혈액투석 유지 환자에서 혈청 인 수치와 동정맥루 기능부전의 상관관계
The Relationship between Serum Phosphorous Level and Arteriovenous Fistula Dysfunction in Maintenance Hemodialysis Patients
Article information
Abstract
목적
혈액투석 환자에서 혈관접근로의 기능 유지는 혈액투석 치료 유지에 매우 중요하다. 따라서 동정맥루의 기능 부전을 일으킬 수 있는 위험인자를 파악하는 것이 중요하며, 이 연구의 목적은 혈청 인이 동정맥루의 혈류량에 미치는 관련성을 알아보고자 하였다.
방법
본 연구는 2016년 11월부터 2017년 12월까지 차의과대학교 분당차병원 인공신장실에서 주 3회 4시간 외래 혈액투석 치료 중인 환자 총 62명의 환자를 대상으로 하였으며, 매달 시행하는 정기 혈액 검사를 통하여 혈청 인을 측정하였으며 시간에 따른 평균값을 계산하였다. 모든 환자는 왼쪽 팔의 동정맥루(단단 문합법)를 사용하여 혈액투석을 받았으며, 동정맥루 혈류량은 Transonic HD 03를 통해 측정하였다. 이때 측정된 600 mL/min보다 작은 값을 혈류량이 감소하였다고 정의하였다.
결과
62명 중 14명에서 동정맥루 혈류량의 감소가 관찰되었고, 단변량 분석법에서 혈청 인 수치가 높을수록 초음파 희석법으로 측정한 동정맥루 혈류량의 감소와 관련성을 보였으며 나이, 성별, 혈액투석 시 혈류속도나 좌심실 수축기능, 혈청 칼슘 수치 등은 관련성이 없었다. 다변량 분석법에서도 높은 혈청 인 수치는 자가혈관 동정맥루 혈류량의 감소와 독립적인 연관성의 결과를 보였고 다른 인자들은 통계적으로 유의한 연관이 없었다.
결론
혈액투석 환자에서 높은 인 수치는 자가혈관 동정맥루 혈류량 감소에 영향을 미칠 수 있는 독립적 인자가 될 수 있을 것으로 생각된다. 혈청 인 수치의 정기적인 감시가 동정맥루 기능 장애의 위험도를 예측하는 데 유용할 수 있으며, 적극적인 조절이 자가혈관 동정맥루의 기능을 유지하는데 도움이 될 수 있을 것으로 생각된다.
Trans Abstract
Background/Aims
Maintaining vascular access (VA) is very important in the management of hemodialysis (HD) patients. Therefore, the identification of risk factors for decreased vascular access flow has clinical relevance. The aim of the present study was to investigate the impact of serum phosphorus (P) on autologous arteriovenous fistula flow in HD patients.
Methods
Sixty-two maintenance HD patients who visited the dialysis unit of CHA Bundang Medical Center between November 2016 and December 2017 were included in the study. Serum P levels were obtained every month, and time-averaged serum P was calculated. All patients had left arm arteriovenous fistulas (AVF; side-to-side anastomosis). AVF flow was assessed by Transonic HD 03. Decreased AVF flow was defined as < 600 mL/min.
Results
Decreased AVF flow was observed in 14 of 62 patients. In univariate analysis and multivariable analysis, higher serum P had a significant independent association with decreased AVF flow. Advanced age, reduced ejection fraction, low blood flow rate in dialysis, and higher serum calcium were not associated with AVF flow.
Conclusions
The present study demonstrated that higher serum P was an independent risk factor for decreased autologous AVF flow in maintenance HD patients. Serial monitoring of serum P may be helpful in stratifying patients by risk of AVF dysfunction, and proper management of serum P levels may be helpful in maintaining flow through autologous AVFs.
서 론
혈액투석 환자에서 혈관접근로(vascular access)의 기능 유지는 혈액투석 치료를 위한 기본적인 요소이다. 혈관접근로의 장애는 종종 적절하지 못한 혈액투석이나 지연으로 이어지기도 하고, 때때로 환자의 예후에 영향을 미치기도 한다. 따라서 혈관접근로의 기능을 정기적으로 모니터링하여 투석효율의 적정성을 유지하도록 하는 것이 중요하며, 그 방법으로 도플러 초음파, 정적 동정맥루 내압비 측정(static intraaccess pressure)이나 혈관접근로의 혈류량 측정(초음파 희석법) 등을 많이 사용하고 있다[1].
