오말리주맙(Omalizumab)으로 치료한 수인성 두드러기 1예
Aquagenic Urticaria Treated with Omalizumab
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Abstract
본 증례는 수인성 두드러기를 항-IgE인 오말리주맙(omalizumab)으로 치료하여 치료 반응이 좋았던 경우로 국내에서는 첫 번째 보고라는 점에서 의의가 있다. 전 세계적으로 수인성 두드러기에 대한 보고가 드물고 오말리주맙(omalizumab)으로 치료한 증례도 거의 없기 때문에 수인성 두드러기의 원인, 치료, 예후 등에 대한 다양한 보고 및 연구는 앞으로 필요할 것으로 보인다.
Trans Abstract
Aquagenic urticaria is a rare form of physical urticaria in which a 1-2 mm wheal is produced by contact with water. Treatment options include antihistamines, ultraviolet monotherapy, topical barrier creams, and acetylcholine antagonists. Despite these pharmacologic measures, the symptoms are frequently refractory to therapy. Aquagenic urticaria lowers the patient’s quality of life and causes daily discomfort. Recently, a patient with aquagenic urticaria treated with omalizumab was reported. Here, we describe a 22-year-old man with a 3-year history of aquagenic urticaria confirmed by a water immersion test. Because he showed no improvement with antihistamines, the patient began omalizumab treatment and demonstrated an excellent response. This case provides new information for clinicians.
서 론
수인성 두드러기는 물리적 두드러기의 드문 형태로 물과의 접촉만으로 콜린성 두드러기와 유사한 피부병변이 발생한다. 물의 온도와 종류에 관계없이 물에 접촉 후 20-30분 이내에 1-2 mm 크기 정도의 특징적인 모낭 주위의 두드러기(perifollicular urticaria)로 나타난다. 주로 경부, 상부 체간과상지에 발생하며, 운동이나 땀, 열, 정신적 스트레스 등에 의해서는 유발되지 않는다. 국내에서는 1990년도, 2000년도에 증례로 보고되었으며 2017년도에는 수인성 두드러기 유발검사 및 조직병리학적 검사에 대한 논문이 보고되었다[1]. 수인성 두드러기의 알려진 치료법은 항히스타민제, 광화학 치료 등이 있다. 기존 수인성 두드러기 증례에서는 치료에 대한 부분은 구체적으로 기술되지 않았다. 오말리주맙(omalizumab)은 항-면역글로불린 E (immunoglobulin E, IgE) 단일 클론 항체로 알레르기성 천식 및 만성 자발성 두드러기 치료제로 승인되어 사용되고 있다. 현재까지는 물리적 두드러기 치료제로 승인되지 않았으나 2016년도 오말리주맙(omalizumab)으로 치료한 사례가 미국에서 처음 보고되었다[2]. 오말리주맙(omalizumab) 투약으로 증상이 잘 조절되었던 수인성 두드러기 환자의 1예를 경험하였기에 이를 보고하고자 한다.
증 례
환 자: 22세 남자
주 소: 물에 접촉하면 발생하는 소양감을 동반한 피부병변
현병력: 내원 3년 전부터 물에 접촉하면 접촉된 부위에 소양감 및 피부병변이 발생하였다. 생수, 끓인 물, 음료수, 국 등과 같은 액체 상태로 섭취하는 모든 종류의 음식과 본인의 땀에는 반응하지 않았다. 수액 등 물이 포함된 주사제에 대한 이상반응도 없었다. 샤워, 수영 등 수분에서 수 십분 동안 피부에 물이 접촉하게 되는 상황에는 해당 부분이 가려워지면서 팽진이 발생한다고 하였으며 물의 온도와는 관련이 없다고 하였다. 더운 환경이나 운동, 사우나 등 체온이 올라가는 활동 시에는 증상이 발생하지 않았다. 빠르게 세수하고 물을 닦아내는 정도는 가능하다고 하였으나 일상 생활에 불편함을 많이 호소하였다. 개인병원 피부과 내원하여 처방받은 항히스타민제를 복용 중이었으나 증상이 지속되어 내원하였다.
과거력: 만성 비염 이외에는 특이 소견이 없었다.
가족력: 특이 사항이 없었다.
