약물이상반응(adverse drug reaction)은 진단, 치료, 예방 목적으로 적정용량의 약물을 투여하였으나 약물에 의해 의도하지 않은 해로운 반응이 나타나는 경우를 일컫는다. 다양한 장기에서 다양한 증상 및 징후로 나타날 수 있으며, 피부 혹은 점막에 나타나는 경우는 환자 혹은 의료진에 의해 비교적 쉽게 인지된다. 피부 점막의 약물이상반응 중 드물게 치명적인 경과를 보이는 경우를 중증 피부약물이상반응(severe cutaneous adverse reaction, SCAR)이라 분류하며, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome, SJS), 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis, TEN), 약물과민반응증후군(drug hypersensitivity syndrome) 등이 해당된다[1].

SJS/TEN은 대표적인 지연성 약물이상반응으로, 원인약물 투여 후 수일에서 수주 후 피부이상 소견이 나타난다. 주로 입술, 구강, 결막 등의 점막 침범이 흔히 관찰되고, 피부 반점, 수포, 피부박리가 나타난다. 체표면적에 따른 피부박리가 10% 미만이면 SJS, 10-30%는 SJS-TEN 중첩반응(overlap SJS-TEN), 30% 이상이면 TEN으로 구분한다[2]. 피부박리의 정도, 나이, 기저 질환 등에 따라 다양한 경과를 보이나, SJS의 경우 사망률 1-5%, TEN의 경우 사망률이 최고 38%로 알려진 치명적인 질환이다[3].

SJS/TEN의 병인기전이 분명히 밝혀져 있지 않아 자세한 병력 청취에 따라 의심되는 원인 약제를 조기에 중단하는 것 외에 대증 치료가 중심이 된다. 따라서, 호발 약제들과 초기 증상 및 징후 등을 숙지하여 SJS/TEN 발생을 줄이고, 조기에 진단하여 대처하는 것이 치명적 경과를 방지하는 데 필수적이다.

지역 기반의 일개 대학병원에서 수년간의 SJS/TEN 사례들을 분석하여 원인약물과 경과를 분석하여 향후 발생 사례 대처를 위한 기본 자료로 활용하고자 본 연구를 시행하였다.

제주특별자치도 내 유일한 대학병원인 제주대학교병원(2014년 기준 608병상)에서 2008년 1월부터 2014년 12월까지 7년간 SJS 또는 TEN으로 진단된 사례를 등록한 후, 후향적으로 의무기록을 통해 임상 경과 기록을 수집하였다. 본 연구는 제주대학교병원 의학연구윤리심의위원회 심의를 통과하였다(IRB #2013-12-007).

피부과 전문의 혹은 알레르기내과 분과 전문의가 직접 진료 혹은 진료 의뢰를 통해 진단된 SJS/TEN 사례를 전수 수집하였으며, 특징적인 피부 및 점막 병변과 임상 양상으로 진단되었다. 일부 사례에서는 약물 외 다른 원인들을 배제하기 위하여 피부 조직검사를 시행하였다. 성별, 연령, 동반 질환, 약물 복용력, 치료 기간, 치료 방법, 예후(사망 혹은 생존) 등을 수집하였다. TEN 사례의 중증도는 score for severity-of-illness of TEN (SCORTEN) [4]을 사용하여 연구기관 방문 당시 평가하였다. SJS/TEN 의심 증상 혹은 징후가 발생하기 1주에서 4주 이전에 새로 투약한 약제 중 기존 보고가 있는 약제를 우선적으로 원인약물로 간주하였으며[1], 일부에서는 기존 보고가 없더라도 의심 원인약물을 찾지 못한 경우에는 원인약물로 간주하였다.

2008년부터 2014년까지 7년 동안 SJS/TEN은 매년 발생하였으며, SJS은 56사례(8건/년), TEN은 14사례(2건/년)가 발생하여 총 70사례, 연 평균 10사례가 등록되었다(Fig. 1). 성별로는 남성 SJS 23사례, TEN 5사례로 총 28사례(40%), 여성 SJS 33사례, TEN 9사례로 총 42사례(60%)가 발생하였다.

평균 연령은 남자 55세(± 14세), 여자 54세(± 16세)였다. 50대의 비율이 28.6%로 가장 높았으며, 40대에서 60대가 전체 사례 중 71%를 차지하였다(Table 1).

SJS/TEN의 원인약물군은 항경련제(anticonvulsants)가 총 30사례(42.8%)로 가장 흔하였으며, carbonic anhydrase inhibitors (14사례, 20%), 항생제(11사례, 15.7%), allopurinol (5사례, 7.1%), 진통소염제(5사례, 7.1%) 등의 순이었다. 성분별로는 carbamazepine, phenytoin, acetazolamide, oxcarbazepine, methazolamide, allopurinol, lamotrigine 등의 순으로 발생하였다(Table 2).