세포 대사나 골 형성 또는 단백합성 등에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 혈청 인은 말기 신부전 환자에서 흔히 높은 상태가 유지되는 경우가 있으며, 현재 많은 연구들에서 높은 혈청 인이 혈관의 석회화를 증가시키는 위험인자로 밝혀져 있다[2-4]. 이러한 혈관 석회화는 혈청 인뿐만 아니라 높은 연령, 혈청 칼슘 등 다른 여러 가지 요인들에도 영향을 받을 수 있으며, 진행될 시 2차적으로 심혈관계 질환이나 뇌혈관 질환의 발병률을 증가시키는데, 실제 임상에서 혈액투석 환자의 사망에 큰 원인을 차지하는 부분이기도 하다. 따라서 적절한 혈청 인 수치의 유지는 투석 환자의 혈관 관리와 예후에 중요할 것으로 생각할 수 있다.
혈관접근로는 중심정맥 카테터를 통해 확보하거나 전완의 동맥과 정맥을 이어 붙이는 자가혈관 동정맥루, 자가혈관이 좋지 않은 경우, 인조혈관을 동정맥 연결에 심어 혈액투석 치료를 위한 혈류를 확보하는 방법이 있다. 이 중 동정맥루를 만들어 사용하는 경우, 인체의 다른 혈관과 마찬가지로 혈관 석회화와 혈전증이 심할수록 혈액투석 치료를 위한 동정맥루의 내경이 좁아지면서 원활한 혈류의 흐름을 방해하고 받고 궁극적으로 그 기능이 떨어지게 된다. 그래서 혈관 석회화를 일으킬 수 있는 위험인자들은 동정맥루를 통한 혈관접근로의 기능에도 영향을 미칠 수 있다고 생각되나, 아직은 실질적으로 그와의 관련성에 대한 연구가 거의 없는 실정이다.
따라서 이번 연구로 혈액투석 환자 중 자가혈관 동정맥루를 통해 투석을 받는 환자에서 혈관 석회와의 중요 인자 중 하나인 혈청 인 수치와 동정맥루 혈류에 영향을 줄 수 있는 여러 가지 협착 관련 위험 요소들과 간접적으로 혈관접근로의 기능을 나타내는 초음파 희석법으로 측정한 동정맥루의 분당 혈류량과의 연관성을 분석하여 자가혈관 동정맥루의 기능부전 예측을 위한 독립적인 인자가 될 수 있는지에 대하여 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
연구 방법
2016년 11월부터 2017년 12월까지 차의과대학교 분당차병원 인공신장실에서 주 3회 4시간 혈액투석 중인 환자 중 입원이나 사망, 기타 다른 이유로 혈액투석의 중단과 같은 사건이 없는 총 62명의 환자를 대상으로 후향적 조사 연구를 진행하였다. 이들 각각의 심혈관 질환 및 당뇨 병력을 조사하고 인공신장실의 투석 적절성 유지를 위한 가이드라인에 따라 한 달에 한 번씩 한 주의 중간 날짜에 투석 시작 전 혈액 검사를 실시하여 혈색소, 혈소판, BUN, creatinine, 혈청 알부민, 총 콜레스테롤, 혈청 칼슘, 혈청 인을 측정하였다[1,5]. 한 달에 한 번 혈관접근로 혈류량을 측정하였으며, 연구 기간 중 시행한 심장 초음파 검사를 통해 좌심실 수축기능(ejection fraction)값을 얻었다. 62명 모두 왼쪽 팔의 양측 문합법(side to side anastomosis)으로 만든 자가혈관 동정맥루(autologous arteriovenous fistula)를 통해 혈액투석 중인 환자였으며, 동정맥루 수술을 받은 지 6개월이 지난 환자들이었다. 혈관접근로 혈류량 측정에 사용된 기기는 Transonic HD 03 (Transonic HD03 hemodialysis monitor; Transonic Systems, Inc., Ithaca, NY, USA)로 초음파 희석법을 통해 1분당 동정맥루를 통과하는 혈류량(mL)을 측정하였다. 측정은 혈액투석 시작 후 30분 뒤 환자가 완전히 누운 상태에서 1분간 시행하였으며 600 mL/min를 기준으로 이 값보다 낮은 측정치를 가진 환자군에서 혈관접근로의 기능부전이 유의미하게 증가하는 결과들을 토대로 본 연구에서 600 mL/min보다 낮게 측정된 값을 혈관접근로 장애가 있다고 정의하였다[1,6-9]. 총 12번의 매달 측정한 혈액 검사 결과들과 투석 시마다 측정한 혈압, 맥박 및 혈액투석 시 혈류속도는 합산하여 평균값을 얻었으며 동정맥루 혈류량 역시 매달 측정한 값들을 총 합산하여 한번의 평균값을 얻었다.