전신 소견: 내원 당시 피부묘기증을 포함한 발적, 두드러기 등의 이상 소견이 없었다.
검사실 소견: 혈액 검사에서 white blood cell 10,740/mm3, C-reactive protein 0.05 mg/dL, total IgE 260.8 IU/mL (normal range: ~100 IU/mL)였으며 HBsAg, HCV Ab는 음성이었다. 환자는 항히스타민제 복용 중이었으며 만성 자발성 두드러기의 가능성이 낮으므로 자가 혈청 피내 시험은 시행하지 않았다.
피부 유발 검사: 0.9% 생리식염수, 포도당액을 각각 적신 거즈를 환자의 전완부에 4분 접촉하였으나 피부병변이 유발되지 않았다(Fig. 1). 거즈로 적신 범위와 시간이 짧아 음성소견이 나왔다고 판단하여 실온의 수돗물에 전완부를 15분 동안 담그는 방법인 물 담금 검사(water immersion test)를 시행하였다. 물에 담근 직후 환자의 전완부에 발적이 보였으나 두드러기 및 가려움증 호소는 없었다. 그러나 5분 후에 4 × 4 mm 크기의 팽진과 홍반이 나타났고 가려움증을 호소하여 검사를 중단하였다(Fig. 2).
Gauze soaked in 0.9% normal saline, dextrose water were in contact with the forearm for 4 minutes, but pruritic erythema and wheal were not induced.
Pin-head to match-head-sized wheal surrounded by erythema on the patient’s arm after a water immersion test.
치료 및 경과: 수인성 두드러기로 진단하고 항히스타민제(Levocetirizine 5 mg 2회/일)로 치료하였다. 주기적으로 내원하지 않아 추적 관찰이 소실되었다가 2년 후 여전히 일상생활의 불편함을 호소하여 외래를 다시 방문하였다. 항히스타민제를 복용하여도 불편감을 호소하고 있으며, 증상의 악화가 반복되는 등 치료약제의 조정이 필요하여 오말리주맙(omalizumab, Xolair®) 치료를 시작하였다. 150 mg을 4주 간격으로 피하로 주사하였다. 3차까지는 증상의 호전이 뚜렷하지 않았으며 항히스타민제를 규칙적으로 투약하였으나, 4차 주사 후 항히스타민제를 하루 2회에서 1회로 감량하였고 일상적 물 접촉뿐 아니라 목욕이 가능할 정도로 호전되었다. 12개월 치료 후 오말리주맙(Xolair®) 투여를 중단하였다. 이후 환자는 일상생활에 불편함은 없지만 가끔씩 샤워 후 증상이 있었다고 하여 필요 시에만 항히스타민제를 복용하며 경과 관찰하였다. 그러나 치료 중단 6개월 후, 항히스타민제 복용 횟수가 증가하였고 소양감 및 두드러기가 악화되어 오말리주맙(Xolair®) 치료를 다시 시작하였다. 9개월 동안 5주마다 주사하였고 이전과 같은 증상 호전을 보였으나 이후 경제적 문제로 중단하였다.
고 찰
수인성 두드러기는 1964년 Shelley와 Rawnsley [3]에 의하여 최초로 기술된 질환이다. 이는 주로 경부, 상부 체간과 상지에 생긴다. 물의 온도, 종류에 관계없이 물과의 접촉만으로 콜린성 두드러기와 유사한 피부병변이 발생하는 물리적 두드러기의 드문 형태이다. 물에 접촉 후 1-2 mm 크기 정도의 특징적인 모낭 주위의 두드러기가 나타난다. 아주 드물게 천명음이나 호흡곤란도 나타날 수 있다. 증상은 노출 후 20-30분 이내에 나타나고 피부에 물이 제거되고 30-60분 이내에 회복된다. 한랭 두드러기 또는 콜린성 두드러기와 같은 다른 물리적 두드러기와 동반되어 나타나기도 한다[4]. 국내에서는 1990년도에 처음으로 보고되었다[5]. 그간의 증례들을 분석하면 남성보다는 여성에 더 잘 생기며 주로 사춘기나 사춘기 수년 후 발생한다. 대부분의 보고된 증례는 산발적이나 일란성 쌍둥이에서 보고된 적이 있다[6].
