장기이식의 면역학적 특징

Human leukocyte antigen (HLA) 항원은 사람의 주조직적합성복합체(major histocompatibility complex, MHC)라고 알려진 유전자로부터 생성되는 당단백 분자로서 자기(self)와 비자기(non-self)의 면역학적 차이를 인지하고 면역반응을 조절하는 가장 중요한 항원이다. HLA 항원이 서로 다른 개체로부터 장기이식을 받게 되면 그 차이를 면역학적으로 인지하게 되어 거부반응(rejection)이 발생하는데, 이를 예방 및 진단하고 치료하기 위한 노력이 매우 중요하다.

면역학적 거부반응의 핵심이 되는 세포는 T 림프구인데, 일반적으로 공여자 신장의 항원은 펩타이드 형태로 항원제시 세포(antigen presenting cell, APC)의 MHC에 결합하여 제시되며, T세포 수용체(T-cell receptor)를 통해 신호를 전달하고, 이렇게 활성화된 T 림프구는 공여자 항원에 대한 특이적인 공격능력을 획득한 다양한 세포들로 하여금 이식장기에 염증반응을 유도하게 된다.

이식 후 발생하는 거부반응은 세균이나 바이러스의 항원에 의한 면역반응보다 빈번하고 심한 염증반응을 일으키는데, 이것은 공여자 장기 내에 APC의 역할을 수행하는 세포들이 이미 존재하고 이러한 세포들이 수혜자의 APC를 통하지 않고서도 항원을 직접제시(direct presentation)하고 수혜자의 T 림프구를 자극하기 때문이다. 공여자 APC의 직접적 항원제시는 수혜자 APC를 통한 간접적 항원제시(indirect presentation)에 비해 빈번하게 면역반응을 일으키기 때문에 급성 거부반응의 주된 기전으로 작용하며 이를 예방하는 것이 매우 중요하다. 하지만 수혜자의 APC의 간접적 항원제시도 세포매개 거부반응에 관여할 뿐 아니라 B 림프구의 활성화, 형질세포로의 전환과 항체형성을 유도하기 때문에 장기적인 이식신장의 손상을 예방하기 위한 중요한 타깃이 된다[3]. 장기이식의 거부반응은 이와 같이 여러 면역학적 기전에 의해 다양한 형태로 나타날 수 있으며, 이를 진단하고 예방하기 위한 여러 검사법과 약제들이 다음과 같이 개발되어 사용되고 있다.

면역학적 검사

이식 거부반응을 예측하고 진단하기 위해서는 이식 전후 여러 면역 검사가 필요하다. 이식 전 가장 중요한 검사는 HLA 형별 검사(HLA typing)와 HLA 교차반응(HLA crossmatch) 검사이다.

HLA 형별은 구조 및 기능에 따라 class I과 class II로 구분되는데 HLA class I은 HLA-A, B, C 항원이 포함되고 대부분의 유핵세포에 표현되어 있지만, class II는 B 림프구, 단핵구 등 APC에 주로 표현되고 HLA-DR, DQ, DP 항원이 포함된다. HLA 형별 검사는 공여자와 수혜자에게 모두 시행하여 둘 사이의 HLA 불일치(mismatch) 정도를 확인하는 데 HLA-A, B, DR 항원의 불일치 정도가 예후와 연관이 있어 이들 검사를 주로 시행한다[4]. 하지만 최근 HLA-DQ에 대한 항체가 이식 후 발생하는 항체의 주요 원인으로 알려지고 장기적인 신장 예후와 관련이 있다는 보고가 있으므로, 임상적 예후 판정을 위해서 HLA-DQ 형별 검사를 추가로 시행하는 추세이다[5]. HLA 교차반응은 HLA 항원이 표현되어 있는 공여자의 T 또는 B 림프구와 수혜자의 혈청을 반응시켜 수혜자 혈액내의 공여자 특이항체(donor specific antibody, DSA)의 존재를 확인하는 검사이다. 과거에는 공여자의 세포를 사용한 보체 의존성 세포독성(complement-dependent cytotoxicity, CDC) 교차반응 검사를 주로 시행하였지만, 현재는 유세포분석기(flow cytometry)를 이용한 보다 예민한 교차반응 검사법을 병행하여 시행하기도 한다. 교차반응 검사가 양성인 경우에는 이식 직후 항HLA항체에 의해서 초급성 거부반응이 발생할 위험이 매우 높기 때문에 신장이식의 금기증으로 되어 있지만, 항체 역가가 높지 않은 경우에는 이식 전 다양한 탈감작(desensitization) 치료를 한 후 성공적으로 수술을 시행할 수 있다. 여러 연구에서 HLA 교차반응 양성 환자의 신장이식은 이식을 대기하며 투석을 유지하는 것보다는 생존율의 개선을 기대할 수 있는 것으로 보고하였지만, 교차반응 음성인 경우보다 거부반응의 발생과 장기적인 신기능 악화의 위험이 높기 때문에 선별적으로 시행하는 것이 좋다[6,7].