통계 분석 방법
모든 통계값은 평균값과 표준편차로 표기하였고 측정하여 얻은 값과 동정맥루 혈류량 값은 각각 카이제곱검정과 t 검정을 통해 유의성을 파악하였다. 동정맥루 혈류량과 혈청 인의 독립적인 상관관계를 검정하기 위하여 조사된 변수들에 대하여 단변량 로지스틱 분석을 시행하였고, 통계적 유의성은 없었으나 이전 논문에서 혈관 석회화와 관련성이 높다고 알려져 있는 연령, 성별, 당뇨병력, 좌심실 수축기능, 혈액투석 시 혈류속도, 혈청 칼슘을 포함하여 다변량 로지스틱 분석 모델을 구성하였다. 혈청 인을 연속 변수뿐만 아니라 범주형 변수로도 분석하기 위해 혈청 인에 따라 세 그룹으로 나누어 다변량 로지스틱 분석을 시행하였다. 또한 큐빅 스플라인 모델(cubic spline analysis)을 통해 혈청 인과 동정맥루 기능 장애의 연속적인 관계를 figure로 제시하였다[3]. 모든 통계처리는 SPSS version 18.0 (SPSS Inc., Chicago, USA)을 이용하였고, 유의수준이 0.05 미만일 때 통계학적으로 의미있다고 간주하였다.
결 과
환자들의 기본 특성
총 62명의 환자를 대상으로 분석하였다. 대상 환자의 전체 평균 연령은 57.9 ± 12.1세였으며 이들 중 32명이 남자 환자, 30명이 여자 환자였다. 대상자들의 혈액투석 시 혈류속도는 평균 284.7 ± 28.5 mL/min이었고 urea reduction rate는 72.1 ± 4.3%로 기간 내 비교적 적절한 투석 치료가 유지되었다. 이들의 평균 혈청 인 수치는 5.1 ± 1.1 mg/dL였고, 혈청 칼슘 수치는 8.6 ± 0.6 mg/dL였으며 이들 중 56명은 혈청 인 조절약제(칼슘결합제, 비칼슘결합제제)를 복용하고 있었다. 초음파 희석법으로 측정한 평균 동정맥루 혈류량은 1,071.4 ± 504.2 mL/min였다. 이 중 평균값이 600 mL/min 미만의 환자들은 62명 중 총 14명이었다(Table 1). 당뇨를 동반하고 있는 환자는 62명 중 32명, 심혈관 질환 병력이 있는 환자는 62명 중 총 24명이었다. 연구 대상 기간 중 한 번 시행한 심장 초음파에서 좌심실 수축기능은 평균 61.2 ± 11.9%였다.
Baseline characteristics of participants with and without AVF dysfunction
동정맥루 기능에 장애가 있는 환자군과 동정맥루 기능 정상인 군을 나누어 비교하였을 때 연령, 성별을 포함한 대부분의 변수들에서 유의한 차이는 없었다. 그러나 동정맥루 기능에 장애가 있는 군의 혈청 인의 수치는 동정맥루 기능이 정상인 군에 비하여 통계적으로 유의하게 높았다(5.7 ± 1.2 mg/dL vs. 4.8 ± 1.0 mg/dL; p= 0.008). 혈청 인의 수치를 조절하기 위하여 복용하는 약제들(칼슘 결합제제, 비칼슘결합제제)의 복용력은 정상인 군과 동정맥루 기능 장애가 있는 군에서 통계학적 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1).
