the main indications; there has been progress in the treatments for these lymphoid malignancies. We explored the real-world experience of ASCT for lymphoma and myeloma at AMC over a 25-year period.

Methods

We used the AMC ASCT registry, which has collected ASCT data prospectively since January 1993. Data for Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, and multiple myeloma patients were analyzed. Patients transplanted up to December 2018 were included to assess adequate survival data. The ASCT time period was divided arbitrarily into 1994-1999, 2000-2009, and 2010-2018. In cases of multiple myeloma, we analyzed the 1st ASCT data only.

Results

Survival of these lymphoid malignancy patients after ASCT has progressively improved. The increase in survival may be related to advances in various medical skills supporting ASCT. However, overall survival has improved much more than progression-free survival. This suggests that better salvage therapies after ASCT failure have mainly affected the improvement in overall survival. The hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index could not be used as a survival indicator in this analysis.

Conclusions

This real-world experience study showed that the survival of lymphoid malignancy patients treated with ASCT has improved over the past 25 years.

서 론

말초혈액 조혈모세포 이식의 시작은 1962년으로 거슬러올라 가는데, 치사량 이상의 방사선을 생쥐에 조사한 뒤 동종 말초 백혈구를 주입하여 공여 세포의 조혈이 이루어짐을 확인하였다[1]. 사람 말초혈액에도 조혈모 세포가 존재한다는 보고가 1975년에 있었고[2], 이후 사람에서 말초혈액 조혈모세포 이식술 적용을 연구하게 되었다.

1979년에는 변환 만성골수구성백혈병 환자를 대상으로, 만성기에 미리 채집해 냉동 보존한 백혈구 연층 세포를 이용한 자가 말초혈액 조혈모세포 이식의 성공이 보고된다[3]. 골수 전이가 있는 유방암과 림프종 환자들을 대상으로 항정 상태에서 채집한 말초 혈액 조혈모세포 이식 보고가 뒤따르고[4], 이어서 화학요법과 집락 촉진 인자로 가동화 하여 조혈모 세포 채집 수치를 증강시키는 기법들이 발전되었다[5].

울산대학교 의과대학 서울아산병원은 1993년 1월 25일 소세포 폐암 환자에게 국내에서 처음으로 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술을 시행한 이래, 2018년 말까지 모두 1,178건을 시행하였다. 이 가운데 림프계 악성 종양으로는 비호지킨림프종에서 543예, 다발골수종의 1차 이식으로는 315예, 호지킨림프종에서는 45예의 시술이 있었다.

지난 25년여 동안 자가 조혈모세포 이식술 자체의 발전이 있었고, 고용량 요법 약제에도 변화가 가해졌으며, 림프계 악성 종양 자체의 치료도 여러 새로운 요법 등 많은 진전이 있었다.

이에 그동안 울산대학교 의과대학 서울아산병원 종양내과에서 림프계 악성 종양에 시행한 자가 조혈모세포 이식술의 치료 성적이 시간대 별로 향상되어 왔는지, 현실 세계의 경험을 살펴보고자 하였다.

대상 및 방법

연구 대상

서울아산병원에서 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술을 시행한 비호지킨림프종, 호지킨림프종, 다발골수종 환자를 대상으로 하였다. 충분한 기간의 생존 성적을 살피기 위해 2018년 말까지 자가 조혈모세포 이식술을 시행한 환자들의 성적을 분석하였다.

연구 방법

1993년 1월부터 계속 전향적으로 작성 중인 서울아산병원 자가 조혈모세포 이식술 등록 자료 중 비호지킨림프종, 다발골수종 그리고 호지킨림프종 환자의 결과를 추출하였다. 2회의 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술을 시행한 다발골수종 환자의 경우 1차 이식술 경과만 분석하였다. 시간 대 흐름에 따른 생존 성적을 살피기 위해 이식술 시행 연대를 임의로 1999년까지 자가 조혈모세포 이식술을 시행한 환자군(제1군), 2000년부터 2009년까지(제2군), 2010년부터 2018년 말까지 시행한 환자군(제3군)으로 구별하였다.