이식 전후 공여자 특이항체를 검출하기 위한 검사로는 교차반응 검사 외에도 공여자의 세포를 사용하지 않는 항체 검출법들도 개발되어 사용되고 있다. 대표적으로 여러 명의 림프구로 만들어진 패널을 수혜자의 혈청과 반응시켜서 보편적인 HLA항체의 유무와 항체 특이성을 확인하는 cell based panel reactive antibody (PRA) 검사가 있고, 최근에는 림프구 대신 추출된 HLA 항원을 패널 또는 비드(bead)에 부착하여 수혜자 항체와 반응시킨 뒤 ELISA, 유세포분석기 또는 Luminex 장비로 검출하는 solid phase based PRA 방법이 도입되었다. Solid phase based PRA는 cell based PRA에 비해 민감도가 높고 상품화된 시약을 사용하는 장점이 있는데, 특히 Luminex-PRA는 형광강도가 각기 다르고 표면에 HLA 항원이 부착되어 있는 다중형광비드를 사용하여 항체와 반응시킨 뒤 비드와 검체반응을 두개의 레이저를 이용한 Luminex 전용장비로 측정하는 검사로서, 민감도와 특이도가 우수하고 분석이 비교적 객관적이고 용이한 장점이 있어 많은 기관에서 병행하여 시행되고 있다.

급성, 만성 거부반응의 중요한 원인이 되는 항HLA항체는 이식 전 임신, 수혈, 과거 이식수술 등의 병력이 있는 경우 주로 나타나지만, 이식 이후에도 발생할 수 있으며, 한 연구에서는 이식 후 5년, 10년째 각각 10%, 19%의 환자에서 공여자 특이항체(de novo DSA)가 새롭게 발생하는 것으로 보고하였다[8]. 공여자 특이항체의 발생은 장기적으로 이식신장의 예후를 악화시킬 뿐 아니라[9], 신기능 악화 시 급성 또는 만성 항체거부반응의 진단에 중요한 표지자가 된다. 하지만 혈액 내 공여자 특이항체가 존재하는 것이 반드시 신기능 악화와 연관되지 않기 때문에 해석에 주의를 요하며 치료 여부를 결정하기 위해서는 항체거부반응을 일으키는 병원성(pathogenic) 공여자 특이항체를 감별하는 것이 필요하다. 최근 여러 연구에는 C1q, C3d와 같은 보체(complement)와 반응하는 항체 또는 역가(mean fluorescent intensity, MFI)가 높은 항체들이 항체거부반응과 연관되는 것으로 보고되고 있어 이들 검사를 활용하여 거부반응의 진단 또는 치료를 결정하는 지표로서 활용할 수 있는지를 검증하는 연구들이 필요하다[10-13].

현재 가이드라인에서는 이식 이후 새로이 발생하는 공여자 특이항체를 검출하기 위하여 면역학적 위험도에 따라 이식 후 1개월 또는 3-12개월 사이에 검사를 시행하고 공여자 특이항체 양성인 경우 조직 검사를 시행하여 거부반응 여부에 따라 치료 여부를 결정할 것을 권고하고 있다[14]. 하지만 항체를 측정하는 검사법들이 반정량 검사로서 표준화가 쉽지 않고 결과를 해석하고 어떻게 치료해야 하는지에 대해서는 여전히 논란이 있어 향후 연구들을 통해서 항체거부반응을 일으키는 공여자 특이항체를 감별하고 이를 바탕으로 치료 프로토콜을 개발하는 노력이 필요하다.