전체 70사례 중 7건의 사망 사례가 발생하였고, 사망률은 10%였다. 56건의 SJS 사례에서 사망 사례는 없었고, 사망 사례는 모두 TEN에 해당되어 14사례 중 7명이 사망하여 TEN에서 사망률은 50%에 달하였다. 성별에 따른 사망률은 남자 20% (1/5사례), 여자 66.7% (6/9사례)였고, 사망 사례의 평균 연령은 67세였다. SCORTEN으로 파악한 TEN의 중증도에 따라 급격한 사망률 증가를 보였다.

SCORTEN 2점 이하에서는 사망률 0% (0건/4사례)를 보였으나, 3점에서는 25% (1건/4사례), 4점 이상에서는 100% (6건/ 6사례)를 보였다. 각 사례의 SCORTEN 점수에 따른 예측사망 건수는 6.256건으로, 실제 사망건수와 유사하였다 (Table 3). 원인약물로는 vancomycin, allopurinol, methazolamide 등이 각 2사례, megestrol acetate 1사례였다. Megestrol acetate에 의한 SJS/TEN의 기존 보고는 없으나 특징적인 통증을 동반한 피부 반점, 점막 궤양 등이 나타나기 시작한 시점 7일 전에 새로 추가된 약물이 megestrol이 유일하였으며, 그외 병용하던 약물이 없어 원인약물로 간주하였다.

TEN의 치료에 3일 이상 사용된 약제로는 전신 글루코코르티코이드, cyclosporin, 정주 면역글로불린(intravenous human immunoglobulin), 보존적 치료 등이 있었다. 치료에 사용된 약제는 사망군과 생존군에서 차이를 보이지 않았다(Table 4).

SJS, SJS-TEN 중첩반응, TEN 등의 구분은 체표면에 피부표피박리가 나타나는 비율에 따른 분류이다. 본 연구에서 저자들은 각 분류가 별도의 병태생리에 따른 증상 및 징후라기보다는 동일 혹은 유사한 병태생리에 따른 중증도 스펙트럼으로 간주하여 SJS/TEN을 기술하였다.

SJS/TEN은 병태생리가 명확히 밝혀져 있지 않기 때문에 임상 경과를 호전시키고, 실명, 패혈증, 사망 등 심각한 합병증을 줄이기 위한 병태생리 특이적 치료는 정립된 바가 없다. 약물 투약력과 증상 발생 시점을 파악하여 원인약물을 찾아 즉시 중단하고, 적극적인 대증적 치료를 시행하는 것이 임상 경과를 호전시키고, 예후에 영향을 미칠 수 있는 중요한 요인이라는 견해가 지배적이다. 급성기 혹은 급성기 이후에도 정확한 원인약물을 확진할 수 있는 검사 방법이 제한적이다. 따라서, SJS/TEN 사례가 보고된 약물을 수일에서 수주사이에 새로 투약되었는지 확인하는 전문가에 의한 약물 투약력에 대한 철저한 조사가 필수적이다.

본 연구는 지역기반의 대학병원에서 경험한 사례에 대한 기술이다. 동일 기관에서 외래 추적 관찰 혹은 입원 치료하였던 사례는 명확한 투약력을 확보할 수 있어 원인약물 추정이 비교적 용이하였다. 하지만, 일부 타 의료기관에서 SJS/TEN 진단 하에 치료 중 전원된 경우, 자가, 약국, 타 의료기관에서의 투약력은 환자 본인의 기억에 의존할 수밖에 없어 원인약물 추정에 어려움이 있다. 약물 외에도 섭취 혹은 접촉으로도 SJS/TEN의 원인으로 작용할 수 있다. Kim 등[5]은 SJS/TEN 82사례 중 39사례(47.6%)를 약물 외 원인으로 보고하였고, 약물 중에서도 생약(herbal remedies), 염색약 등도 원인으로 지목하였다. 동일 기관의 10여 년 전 연구에서는 15사례 중 5사례에서 처방약 외의 원인으로 보고하였다[6]. 따라서, SJS/TEN 의심 증상 및 징후 발생하기 전 수주내 새로 접촉한 것들에 대한 철저한 검증이 필요하다. 약물 외 타 원인이 의심되어도 이를 확인하기 위한 혹은 배제하기 위한 진단적 검사가 없고, SJS/TEN과 같이 치명적 경과가 예측되는 경우 유발 검사가 제한적이다. 연구 대상 중 이전 보고가 없는 약물(Megace^®, megestrol acetate)을 새로 복용한 후 7일째부터 구강궤양이 나타나기 시작하였고, 10일째부터 소양감 및 통증을 동반한 전신 피부 발진이 발생하여 응급실로 내원하였다. 과거력상 특발성 혈소판감소성 자반증이 있었으나, 각종 치료에 혈소판수가 호전되지 않았으며 피부 점막 증상이 나타나기 시작한 시점 이전 수개월간 새로 추가된 약물은 증상 시작 시점 7일 전에 투여한 megestrol이 유일하였으며, 약물 외 타 원인들의 가능성을 문진으로 배제한 후 원인약물로 지목하였다. 이와 같이 이전 보고가 없는 약물도 원인으로 작용할 수 있어 SJS/TEN이 의심되는 임상 경과를 보이는 경우 사용 중인 모든 약물을 중단하는 방법도 고려해야 한다. 호전 후에도 의심 약물을 이용한 피내시험의 지연판독 혹은 첩포시험 등을 시행해 볼 수 있으나, 민감도가 현저히 낮아 검사 결과 해석에 유의해야 한다.