조혈모세포 이식 특이 동반 질병 지수에 따른 생존 성적의 분석을 시도하였는데[6], 이 지수는 2014년 7월 시술 환자부터 자가 조혈모세포 이식술 등록에 조사 기록을 시작하였다. 이 시점 이후 환자들을 대상으로 동반 질병이 하나도 없으면 저위험군, 1-2개 있으면 중간위험군, 3개 이상이면 고위험군으로 구분하여 생존 성적과의 관계를 분석하였다.

통계 분석

생존 곡선은 카플란-마이어 방법으로 구하였고, 로그 순위 검정법으로 비교하였다. 생존 곡선 등 통계 분석은 SPSS ver. 20.0 (for Windows; SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 사용하여 통상적 기법들을 적용하였다.

결과

연구 대상의 특성

1993년부터 2018년까지 서울아산병원은 1,178예의 자가 조혈모세포 이식술을 시행하였고, 개원 초창기인 20세기에 비해 21세기에 확연히 시술 건수가 늘었다. 2011년 이후 비호지킨림프종의 시술이 많아지면서 전체 시술 건수가 증가하였다(Fig. 1).

Figure 1.

Annual case numbers of autologous peripheral blood stem cell transplantation. NHL, non-Hodgkin lymphoma; MM, multiple myeloma; HL, Hodgkin lymphoma.

이번 보고서의 대상이 되는 이식 환자들의 기본 특성을 살피면(Table 1), 비호지킨림프종은 모두 543예로, 그중 원발중추신경계 림프종 122예를 제외한 광범위큰B세포림프종은 190예가 있었다. 다발골수종 1차 자가 말초혈액 조혈모세포 이식이 367예, 호지킨림프종은 45예에서 시행되었다. 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술 시기를 방법에서 기술한 대로 구분하였을 때, 각 질환군 모두 연대가 지남에 따라 시술 건수가 급격히 증가하였다.

Patient characteristics

2014년 7월 이후 조사 기록된 조혈모세포 이식 특이 동반 질병 지수는 각 질환 모두에서 저위험군, 중간위험군 그리고 고위험군의 순으로 해당 환자 수가 점점 더 많았다.

비호지킨림프종 전체 환자의 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술 후 중앙 추적 기간은 7.9년(범위 1.8-26.6년), 광범위 큰B세포림프종은 8.6년(범위 1.9-26.6년), 원발 중추신경계 림프종은 5.3년(범위 1.8-23.3년)이었다. 다발골수종의 이식 후 중앙 추적 기간은 9.8년(범위 0.9-24년), 호지킨림프종은 7년(범위 2.3-15년)이다.

생존 성적

전체 비호지킨림프종

전체 비호지킨림프종 543예의 자가 말초혈액 조혈모세포 이식 후 5년 전체 생존율은 46.5%, 중앙 생존 기간은 3년 10개월이었다. 5년 무진행 생존율은 40.5%, 중앙 무진행 생존 기간은 1년 11개월이었다(Fig. 2A).

Figure 2.

Survival of non-Hodgkin lymphoma patients after autologous peripheral blood stem cell transplantation (ASCT). (A) Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). (B) OS according to ASCT year group; 1994-1999, 2000-2009, and 2010-2018. (C) PFS according to ASCT year group. (D) OS according to hematopoietic stem cell transplant-specific comorbidity index (HCT-CI) group. (E) PFS according to HCT-CI group.

이식 연대 별 5년 전체 생존율은 제1군이 25.6%, 제2군은 36.7%, 제3군은 53.2%였다. 연대별 중앙 생존 기간은 각기 9개월, 1년 9개월, 5년 8개월로 연대 흐름에 따라 전체 생존 결과가 확연히 좋아졌다(Fig. 2B). 이식 연대에 따른 5년 무진행 생존율은 각기 35.9%, 36.1%, 41.9%이고, 중앙 무진행 생존 기간은 각각 8개월, 10개월, 2년 11개월이었다(Fig. 2C). 제1, 2군에 비해 가장 최근의 제3군에서 무진행 생존이 향상되었다.