HLA 항원, 항체 검사 외에도 중요한 면역학적 검사로 이식 전 공여자와 수혜자의 ABO 혈액형 일치 여부를 확인하여야 한다. 혈액형이 일치하지 않는 경우에는 수혜자 혈액 내에 존재하는 항 ABO 항체의 역가를 측정하기 위해 혈구응집법(isoagglutinin) 검사 또는 gel card를 이용한 정량적 검사를 시행하며 항 ABO 항체의 역가에 따라 이식 가능 여부를 평가한다. 항체 역가가 높은 경우 이식 신장의 ABO 항원과 반응하여 거부반응을 일으킬 수 있지만 HLA 항원/항체에 의한 거부반응과 달리 이식 전 탈감작 치료를 통해 항체를 제거하는 경우, 성공적으로 이식을 시행할 수 있을 뿐 아니라 장기적인 추적 결과도 양호하여 최근에는 ABO 혈액형 불일치 이식의 비율이 지속적으로 증가 추세에 있다[15-17].

거부반응의 진단 및 예방과 치료

이식 후 발생하는 거부반응은 시기적으로는 초급성, 급성, 만성 거부반응으로 나눌 수 있다. 초급성 거부반응은 수혜자의 혈액 내에 존재하는 공여자 특이항체에 의해서 이식 후 수분 내지 수시간 내에 발생하지만 공여자 특이항체를 검출하고 초급성 거부반응의 발생을 예측할 수 있는 PRA 검사, 교차반응 검사 방법이 발전하면서 현재는 거의 보고되지 않는다. 급성 거부반응은 이식 후 1년 이내에 주로 발생하지만 수년 후에도 발생할 수 있으며 면역억제제의 발달로 단기 생존율이 많이 개선되어, 우리나라의 경우 급성 거부반응 발생률이 1년 동안 10-18% 정도로 보고되고 있다[18,19]. 급성 거부반응은 임상적으로 크레아티닌 증가, 소변량 감소, 이식신압통, 발열 등이 동반될 수 있으나 증상이 특이적이지 않기 때문에 신기능이 감소되고 원인이 불분명한 경우, 반드시 신생검을 통해 조직학적으로 진단해야 한다.

급성 거부반응의 조직학적 진단은 발생기전에 의해 T세포 매개 거부반응(T-cell mediated rejection)과 항체 매개 거부반응(antibody mediated rejection, AMR)으로 구분되며, 이를 분류하기 위한 기준은 신장조직병리 의사들을 중심으로 1991년부터 여러 차례의 Banff 회의를 통해 논의되고 몇 번의 개정된 분류법이 발표되었는데, 가장 최근에는 2017년에 개정되었다(Table 1) [20]. 최근에는 급성 항체 매개 거부반응의 중요성이 강조되고 새로운 개념들이 제시되면서, 이를 진단하기 위한 병리학적 기준들이 계속 변화되었는데, 기본적으로 1) 급성 조직손상의 형태학적 증거, 2) 혈관 내피세포에서 항체와의 상호작용의 증거, 3) 공여자 특이항체의 존재, 이 세 가지를 중요한 기준으로 하고 있다. 만성 거부반응도 급성 거부반응과 마찬가지로 발생기전에 의해 T세포 매개 또는 항체 매개 거부반응으로 구분되며 급격한 크레아티닌의 증가보다는 서서히 악화되는 소견을 보이는 경우가 많다. 특히, 만성 항체 매개 거부반응(chronic AMR)은 이식신 소실의 중요한 원인이지만 아직까지 치료가 어렵기 때문에 이를 예방하는 것이 매우 중요하다. 여러 보고에 따르면 만성 거부반응으로 진단된 환자들이 과거에 규칙적인 면역억제제 복용을 등한시하거나, 적절한 용량을 사용하지 못한 경우 또는 이식 초반에 세포 매개 거부반응이 동반되었던 경우가 많아 이식 초기부터 항체와 더불어 T 림프구를 타깃으로 하는 면역억제의 중요성이 다시금 강조되고 있다[21-23].

Table 1.