혈관 석회화 인자들과 동정맥루 장애와의 관련성
62명의 환자들에게서 얻은 정보 중 성별, 연령, 당뇨 병력, 혈액투석 시 혈류속도, 좌심실 수축기능, 혈청 칼슘, 혈청 인을 다시 각각 동정맥루 기능 장애와의 관련성에 대하여 단변량 로지스틱 분석법으로 분석해 보았다. 그 결과, 연령이 1살 증가할 때마다 동정맥루의 기능 장애 위험도가 증가하는지에 대한 분석에서는 유의한 연관성을 보이지 않았고(odds ratio [OR] = 1.018, 95% confidence interval [CI] = 0.968-1.071, p= 0.478), 성별의 차이 또한 동정맥루 기능에 영향을 주지 않았다(OR = 1.087, 95% CI = 0.330-3.567, p= 0.891). 당뇨병이 있는 환자에서도 동정맥루의 장애 위험성이 더 커지지는 않는 것으로 나타났으며(OR = 1.957, 95% CI = 0.571-6.702, p= 0.285), 혈액투석 시 혈류속도가 느린 환자일수록 동정맥루의 혈류량 저하로 인한 장애에 영향을 미치는가에 대한 분석도 의미 있는 결과를 보이지 않았다(OR = 0.990, 95% CI = 0.969-1.012, p= 0.361). 좌심실 수축기능 역시 동정맥루의 장애에 유의한 관련성을 보이지 않았으며(OR = 0.977, 95% CI = 0.931-1.026, p= 0.354), 혈청 칼슘 수치가 높아지는 것은 동정맥루의 기능과 연관성이 없는 것으로 분석되었다(OR = 0.988, 95% CI = 0.378-2.584, p= 0.98). 하지만 혈청 인 수치는 증가할수록 분당 동정맥루의 혈류량의 저하를 보이고 기능장애로 이어지는 통계적 유의점을 확인할 수 있었다(OR = 2.089, 95% CI =1.159-3.766, p= 0.014). 이 결과를 토대로 단변량 로지스틱 분석법에서 통계적 유의성을 보이지는 않았으나 이전 문헌에서 혈관 석회화와 관련성이 높다고 알려져 있는 연령, 성별, 당뇨병력, 좌심실 수축기능, 혈액투석 시 혈류속도, 혈청 칼슘을 포함하여 다변량 로지스틱 분석을 시행하였다(Table 2). 그 결과, 혈청 인 수치와 동정맥루 장애의 관련성에서 혈청 인 수치가 증가할수록 동정맥루의 혈류량 감소와 독립적으로 유의한 관련성을 보였다(OR = 4.089, 95% CI = 1.651-10.126, p= 0.002). 또한, 62명의 환자군을 혈청인 수치에 따라 세 군으로 나누어 가장 혈청 인이 낮은 군(tertile 1, phosphorus 2.5-4.6 mg/dL, n = 20), 중간 군(4.6-5.4 mg/dL, n = 22), 가장 높은 군(5.4-8.3 mg/dL, n = 20)으로 분류한 후, 각 군을 동정맥루 혈류량 저하와 연관이 있는지 확인하였을 때, 혈청 인이 가장 높은 군에서 통계적 관련성이 높은 것으로 확인되었다(tertile 3, OR = 6.000, 95% CI = 1.082-33.274, p= 0.04, tertile 1 as reference) (Table 2). 추가적으로 큐빅 스플라인 모델(cubic spline analysis)을 통하여, 혈청 인과 동정맥루 혈류량과의 관계가 선형 관계를 보임을 확인하였다(Fig. 1).
OR for risk of AVF dysfunction by serum phosphorus level
Cubic spline models for arteriovenous fistula dysfunction with respect to serum phosphorus.