조혈모세포 이식 특이 동반 질병 지수 별 5년 전체 생존율은 저위험군이 65.5%, 중간위험군 44.7%, 고위험군은 57.1%였다. 중앙 생존 기간은 저위험군과 고위험군은 도달하지 않았고, 중간위험군은 3년 3개월이었다(Fig. 2D). 즉, 동반 질병 지수와 전체 생존 성적은 연관 관계를 보이지 않았다. 동반 질병 지수에 따른 5년 무진행 생존율은 각기 저위험군 55.5%, 중간위험군 31.6%, 고위험군은 35.2%였다. 중앙 무진행 생존 기간은, 저위험군은 도달하지 않았고, 중간위험군은 2년 3개월, 고위험군은 3년 1개월이었다(Fig. 2E). 즉, 무진행 생존 결과도 동반 질병 지수에 따른 변화를 보이지 않았다.

광범위큰B세포림프종

광범위큰B세포림프종 190예에서 자가 말초혈액 조혈모세포 이식 후 5년 전체 생존율은 42.3%, 중앙 생존 기간은 1년 9개월이었다. 5년 무진행 생존율은 37.3%, 중앙 무진행 생존기간은 9개월이었다(Fig. 3A).

Figure 3.

Survival of diffuse large B-cell lymphoma patients after autologous peripheral blood stem cell transplantation (ASCT). (A) Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). (B) OS according to ASCT year group; 1994-1999, 2000-2009, and 2010-2018. (C) PFS according to ASCT year group. (D) OS according to hematopoietic stem cell transplant-specific comorbidity index (HCT-CI) group. (E) PFS according to HCT-CI group.

이식 연대 별 5년 전체 생존율은 제1군이 10.0%, 제2군은 42.6%, 제3군은 44.3%였다. 연대별 중앙 생존 기간은 각기 2개월, 1년 3개월, 2년 9개월로 시대가 경과하면서 전체 생존 성적이 향상되었다(Fig. 3B). 이식 연대에 따른 5년 무진행 생존율은 각기 30.0%, 41.0%, 35.2%이고, 중앙 무진행 생존 기간은 각각 2개월, 9개월, 10개월로 연대 별 성적 변화가 없었다(Fig. 3C).

동반 질병 지수 별 5년 전체 생존율은 저위험군이 50.0%, 중간위험군이 16.7%, 고위험군은 51.2%였다. 중앙 무진행 생존 기간은 저위험군과 고위험군에서 도달하지 않았고, 중간위험군은 1년으로, 동반 질병 지수의 위험도와 전체 생존 성적 사이에 연관성을 볼 수 없었다(Fig. 3D). 동반 질병 지수에 따른 5년 무진행 생존율은 각기 저위험군 50.0%, 중간위험군 11.1%, 고위험군은 24.0%였다. 중앙 무진행 생존 기간은 저위험군은 도달하지 않았고, 중간위험군은 6개월, 고위험군은 1년 3개월로서 무진행 생존 성적도 동반 질병 지수 위험도에 따른 변화를 보이지 않았다(Fig. 3E).

원발 중추신경계 림프종

122예의 원발 중추신경계 림프종은 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술 후 5년 전체 생존율이 60.9%, 중앙 생존 기간은 6년 11개월이었다. 5년 무진행 생존율은 57.6%, 중앙 무진행 생존 기간은 6년 7개월이었다(Fig. 4A).

Figure 4.

Survival of primary central nervous system lymphoma patients after autologous peripheral blood stem cell transplantation (ASCT). (A) Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). (B) OS according to ASCT year group; 1994-1999, 2000-2009, and 2010-2018. (C) PFS according to ASCT year group. (D) OS according to hematopoietic stem cell transplant-specific comorbidity index (HCT-CI) group. (E) PFS according to HCT-CI group.

연대 별 5년 전체 생존율은 제1군이 0.0%, 제2군은 42.1%, 제3군은 67.1%였다. 중앙 생존 기간은 연대별로 각기 1년 4개월, 4년 6개월, 7년 9개월로 시대 흐름에 따라 호전되었다(Fig. 4B). 무진행 생존 또한 이식 연대에 따라 호전되었는데, 5년 무진행 생존율은 각기 0.0%, 36.8%, 61.8%이고, 중앙 무진행 생존 기간은 각각 10개월, 11개월, 6년 7개월이었다(Fig. 4C).