수인성 두드러기에 대한 정확한 병태생리가 밝혀져 있지 않지만 지금까지의 연구 결과에 의하면 히스타민 의존성과 비의존성 기전이 관여하는 것으로 알려졌다. 히스타민 의존성 기전은 다음 2가지로 설명할 수 있다. 첫 번째는 모피지선 단위를 통해 침투한 물이 피지 또는 피지선에 작용하여 어떤 독성 물질을 형성하며 국소적인 비만세포의 탈과립을 유발, 히스타민을 분비하여 팽진이 모낭 주위에 형성된다는 것이다[3]. 두 번째는 표피층에서 수용성 항원이 진피로 확산되어 비만세포가 히스타민을 분비하는 것이다[7]. 두드러기 환자의 팽진 부위 병리조직에는 비만세포, 림프구, 호중구가 혈관 주위 및 간질로의 염증성 침윤이 보인다[1]. 비만세포가 히스타민과 프로스타글란딘, 류코트리엔, 사이토카인 등 염증 매개체들을 분비하여 가려움증, 팽진이 나타난다. 이를 근거로 항히스타민제가 일차 치료제로 사용된다. 히스타민비의존성 기전은 수인성 두드러기가 심하게 생기는 환자들에서 히스타민의 분비가 증가하지 않은 것에서 비롯되며 다음 2가지로 설명할 수 있다. 첫 번째는 모공 주위의 갑작스러운 삼투압 변화에 의해 물의 확산이 증가된다는 것이다[8]. 실제로 광화학치료(PUVA와 UVB)로 면역 억제 또는 비만세포의 반응억제효과를 보이고 자외선 치료 후 두꺼워진 표피층이 물의 침투를 억제하여 증상의 호전에 기여하였다는 증례가 있다[9,10]. 두 번째는 수인성 두드러기에서 작용하는 또다른 화학 매개인자로 제시된 아세틸콜린이다. 정확한 기전은 알려져 있지 않지만 아세틸콜린 길항제를 사용한 몇 명의 환자에서 물과의 접촉 후 히스타민 분비가 증가하지 않았다. 이는 아세틸콜린 길항제인 스코폴아민(scopolamine)이 팽진의 형성을 억제하였기 때문이다[11]. 한편, 수인성 두드러기가 염분 또는 물의 삼투압 농도에 영향을 받을 수 있다는 것이 몇몇의 연구에서 제시되었는데, 바닷물, 3.5% 생리식염수 용액에 반응하는 염분 의존성 반응(salt dependent reaction)과 염분의 농도에 상관없이 반응하는 비의존성 반응(salt non-dependent reaction)으로 나타날 수 있다는 것이다[12]. 염분 의존성 수인성 두드러기는 피부에 분포하는 transient receptor potential vanilloid subtype 채널이 삼투압 농도에 감응하여 비만세포의 히스타민 분비를 활성화시킨다고 제시되었다[12]. 본 증례의 환자는 염분과 관계없는 수돗물에 반응하였기 때문에 염분 비의존성 반응(salt non-dependent reaction)이라고 할 수 있겠다.