고 찰
혈액투석 환자에서 투석의 적절성과 연속성을 위하여 혈관접근로를 확보하고 기능을 유지하는 일은 중요하며, 이를 위하여 기능을 모니터링하고 위험도를 예측하여 해결하기 위한 이전의 많은 노력들이 있었다[1,5,7,8,10]. 혈관접근로의 장애는 다시 혈액투석을 시행하기 위해서 경피적 경혈관 확장술이나 스텐트 삽입술 등의 추가적 술기를 필요로 하게 되고, 비용의 손실과 투석의 지연 및 시술중의 합병증에 대한 위험성까지 증가하는 상황으로 이어지게 되기 때문이다[11,12].
말기 신부전 환자에서 지금까지 알려져 있는 바로는 무기질대사 이상으로 인한 고칼슘혈증, 고인산혈증 그리고 속발성 골이영양증은 혈관의 석회화를 촉진할 수 있는 인자로 알려져 있다[13]. 고칼슘 및 고인산 혈증은 혈관 평활근 세포가 생성한 osteopontin의 중막 발현을 유도하여 석회화를 유발하고, 칼슘과 인 자체가 생리적인 용해능을 초과하면 연조직에서 복합물의 침착이 일어나 석회화가 발생하기도 한다. 따라서 실제 자가 혈관을 이용하여 동정맥루를 만들어 혈관접근로를 확보하고 혈액투석을 하는 환자에 있어 이러한 혈관 석회화를 촉진할 수 있는 칼슘과 인이 얼마나 영향을 미칠지에 대해서는 이론적으로 동정맥루 혈관의 석회화를 통해 혈관접근로의 장애 발생에 관련이 있을 것으로 예측되지만 실질적으로 객관적인 수치를 통해 비교해 본 연구는 거의 없어 알려진 바가 없는 실정이다. 따라서 이번 연구가 가지는 의의는 현재 한국의 대부분의 인공신장실에서 혈액투석 환자 관리를 위하여 정기적으로 모니터링 하는 혈압, 맥박수, 좌심실 수축기능, 혈액 검사 수치 등을 수집하여 실제 추가적인 장비와 고비용이 소요되어야 검사할 수 있는 혈관접근로의 기능 및 예후에 대하여 위험도를 예측해보고 판단할 수 있는 근거를 마련해주는 데 있다.
본 연구 결과에서 높은 혈청 인 수치는 혈관이나 혈류속도에 영향을 미칠 수 있다고 예상되는 여러 다른 변수들을 통제하고 살펴봤을 때 독립적으로 혈관접근로의 장애 가능성을 높일 수 있는 위험인자가 될 수 있음을 나타냈다. 그러나 이러한 근거를 토대로 혈청 인을 조절하기 위한 약제를 사용하여 동정맥루의 기능을 유지하는 데 유의한 결과를 얻어내지는 못하였다. 이것은 약제 사용을 통해 혈청 인이 높지 않게 잘 유지된 환자도 있었던 반면, 순응도가 떨어지거나 복용해도 조절에 큰 효과를 보지 않아 지속적으로 혈청인 수치를 높게 유지한 환자들도 있어 약물 사용 자체가 혈청 인 수치를 완벽히 통제하였다고 보기 어렵기 때문에 통계적으로 결과에 큰 영향을 미치지 않았다고 볼 수 있다. 따라서 이번 연구에서는 높은 혈청 인 수치 그 자체로만 동정맥루 기능과의 연관성을 판단하는 것으로 의미를 찾을 수 있었다. 성별은 위험인자로써의 연관성이 없었으며 연령이 증가할수록 혈관 경화가 증가하고 탄력성이 떨어져 동정맥루를 통한 혈관접근로의 기능 역시 떨어질 것으로 예상하였으나 이번 연구에서는 크게 관련성이 없었고, 혈당의 증가에 따라 혈관 내막과 중막에 모두 석회화를 일으킬 수 있는 당뇨의 유무도 본 연구에서는 혈관접근로 장애에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 드러났다. 