동반 질병 지수 별 5년 전체 생존율은 저위험군이 59.3%, 중간위험군이 56.8%, 고위험군은 71.8%였다. 중앙 생존 기간은 모든 군에서 도달하지 않았다(Fig. 4D). 동반 질병 지수에 따른 5년 무진행 생존율은 저위험군 77.8%, 중간위험군 59.5%, 고위험군은 54.8%였다. 중앙 무진행 생존 기간은, 저위험군과 중간위험군에서는 도달하지 않았고, 고위험군은 5년 2개월이었다. 조혈모세포이식 특이 동반 질병 지수위험군에 따르는 생존 곡선은 군 사이에 교차하거나 역전하여 뚜렷한 추세를 보이지 않았다(Fig. 4E).

다발골수종

다발골수종에서 1차 자가 말초혈액 조혈모 세포 이식술을 시행한 367예의 5년 전체 생존율은 53.4%, 중앙 생존 기간은 5년 5개월이었다. 5년 무진행 생존율은 19.0%, 중앙 무진행 생존 기간은 1년 10개월이었다(Fig. 5A).

Figure 5.

Survival of multiple myeloma patients after autologous peripheral blood stem cell transplantation (ASCT). (A) Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). (B) OS according to ASCT year group; 1994-1999, 2000-2009, and 2010-2018. (C) PFS according to ASCT year group. (D) OS according to hematopoietic stem cell transplant-specific comorbidity index (HCT-CI) group. (E) PFS according to HCT-CI group.

이식 연대 별 5년 전체 생존율은 제1군이 28.6%, 제2군은 49.1%, 제3군은 60.0%였고, 연대별 중앙 생존 기간은 각기 2년 8개월, 5년, 8년 6개월을 보여 시대 흐름에 따라 전체 생존 성적이 호전되었다(Fig. 5B). 이식 연대에 따른 5년 무진행 생존율은 각기 0.0%, 16.6%, 21.9%, 중앙 무진행 생존 기간은 각각 10개월, 1년 7개월, 2년 3개월로써 무진행 생존 성적도 연대의 지남에 따라 향상하였다(Fig. 5C).

동반 질병 지수 별 5년 전체 생존율은 저위험군이 66.7%, 중간위험군 82.4%, 고위험군 69.9%였고, 중앙 생존 기간은 모든 군에서 도달하지 않아 동반 질병 지수와 전체 생존 성적은 연관을 살필 수 없었다(Fig. 5D). 동반 질병 지수에 따른 무진행 생존율은 추적 기간이 짧아 3년 성적을 살필 때, 저위험군 19.0%, 중간위험군 53.8%, 고위험군은 38.0%였다. 중앙 무진행 생존 기간은 저위험군 2년 1개월, 중간위험군 3년 2개월 그리고 고위험군은 1년 10개월로, 동반 질병 지수군이 무진행 생존 성적에 영향을 끼치지 않았다(Fig. 5E).

호지킨림프종

호지킨림프종 45예에 자가 말초혈액 조혈모 세포 이식술 시행 후 5년 전체 생존율은 75.4%, 중앙 생존 기간에는 도달하지 않았다. 5년 무진행 생존율은 41.6%, 중앙 무진행 생존 기간은 2년 10개월이었다(Fig. 6A).

Figure 6.

Survival of Hodgkin lymphoma patients after autologous peripheral blood stem cell transplantation (ASCT). (A) Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). (B) OS according to ASCT year group; 2005-2009, and 2010-2018. (C) PFS according to ASCT year group. (D) OS according to hematopoietic stem cell transplant-specific comorbidity index (HCT-CI) group. (E) PFS according to HCT-CI group.

호지킨림프종은 20세기에 해당하는 제1군에서는 시술이 없었고, 5년 전체 생존율은 제2군이 66.7%, 제3군은 78.4%였다. 연대별 중앙 생존 기간은 제2군이 5년 5개월이었고, 제3군은 도달하지 않았다(Fig. 6B). 제2군의 5년 무진행 생존율은 33.3%, 제3군은 46.0%, 중앙 무진행 생존 기간은 제2군이 9개월, 제3군은 3년이었다(Fig. 6C).