수인성 두드러기를 포함한 물리적 두드러기의 진단은 환자의 병력과 더불어 유발 검사를 통해 확인하는 것이다. 수인성 두드러기를 진단하는 표준 방법은 실온의 물에 적신 거즈를 상체에 적용하는 방법이다. 이때 환자의 피부에 닿는 물의 온도는 35℃ 정도의 실온이어야 한다. 이는 물의 온도가 너무 높거나 낮으면 콜린성, 한랭 두드러기 등 다른 물리적 두드러기가 유발되어 위양성을 보일 수 있기 때문이다. 만약 젖은 거즈로 피부병변이 나타나지 않는다면 물 담금 검사(water immersion test)를 시행해 볼 수 있다. 물에 상완을 담근 후 홍반 및 피부병변 유발 여부를 관찰하는 방법이다. 본 증례의 환자에서 거즈 접촉 검사가 음성으로 나온 이유는 접촉 시간을 4분으로 시행하였기 때문으로 판단된다. 또한 거즈 접촉 검사의 경우 흘러내림, 증발 등으로 충분한 양의 물에 접촉되지 않았을 가능성도 있다. 따라서 수인성 두드러기 병력이 의심되는 경우, 거즈 접촉 검사에서 음성이 나온다면 물 담금 검사(water immersion test)를 시행해야 하겠다. 염분 의존성 반응(salt dependent reaction)인지 확인하기 위해서는 실온의 3.5% 생리식염수 용액을 적신 거즈를 20분 동안 피부에 접촉해본다. 수인성 두드러기는 운동이나 외부 자극에 의해 유발되지 않기 때문에 운동 유발 두드러기와 감별할 수 있다. 또한 물의 온도, 종류에 상관없이 발생하기 때문에 중심 체온이 상승하여 발생하는 콜린성 두드러기나 한랭 두드러기와 감별할 수 있다[13]. 필요하다면 운동유발시험, 얼음조각시험(ice cube test) 등을 통해 감별하는 것이 도움이 될 수 있다. 본 증례 환자의 경우 특징적인 수인성 두드러기의 병력을 가지고 있었으며, 자세한 병력 청취를 통해 물리적 두드러기가 배제되었기 때문에 추가적인 시험은 시행하지 않았다.
수인성 두드러기는 물과의 접촉이 발생 원인이기 때문에 기본적인 치료법은 물과의 접촉을 회피하는 것이다. 회피가 불가능하다면 증상 조절을 위한 약물로 치료한다. 첫 번째 치료는 항히스타민제이다. 1세대 항히스타민제는 치료 효과보다는 항콜린성 부작용 및 진정 효과가 오래 지속되기 때문에 2세대 항히스타민제를 우선 선택한다. H2 수용체는 두드러기의 병태생리에 관여하지 않는 것으로 알고 있지만, H1 항히스타민제와 병용하여 사용하였을 때 팽진 반응을 줄이는 효과를 보인 연구가 있어 H1 항히스타민제에 반응이 없는 수인성 두드러기에서 H2 항히스타민제를 추가해 볼 수 있다. 두 번째로 물에 접촉하기 전 국소크림을 도포하여 물이 피부에 침투하는 것을 억제할 수 있다. 특히 소아 환자나 항히스타민제의 부작용의 가능성이 있는 환자에서는 우선 사용해 볼 수 있다. 세 번째로 경구 또는 국소 치료와 함께 비만세포의 활성을 줄이는 광화학 치료를 시행할 수 있다[14]. 마지막으로 항히스타민제 치료에 불응성인 경우 오말리주맙(omalizumab)을 치료제로 고려해 볼 수 있다.
오말리주맙(omalizumab)은 항-IgE 단일 클론 항체로 IgE 중쇄의 세 번째 도메인에 결합, 면역글로불린-항-면역글로불린 복합체를 형성하여 비만세포, 호염기구의 IgE 수용체와의 결합을 방해한다. 그 결과 세포들을 활성화시키지 않으면서 사이토카인이나 두드러기의 활성 매개체의 분비를 억제한다[15]. 현재 만성 자발성 두드러기의 치료제로 사용되고 있는데, 본 증례와 아울러 이전에 보고된 결과들로 볼 때 수인성 두드러기 치료제의 가능성을 확인해 볼 수 있다. 2016년도 미국에서 보고된 오말리주맙(omalizumab) 치료 증례의 경우, 300 mg을 28일 주기로 2회 주사 후에 환자의 증상은 완전히 소실되었다. 이후 수 년간 수영을 해도 증상이 발생하지 않았으며 항히스타민제도 중단할 수 있었다[2]. 본 증례의 환자는 오말리주맙(omalizumab) 치료 후 항히스타민제를 완전히 중단할 수는 없었으나 최소 용량으로 약제 감량이 가능하였다. 항히스타민제의 사용에도 증상 조절이 되지 않는 수인성 두드러기 환자에서 오말리주맙(omalizumab)의 치료 반응이 좋았던 것은 수인성 두드러기의 발생기전이 항-IgE에 의한 비만세포와 호염기구의 활성화 억제로 인한 것이라고 설명할 수 있겠으며 오말리주맙(omalizumab)이 수인성 두드러기에 유망한 치료가 될 수 있음을 보여주는 것이라 하겠다.