이에 대하여 추측해보면, 본 연구의 기간이 1년으로 짧고 이번 연구에 포함된 혈액투석을 받는 환자들의 연령이 비교적 65세 이하의 젊은 나이였으며, 비교적 혈당 관리가 잘 되던 환자들이었기 때문에 연관성을 유추해 볼 수 있는 결과에 큰 의미를 주지 못한 것으로 생각된다. 또한 혈관접근로의 분당 혈류량에 직접적으로 영향을 줄 것으로 생각되는 혈액투석 시 혈류 속도와 좌심실 수축기능 역시 동정맥루의 장애와 연관성이 없는 결과를 보였다[14]. 1년간 혈액투석을 받는 동안 일정하게 250 mL/min 이상의 충분한 혈액투석 시 혈류속도가 확보된다면 혈관접근로를 통과하는 혈류량 또한 잘 유지되어 기능부전이 발생할 위험성에 영향을 미치지 않는 것으로 보이며, 심실기능 역시 심한 심부전으로 혈압 저하를 일으킬 만큼 심박출량이 부족하지 않다면 역시 혈관접근로의 기능 부전을 일으키는 결과에 연관성이 없는 것으로 생각된다[9,14]. 또한 혈청 인과 함께 혈관 석회화의 중요인자로써 널리 잘 알려져 있는 혈청 칼슘도 이번 연구에서는 동정맥루 기능 장애와 관련성이 없는 것으로 나타났는데, 이에 대해서는 이번에 조사한 62명의 환자군의 혈청 칼슘수치가 8.5-8.7 mg/dL 정도로 크게 차이 나지 않고, 1년간 그 변화량도 크지 않았기 때문에 결과를 분석하는 데 있어 제대로 반영이 되지 않았을 가능성이 높을 것으로 추측해보고 있다[15].
본 연구에서 한계점이라고 한다면 첫째, 대상 환자 숫자가 62명으로 부족하였기에 통계적 분석 시, 혈관 석회화에 의한 동정맥루의 혈류량에 영향을 미칠 수 있을 것으로 예상해볼 수 있었던 여러 인자들의 결과가 관련성이 부족한 것으로 나왔으나 좀 더 정확한 결과를 도출해 내기에는 부족한 점이 있었다. 둘째, 이번 연구의 결과에 반영하였던 요인들 외에 조사하지 않은 다른 인자들에 의한 혼란 효과(residual confounding effect)를 배제할 수 없어, 이 연구의 신뢰도에 영향을 준 점을 들 수 있다. 셋째, 각 환자의 1년간의 자료를 수집 종합하여 평균값으로 분석한 것이기에 일시적으로 동정맥루의 혈류량이 저하되는 사건을 겪었을 때, 그 시점의 혈청 인이나 혈청 칼슘 등 여러 가지 변수를 반영할 수가 없었다는 점이다. 넷째, 62명의 환자군이 혈액투석 치료를 받는 것 외에는 비교적 젊은 연령의 건강한 환자들로써 혈압 당뇨 관리 및 혈관 관리가 잘 되었기에 환자 개개인의 검사 결과값에 차이가 크게 나지 않았고, 칼슘 수치 또한 큰 차이를 보이지 않아 칼슘 변화에 따른 동정맥루의 기능을 예측하기 어려웠던 것을 들 수 있다. 마지막으로 이번 연구에서는 좌측 전완의 양측 문합부 시술(side to side, radiocephalic anastomosis)로 만든 동정맥루에 의한 혈액투석 환자들만을 대상으로 하였기 때문에 단단 문합(end to end anastomosis)이나 단측 문합(end to side anastomosis) 동정맥루 환자들 그리고 동정맥루 인조혈관을 사용하는 환자 등 더 다양한 환자들의 혈관접근로 기능에 대한 결과를 반영하지 못한 점이 있다.
본 연구를 통하여 혈액투석 환자에서 혈청 인 수치의 주기적 감시가 자가혈관 동정맥루의 기능 장애에 대한 위험도를 예측할 수 있는 독립적인 방법이 될 수 있는 가능성을 확인하였다. 추후 좀 더 많은 대상의 환자와 다양한 임상 상태에 있는 혈액투석 환자들을 대상으로 연구가 필요할 것으로 생각된다.