동반 질병 지수별 5년 전체 생존율은 중간위험군이 100%, 고위험군은 87.4%였고, 저위험군의 시술 예는 없었다. 중간 및 고위험군 모두, 중앙 생존 기간에 도달하지 않았다(Fig. 6D). 동반 질병 지수에 따른 5년 무진행 생존율은 중간위험군이 100%, 고위험군은 생존 곡선이 5년에 도달하지 않아, 4년 무진행 생존율이 49.6%였다. 중간위험군은 중앙 무진행 생존 기간에 도달하지 않았고, 고위험군은 2.7년이었다(Fig. 6E).

고 찰

울산대학교 의과대학 서울아산병원 종양내과 림프종/골수종 프로그램은 개원 후 지난 30 여 년 동안 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술을 시간의 흐름에 따라 점점 더 많이 시행해 왔다. 이 시술을 시행 받은 림프계 악성 종양 환자들의 생존 성적이 점진적으로 향상하였고, 기존에 알려진 조혈모세포 이식 특이 동반 질병 지수는 전체 비호지킨림프종, 그 대표 아형들 그리고 호지킨림프종, 다발 골수종 모두에서 생존 성적과 무관하였다.

자가 조혈모세포 이식은 고용량 요법 후 조혈 기능 재구축을 위한 세포 자원으로, 말초 혈액 이전에 자가 골수의 조혈모세포를 이용하였고, 림프종, 백혈병 외에 유방암, 섬유아세포종, 육종, 흑색종, 소세포폐암, 대장암, 다발골수종 등에서도 시도되었다[7]. 1995년에 발표한 북미 자가 혈액 및 골수 이식 등록 보고를 보면, 1989년부터 1995년까지 시행한 18,270예의 자가 이식 중 유방암이 5,499예로 가장 많았다. 그 다음으로 림프종, 백혈병의 순서이고, 다발골수종은 최근의 경우에 비해 상대적으로 적었다[8]. 1997년에 이어지는 같은 기관의 추적 보고에서도 유방암의 시술 건수가 가장 많고, 난소암 등 다른 고형 종양을 언급하는데 비해, 다발골수종 시술 예는 최근에 비해 매우 적다[9].

서울아산병원의 첫 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술 시행이 소세포 폐암 환자였고, 초창기에 진행/재발 유방암 환자들에서 이 시술을 적용하고 그 경험을 보고하였다[10-12]. 1995년에 남아프리카공화국 연구진이 당시 고형 종양 중 자가 조혈모세포 이식술의 가장 주된 대상이던 유방암에서 성공적인 3상 연구 결과를 발표하였다[13]. 이 연구 발표는 2001년에 그 내용이 허위 조작으로 밝혀지면서 철회되었다. 또한 유방암에 대한 여러 연구가 자가 조혈모세포 이식의 우월성을 증명하지 못하면서, 1998년 이후 유방암의 자가 조혈모세포 이식 건수와 함께 전체적 자가 이식 시술 건수가 일시 대폭으로 감소한다[14].

골수가 아닌 말초혈액 조혈모세포를 자가 조혈모세포 이식의 세포 자원으로 이용하게 되면서 다발 골수종에서의 자가 이식이 활발해졌고, 우리 프로그램 또한 다발골수종의 자가 말초혈액 조혈모세포 이식의 초창기 경험을 보고하였다[15,16]. 우리 프로그램은 지금까지 림프종에서 가장 많은 시술을 하였고 이 또한 그 성적을 국내외에 보고하였으며[17,18], 특히 T세포 림프종에서의 자가 말초혈액 조혈모세포 이식 결과 보고는 당시 National Comprehensive Cancer Network 진료 지침에 인용되었다.

시대가 지남에 따라 림프종, 다발골수종이 자가 말초혈액 조혈모세포 이식의 주요 대상이 되었고, 이는 서구의 보고에서도 같은 양상을 보인다[19]. 또한 림프종, 다발골수종 모두에서 자가 이식 후 성적이 시대가 지남에 따라 좋아진다는 보고가 있으며[20], 각각의 적응증 마다 시대 흐름에 따른 생존 성적 향상은 Center for Blood and Marrow Transplant Research가 매년 공개 제공하는 요약 슬라이드 중 가장 최근으로 2020년 5월에 발표한 2019 요약 슬라이드에서 살필 수 있다[21].