Revised Banff 2017 classification for antibody- and T cell-mediated rejection

거부반응을 예방하기 위해서는 공여자 수혜자 간의 면역반응, 특히 T 림프구의 활성화를 차단하는 다양한 면역억제제들을 이식 신장이 기능하는 동안 평생 투여하게 된다. 면역억제제의 투여방법은 이식 직후 강한 면역억제를 목표로 하는 관해요법과 이후 평생 동안 사용하는 유지요법으로 나누어 볼 수 있다. 이식 초기 일주일 이내에 사용되는 대표적인 관해요법 약제는 thymoglobulin^Ⓡ (rabbit antithymocyte globulin, ATG) 또는 IL (Interleukin)-2 수용체 단일클론항체인 basiliximab (simulect^Ⓡ)이며 현재 우리나라의 대부분 센터에서는 basiliximab을 기본으로 사용하고 있고, 면역학적 고위험군 환자에게 또는 이식신기능 지연(delayed graft function)이 예측되는 환자에서 신독성이 있는 면역억제제를 늦추어 사용할 목적으로 ATG를 사용하기도 한다. 유지요법으로는 스테로이드를 기반으로 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor, tacrolimus 또는 cyclosporine)와 항 대사약제(mycophenolate mofetil, MMF 또는 mycophenolic acid)를 병합한 3제요법이 가장 많이 사용되고 있으며, 2007년 유지면역억제제를 비교한 대표적인 임상 연구인 Symphony 연구에서 저용량의 tacrolimus를 포함한 병합투여가 다른 군에 비하여 이식신 생존율이 개선됨을 보고한 바 있어[24], 저용량의 tacrolimus와 스테로이드, 항 대사약제를 병합한 투여가 가장 보편적인 유지 면역억제요법으로 추천된다. 하지만 장기적인 스테로이드 사용이 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 골질환 등의 부작용을 야기할 수 있어 스테로이드를 조기에 중단하기도 하며, 칼시뉴린 억제제의 장기적인 투여는 신독성을 유발하는 문제가 있어 이를 다른 약제로 대체하고자 하는 다양한 시도들이 있어 왔다. 대표적인 약제가 mTOR 억제제(inhibitor of mammalian target of rapamycin, everolimus 또는 sirolimus)이며 대규모 연구들에서 칼시뉴린 억제제를 조기에 mTOR 억제제로 대체하였을 때 이식신 기능을 호전시키는 것으로 보고한 바 있다. 하지만 mTOR 억제제 사용군이 급성 거부반응의 위험이 일부 증가되고 신기능이 저하되거나 단백뇨가 있는 환자에서는 이득이 관찰되지 않으므로 적절한 환자 선택과 조기 전환이 중요하다[25,26]. 또한, MMF를 대신하여 저용량의 mTOR 억제제와 칼시뉴린 억제제를 병합하는 치료도 여러 센터에서 사용되고 있으며, 기존 면역억제요법과 비교하였을 때 비교적 양호한 신기능 예후를 보고하였으나 아직은 장기간 추적 연구가 부족하다[27,28]. 최근 연구되고 있는 새로운 유지면역억제제로는 CTLA4 Ig 융합 단백질인 belatacept이 있으며 이는 APC와 T 림프구 간 동시자극(costimulatory stimulation)을 억제하여 T 림프구의 활성화를 차단할 수 있어 칼시뉴린 억제제를 대체하는 약제로 주목받고 있으며 3상 연구까지 진행되었다[29,30]. 이들 연구에서는 belatacept를 투여받은 군에서 초기에 세포 매개 거부반응이 증가되었지만 공여자 특이항체의 발생이 줄고 장기적인 이식신장의 예후가 개선되는 효과를 보고하여 향후 belatacept의 안정성에 대한 이슈가 해결되고 투여 프로토콜이 개선된다면 칼시뉴린 억제제를 대체할 수 있을 것으로 기대된다.