기존 연구에서 빈번한 원인 약제로는 항전간제, 항생제, 항바이러스제, allopurinol, 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs) 등이다[7]. 원인약물은 연구 시기, 연구 대상 등에 따라 발생 빈도에 다양한 차이를 나타낼 수 있으나 본 연구의 원인약물들은 기존 연구들과 유사한 결과를 보였다. 이는 원인약물 확진 방법의 제한점 때문이다. 현재까지 SJS/TEN의 원인약물을 확진하기 위한 검사 방법이 없고, 재투여로 인한 치명 가능성 때문에 약물 유발 검사를 통한 확진보다는 증상 발생 수일에서 4주 이내 새로 투약한 약물을 검색하고, 이들 약물들 중 기존 보고가 있거나 다수 보고된 약물들을 선별하여 원인약물로 지목하기 때문에 원인약물 진단의 오류가 발생할 수 있다. 피부 점막 증상에 선행하는 인후통, 발열감, 근육통 등의 전구 증상에 대해 철저한 병력청취를 통해 발병 시점을 재결정해야 한다. 비특이적 증상에 대해 대증요법으로 투약한 약물을 원인약물로 추정하여 투약 후 수시간 혹은 수일내 SJS/TEN 발병 사례로 인지하는 오류는 아닌 지 재고해야 한다. 특정 약물과 반응하는 HLA 유전자형이 검사가 원인약물 확진 및 향후 약물 선택에 중요한 정보를 제공할 수도 있다. 예를 들면, 의심 원인약물군에 알로푸리놀이 포함되어 있고, 환자의 유전자형이 HLA-B*58:01인 경우 알로푸리놀을 원인약물로 지목할 수 있는 경우가 해당된다. 향후 약물유전체 정보가 원인약물 진단에 큰 역할을 할 것으로 기대한다[8]. 각 약물에 따른 SJS/TEN 발생률은 약물 사용 모집단 수를 알기 어렵기 때문에 이에 대한 연구는 없다.

SJS/TEN의 치료는 병인기전 특이 치료가 밝혀져 있지 않아 사망 같은 치명적인 합병증을 줄이기 위한 대증적 치료가 중심을 이룬다. 전신 스테로이드 같은 면역억제제를 사용하면 치료 효과가 있을 것으로 여겨졌으나, 대증적 치료 사례와 비교한 대규모 대조군 연구에서 통계학적 우월한 치료 효과를 보이지 못하였다[9]. 발병 초기에 정맥 면역글로불린이 일부 사망률을 줄일 수 있다고 보고되었으나[10,11], 대조시험이 시행되지 않았고, 전향적 연구 및 대증적 치료와의 대조군 연구에서 치명률을 줄이지 못하였다[9,12]. 치명률을 줄이기 위해서 화상 집중 치료가 가능한 기관으로 조기 전원하는 것이 도움이 될 수 있다[3,13,14].

SCORTEN은 TEN에 특화된 중증도를 나타내기 위하여 개발되었다[4]. 나이, 심박수, 종양 동반 유무, 첫째 날 피부병변 비율, blood urea nitrogen, 중탄산염, 혈당 등 7가지 인자로 구성되어 있어 임상에서 쉽고 유용하게 적용할 수 있고, 특히 사망 위험도를 예측하는 데 유용하다. SCORTEN은 본 연구의 사례들에 적용한 결과 사망건수 예측에 유용함을 확인하여 국내기관에서도 SJS/TEN의 예후 예측 지표로 손쉽게 활용이 가능하리라 생각한다.