이런 배경에서 이번 연구 보고를 림프종과 다발골수종에 국한하고, 시대 흐름에 따른 생존 성적 변화에 초점을 두었다. 그리고 시대에 따른 연관 시술 발전의 영향이 없으리라 여겨지는, 조혈모세포 이식 특이 동반 질병 지수군에 따른 생존 성적을 살펴보았다.

전체 비호지킨림프종 성적은 저등급, 고등급 등 경과가 다양한 서로 다른 질환들을 뭉뚱그린 것이지만, 시대가 흐르면서 전체 생존과 무진행 생존 성적 모두 향상하였다. 무진행 생존 결과보다 전체 생존 성적이 확연히 향상한 것은 이식 후 재발 때 구제 요법으로, 2중 기전의 항암제, 항체 치료제, 항체-약제 결합체 등의 표적 치료제들을 시간이 지나면서 보다 더 적극적으로 동원한 때문으로 해석된다. 전체 비호지킨림프종의 생존 성적을, 우리가 아는 한 국내 처음으로, 조혈모세포 이식 특이 동반 질병 지수군을 기준으로 분석한 결과 생존 성적과 지수군은 무관하였다. 이 현상은 광범위큰B세포 림프종, 원발 중추신경계 림프종으로 국한한 분석 결과나, 다발골수종, 호지킨림프종에서도 유사하였다. 이 지수를 제안한 미국과 우리의 동반 질병 양상이 다르고, 그 동반 질병들이 자가 말초혈액 조혈모세포 이식 성적에 미치는 영향 또한 다르기 때문일 수 있겠다. 따라서 우리 나라의 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술의 경우에는 대단위 연구를 통해, 우리 나름의 동반 질병 지수를 새로이 정의할 필요가 있겠다.

광범위큰B세포림프종의 무진행 생존 기간은 시대 흐름에 따라 큰 호전이 없었으나, 전체 생존 성적은 20세기에 비해 21세기 들면서 확연히 향상하였고, 이는 이식 후 재발 때의 치료법이 개선된 영향으로 판단한다. 벤다무스틴이 사용 가능해졌고, 일부는 레날리도마이도, 이브루티닙의 동원이 도움이 되었으며, 상당수의 환자는 임상 연구에 참여하면서 항체-약제 결합체 등의 구제 요법이 시행되어 이식 후 전체 생존 성적이 향상된 것으로 보인다.

원발 중추신경계림프종은 전체 생존과 무진행 생존 곡선이 거의 겹쳐지는 양상으로 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술 후 재발하면 구제 요법의 효과가 거의 없음을 알 수 있다. 연대별로는 시대의 흐름에 따라 성적이 향상해 왔음이 확연하다. 이는 고용량 요법을 초창기에는 부설판, 사이클로포스퍼마이드, 에토포사이드 3제 병용요법을 사용하였는데, 그 성적이 좋지 않아 싸이오테파, 부설판, 사이클로포스퍼마이드 요법으로 강화하면서 얻어진 결과이다[22]. 이는 조선일보 지면을 통해서도 보도된 바 있다[23].

다발골수종에서 무진행 생존 성적보다 전체 생존 성적이 확연히 우수하였는데, 이는 이식 후 추가 구제 요법들이 생존 성적에 작용하고 있음을 보여준다. 시대 별로 살핀 전체와 무진행 생존 성적 모두 시간이 지나면서 꾸준히 향상하고 있어, 다발 골수종 치료 전반에 걸쳐 지속적 발전이 있음을 알 수 있다. 이러한 성적 향상에는 프로테아좀 억제제와 면역 조절 약제의 진화 그리고 항 CD38 항체 치료제의 도입이 크게 기여하였다.