유지면역억제제 투여 중 급성 거부반응이 발생하면 T세포 매개 거부반응과 항체 매개 거부반응을 구분하여 치료한다. 급성 T세포 매개 거부반응은 먼저 고용량의 스테로이드 충격요법을 시행하고 3-4일간 반응을 지켜보면 80% 이상에서 치료에 반응하지만, 스테로이드 치료에 반응하지 않는 경우에는 ATG를 사용해 볼 수 있다. 급성 항체 매개 거부반응의 치료는 아직 표준적인 치료기준이 확립되어 있지 않지만, 스테로이드, 혈장교환술(plasmapheresis), 정맥 면역글로불린(intravenous immunoglobulin, IVIG), anti-CD20 항체(rituximab), proteasome 억제제(bortezomib), 항 림프구 항체 등을 조합하여 투여한다. 가장 보편적으로는 rituximab과 함께 혈장교환술/저농도 IVIG를 병합하여 치료하는 프로토콜을 사용하지만 기관별로 사용 약제와 투여량, 기간, 횟수 등이 상이하며 특히 항체생산에 관여하는 B 림프구나 형질세포를 타깃으로 하는 rituximab 또는 bortezomib은 항체 매개 거부반응의 치료에 빈번하게 사용되고 있음에도, 최근 다기관 임상 연구(RITUX-ERAH, BORTEJECT)에서 치료적 유용성을 증명하지 못하였다[31,32]. 하지만 대규모 환자를 대상으로 하는 연구가 여전히 부족하고 여러 관찰 연구에서는 유의미한 치료효과를 보여준 바 있어, 치료의 근거와 기준을 확립하기 위해서는 추가적인 연구들이 요구된다. 항체 매개 거부반응을 극복하기 위한 다양한 시도들은 현재도 진행 중인데, 단일세포를 타깃으로 하는 기존 약제들 외에 공여자 특이항체의 생성에 관여하는 여러 단계의 신호전달을 차단하는 면역억제제들이 일부 긍정적인 효과를 보고하고 있다. 대표적으로 tocilizumab은 IL-6 수용체를 타깃으로 하는 약제로 follicular T 림프구로부터의 신호전달과 B 림프구의 활성화, memory B세포, 형질세포로의 전환 등 여러 단계의 과정을 억제할 수 있으며, 탈감작 또는 항체 매개 거부반응의 치료에 긍정적인 효과가 최근 보고되었다[33]. 또한 CTLA4 Ig 융합 단백질인 belatacept도 APC와 T 림프구, T 림프구와 B 림프구 간에 동시자극(costimulatory stimulation)을 억제하여 공여자 특이항체를 줄이는 효과가 보고되었다[34]. 이외에도 보체 활성화를 억제하는 약제들(eculizumab, C1 esterase 억제제), immunoglobulin G 분해효소 등이 일부 선행 연구에서 항체 매개 거부반응 치료제로서의 가능성을 보여주어[35-37], 향후에 이러한 약제들을 기반으로 하는 새로운 치료 프로토콜이 검증된다면 항체를 타깃으로 하는 면역억제 치료를 통해 보다 장기적인 신장기능의 향상을 기대해 볼 수 있겠다.

급성 거부반응의 치료와는 달리 만성 거부반응은 효과적인 치료방법이 없다. 특히 만성 항체 매개 거부반응은 이식신 소실의 가장 중요한 원인으로 알려져 있지만 진단 이전에 공여자 특이항체의 발생을 줄이기 위한 예방적인 모니터링과 치료전략이 중요하고 이미 진단된 후에는 많은 경우 보존적인 치료를 유지한다. 일부 환자에서 급성 항체 매개 거부반응의 치료 약제들을 시도해 볼 수 있지만 비가역적인 만성적인 조직변화가 심하다면 항체 역가를 줄여도 신기능 회복을 기대하기 어렵고 과도한 면역억제 치료가 오히려 감염의 위험을 높이고 예후에 악영향을 미칠 수 있음을 감안하여, 잔여 신장기능, 조직의 만성화 정도, 환자 연령 등을 종합적으로 판단하여 치료 여부를 결정하여야 한다.

이식 신 소실(graft failure) 후 치료

면역억제제의 발달로 이식신장의 단기생존율은 많이 개선되었지만, 장기간의 이식신 소실률은 여전히 높으며 미국의 이식데이터 보고에 따르면 10년간 이식신 소실은 뇌사이식과 생체이식이 각각 57.2%, 34.2%로 보고되고 있다[38]. 또한 이식신 소실 후 투석치료를 다시 시작한 환자들은 여러 합병증을 경험하고 사망률이 증가하여, 한 연구에서는 10년 이상 생존할 확률이 40% 이하이고, USRDS 데이터에서도 3년 동안 33% 정도가 사망하는 것으로 보고하였다[39,40]. 환자의 나이, 당뇨, 고혈압, 영양상태 등 여러 요인이 환자의 예후와 연관되지만 심혈관 질환과 감염 질환이 이식신 소실 후 환자들의 가장 흔한 사망원인으로 이에 대한 관리가 매우 중요하다. 특히 일반적인 투석 환자와는 달리 오랜 기간 면역억제제 투여로 인한 면역기능의 변화와 남아있는 이식신장으로 인한 만성적인 염증반응 등이 동반될 수 있으므로 이식신 소실 후에도 면역억제제 및 이식신장에 대한 별도의 관리와 치료전략이 필요하지만 이에 대한 구체적인 가이드라인은 확립되어 있지 않다. 그러므로 이식신 소실 원인, 재이식 가능 여부, 잔존신기능, 합병증 동반 여부, 감작(allosensitization) 정도 등 여러 상황들을 복합적으로 고려하여 치료방향을 결정해야 하는데, 이식신 소실 후 면역억제제를 언제까지 유지할 것인가는 가장 중요한 이슈이다. 면역억제제를 조기에 중단하게 되면 이식신장에 대한 항HLA항체 생성이 증가될 수 있고, 감작된 정도에 따라 재이식을 어렵게 할 수 있다는 점에서 재이식을 고려하는 환자에서는 가급적 저용량의 스테로이드를 오랜 기간 유지하고 칼시뉴린 억제제를 장시간에 걸쳐 서서히 중단하는 것이 좋다. 하지만 면역억제제 투여가 감염과 심혈관 질환, 악성 종양의 위험인자인 만큼 기저 질환과 합병증 동반 여부를 고려하여 감량해야 하며, 재이식을 고려하지 않는 환자라면 가급적 수개월 내 조기에 중단하는 것이 추천된다. 다만 중단 후 발열, 이식신 부위 압통, 피로 등 거부반응과 유사한 graft intolerance syndrome이 발생할 수 있기 때문에 이를 면밀히 살피고 감량을 늦추거나 이식신장을 제거(graft nephrectomy)한 뒤 면역억제제를 중단하기도 한다. 특히 이식 초기(1년 이내)에 거부반응으로 인한 이식신 소실을 경험한 환자에서는 graft intolerance syndrome의 예방과 치료를 위해 조기에 이식신 제거를 고려할 수 있다. 하지만 이식 후반기에 만성적인 신기능 악화로 이식신 소실을 경험한 환자에서 이식신을 수술적으로 제거할지는 몇 가지 상황을 고려해서 결정해야 한다. 남아있는 이식신장이 만성염증반응과 감작을 유발하는 원인일 수 있지만 여러 연구들에서는 이식신장을 제거한 뒤에 항체 발생이 오히려 증가되는 결과들을 보고하여[41], 남아있는 이식신장이 면역학적으로는 항체를 흡수하는 스폰지 효과(sponge effect)와 T세포의 탈진 또는 피로화(exhaustion)를 유도하여 항체 생성을 억제할 가능성도 제시되고 있다[42,43]. 이런 경우에는 오히려 침습적 수술을 시행하는 것이 감작을 유도하는 요인이 될 수 있기 때문에 재이식이 가능한 환자에서는 가능한 이식 신장을 남겨두는 것이 면역학적으로 유리할 수 있다[44]. 재이식을 고려하지 않는 환자라면 남아있는 신장이 만성적인 전신 염증반응을 유발하고 심혈관 질환의 발생과 연관될 수 있기 때문에 신장을 제거하는 것이 만성 염증 관련 합병증을 호전시키고 궁극적인 생존율 개선에 도움을 줄 수 있다[45,46]. 하지만 만성 염증반응의 증거가 없는 환자들에서 이식신을 제거하는 것의 이득은 분명하지 않고, 재수술로 인한 출혈, 감염, 사망 등의 위험까지 고려한다면 이를 일반화하기는 어렵다. 그러므로 재이식을 고려하지 않는 환자에서도 가급적 이식신장을 제거하지 않고 보전적 치료를 유지하되 graft intolerance syndrome 등과 같은 적응증이 있는 경우에 계획된 수술을 시행하는 것이 합리적일 것이다. 이식 환자들이 이식신 소실 후 투석을 유지하며 경험하는 여러 합병증은 말기 신부전 뿐 아니라 신장이식으로 인한 여러 환경적 요인이 관여되는 만큼 향후에는 이식신 소실 후 환자들의 면역학적 특성에 따른 적절한 치료전략에 대한 체계화된 논의와 연구가 필요하겠다.