호지킨림프종은 국내 발생 빈도가 적으므로 이 시술 시행 예도 적었는데, 무진행 생존 기간보다 전체 생존 기간이 길어, 이식 후 재발 때 브렌툭시맵 베도틴 등의 구제 요법이 효과적인 것으로 보이고, 시대별 성적은 향상 추세이다. 동반 질환 지수 분석은 중간위험군보다 고위험군의 전체 및 무진행 생존 곡선이 열등하였으나, 저위험군이 없고, 대상 환자 수가 적어 그 의미를 도출하기 어렵다. 시대에 따른 자가 말초혈액 조혈모세포 이식 성적 향상에는 많은 요소가 작용하리라고 추론할 수 있다.

적절 적응증 적용, 조혈모세포 채집 기술 자체의 발전, 이식 과정 전체에 걸친 고식 요법의 개선, 이식 전 치료법 향상으로 더 좋은 반응 상태에서의 이식 시행, 이식 후 공고, 강화, 유지 요법 개발 등이 치료 효과에 작용할 것이고, 실제 이들 분야에서 지난 30여 년 동안 눈부신 발전이 있어 왔다. 본고에서는 질환군을 뭉뚱그려 현실 세계 경험의 전체 흐름 살피기에 그 중점을 두었다. 앞서 언급한 각종 요소들의 영향에 대한 상세 분석은 다양한 대상 질환들을 각각 개별화한 연구가 시행되면 도움이 될 것이다.

지난 30여 년 동안 우리나라에서 이 시술을 시행하는 과정이 험난하였기에 그 임상 성적의 종합 평가가 쉽지 않다. 림프종의 고용량 화학요법에 가장 기본인 카머스틴의 공급이 중단된 시기가 길었고, 현재도 희귀 의약품 센터를 통해야 구입 가능한 상태이다. 다발 골수종 치료에 긴요한 탈리도마이드와 멜팔란을 대한민국에서 사용할 수 없는 시기가 있었다. 이식술 전후에 필요한 일부 약제는 여전히 희귀 의약품 센터를 통해야만 구입 가능하다. 초창기에는 이 시술의 건강 보험 적용에 심각한 제한이 있었다. 또 2010년부터 대략의 국내 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술 시행 현황 통계가 제공되었는데, 2019년 수치부터는 이유 불문, 제공이 불가하다 한다. 이 ‘병원 조혈모세포 이식 간호사회’의 보고는 매우 유용하였는데, 매년 각 이식 기관, 대상 질환, 이식 종류 등의 통계 수치를 얻을 수 있었다. 다만 상세한 환자의 특성이나, 치료 성적 자료는 없었다. 이러한 연유로 이번 연구에서 이 간호사회 보고 자료를 활용하지 못하였다. 이러한 여러 어려움에도 불구하고 30여 년의 세월이 흐르면서, 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술 대상 환자들의 치료 성적이 향상되었음을 여기에 보고한다.

물론 이 보고는 제한점들이 있다. 단일 기관의 분석 자료이고, 다양한 아형을 갖는 질환군을 함께 묶어 분석하다 보니, 시대에 따른 생존 성적 변화의 원인 분석을 다음 연구로 미룰 수밖에 없다. 아는 한 국내 최초로 조혈모세포 이식 특이 지수를 이용한 성적 분석은, 2014년부터 이 지수 자료를 조사 입력하였기에 지금의 보고는 미성숙 상태라고 하겠다.

결론적으로 비호지킨림프종, 그 아형인 광범위큰B세포림프종, 원발 중추신경계 림프종 그리고 다발골수종, 호지킨림프종 모두 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술 적용 후 시대가 지남에 따라 생존 성적이 향상되었다. 서울아산병원에서 이 시술 도입을 준비하던 시기에 이미 언급이 있었던 것처럼[24], 림프계 악성 종양을 예방하고, 진단하고, 치료하는 우리의 지식이 더욱 발전하여 이러한 복잡 다단한 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술을 동원하지 않고도, 큰 불편 없이 간편하게 그리고 단기간에 완치시킬 수 있는 림프종 치료법의 시대가 곧 오기를 바란다.

Acknowledgements

그 누구보다도 이러한 자가조혈모세포이식술의 현실 세계 경험을 함께 해 주신 환자분들과 보호자분들이 고맙습니다. 환자분들의 안녕을 빕니다.

이 보고가 가능하도록 함께 해 주고 계시는 강은희 임상전문간호사의 헌신이 고맙습니다. 김성배, 이대호, 홍정용 교수 등이 지난 동안 자가 말초혈액 조혈모세포 이식술의 실제를 도왔습니다. 또한 림프종/골수종 환자 진료에 애써 주신 관련 간호사분들, 전공의, 임상강사, 동료 교수진들이 계셔서 이 일이 가능했습니다. 누구보다도 제가 이 일을 하도록 이끌어 주신 김상희, 홍창기 두 분 교수님께 이 논문을 바칩니다.

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24. Kessinger A, Armitage JO. The evolving role of autologous peripheral stem cell transplantation following high-dose therapy for malignancies. Blood 1991;77:211–213.

Article information Continued

Figure 1.

Annual case numbers of autologous peripheral blood stem cell transplantation. NHL, non-Hodgkin lymphoma; MM, multiple myeloma; HL, Hodgkin lymphoma.

Figure 2.

Survival of non-Hodgkin lymphoma patients after autologous peripheral blood stem cell transplantation (ASCT). (A) Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). (B) OS according to ASCT year group; 1994-1999, 2000-2009, and 2010-2018. (C) PFS according to ASCT year group. (D) OS according to hematopoietic stem cell transplant-specific comorbidity index (HCT-CI) group. (E) PFS according to HCT-CI group.

Figure 3.

Survival of diffuse large B-cell lymphoma patients after autologous peripheral blood stem cell transplantation (ASCT). (A) Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). (B) OS according to ASCT year group; 1994-1999, 2000-2009, and 2010-2018. (C) PFS according to ASCT year group. (D) OS according to hematopoietic stem cell transplant-specific comorbidity index (HCT-CI) group. (E) PFS according to HCT-CI group.

Figure 4.

Survival of primary central nervous system lymphoma patients after autologous peripheral blood stem cell transplantation (ASCT). (A) Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). (B) OS according to ASCT year group; 1994-1999, 2000-2009, and 2010-2018. (C) PFS according to ASCT year group. (D) OS according to hematopoietic stem cell transplant-specific comorbidity index (HCT-CI) group. (E) PFS according to HCT-CI group.

Figure 5.

Survival of multiple myeloma patients after autologous peripheral blood stem cell transplantation (ASCT). (A) Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). (B) OS according to ASCT year group; 1994-1999, 2000-2009, and 2010-2018. (C) PFS according to ASCT year group. (D) OS according to hematopoietic stem cell transplant-specific comorbidity index (HCT-CI) group. (E) PFS according to HCT-CI group.

Figure 6.

Survival of Hodgkin lymphoma patients after autologous peripheral blood stem cell transplantation (ASCT). (A) Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). (B) OS according to ASCT year group; 2005-2009, and 2010-2018. (C) PFS according to ASCT year group. (D) OS according to hematopoietic stem cell transplant-specific comorbidity index (HCT-CI) group. (E) PFS according to HCT-CI group.

Table 1.

Patient characteristics

Total NHL DLBCL PCNSL MM HL
No. of patients 543 190 122 367 45
Age (years) (median) 15-76 (51.0) 15-65 (49.5) 17-65 (54.5) 16-68 (55.0) 17-64 (35.0)
Male/female 326/217 108/82 66/56 206/161 28/17
ASCT year group
 ~ 1999 39 10 1 14 0
 2000-2009 147 61 19 159 12
 2010 ~ 357 119 102 193 33
SCT CI (n) 212 61 67 91 21
 0 17 2 9 7 0
 1-2 44 9 19 17 2
 3 ≤ 151 50 39 67 19
Follow-up median (range) (years) 7.9 (1.8-26.6) 8.6 (1.9-26.6) 5.3 (1.8-23.3) 9.8 (0.9-24.0) 7.0 (2.3-15.0)

NHL, non-Hodgkin lymphoma; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; PCNSL, primary central nervous system lymphoma; MM, multiple myeloma; HL, Hodgkin lymphoma; ASCT, autologous stem cell transplantation; SCT CI, stem cell transplant co-morbidity index.