그레이브스병과 동반된 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증 1예
Encephalopathy Associated with Autoimmune Thyroid Disease Accompanied by Graves’ Disease
Article information
Abstract
자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증(EAATD)은 그레이브스병이나 갑상선중독증이 발현된 하시모토병이 동반된 경우는 매우 드물다. 인지 장애 외에도 발작, 간대성 근 경련증, 보행 장애 등이 발생할 수 있고, 갑상선 기능 검사에 이상 소견이 보이면 가능한 타 질환 등을 배제한 뒤 진단할 수 있다. 또한, 진단 후 치료로 스테로이드를 사용하여 인지 장애에 호전을 보인다면 더욱 진단을 확신할 수가 있다. 뇌병증의 임상 증상이 있고 갑상선 기능의 이상과 갑상선 자가항체의 증가가 동반되었다면 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증의 가능성도 의심하는 것이 중요하고 아직 본 질환에 대한 정확한 진단 기준이 없으므로 감별 질환들에 대한 적극적인 검사로 확실한 배제를 통해서 진단해야 할 것으로 보인다.
Trans Abstract
A patient with encephalopathy associated with autoimmune thyroid disease (EAATD), which is one of the most important differential diagnoses of treatable dementia, presents with various neurological symptoms, such as repetitive epileptic seizures, altered mental status, and cognitive dysfunction. Steroid treatment is effective for EAATD. The incidence of EAATD increases considerably with age, particularly in female patients. Most patients with EAATD have normal thyroid function test results or mild hypothyroidism. Patients with EAATD with Graves’ disease are very rarely reported. Here, we report a case of a 63-year-old woman who complained of declining cognitive ability and ataxia. She was diagnosed with EAATD accompanied by Graves’ disease. Her neurological symptoms improved after intravenous steroid administration.
서 론
자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증은 반복적인 간질 발작, 의식 저하, 인지 기능 장애와 같은 다양한 신경학적 증상이 나타나면서 스테로이드 치료에 효과적인 반응을 보이는 질환이다[1]. 이는 치료 가능한 치매의 중요한 감별 진단 중 하나이며, 나이가 증가할수록, 여성에서 특히 더 많이 이환되는 것으로 알려져 있다[2]. 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증 환자에서 갑상선호르몬 농도는 정상이거나, 경증의 갑상선 기능 저하가 동반된 경우가 대부분으로 갑상선기능항진증 또는 그레이브스병이 동반된 경우는 매우 드물다[2].
저자들은 내원 3일 전부터 발생한 인지 기능 저하 및 보행 장애가 관찰되면서 그레이브스병이 동반된 환자에서 혈중 갑상선 자가항체의 상승이 있어 스테로이드 투여 후 신경학적 증상이 호전되었던 예를 경험하였기에 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 63세 여자
주 소: 인지 기능 저하와 보행 장애
현병력: 3년 전 빈스완거병(Binswangers disease, Subcortical arteriosclerotic encephalopathy)을 진단받고 약(아스피린, 항고지혈증제)을 꾸준히 복용하고 있었으며 인지 기능은 양호하였던 환자로, 3일 전 가스레인지에 아무것도 올려놓지 않은 상태에서 가스 불을 켜거나 속옷을 내리지 않고 대변을 보는 등 이상한 행동 및 인지 기능 변화로 방문하게 되었다.
과거력: 빈스완거병 외의 다른 병력은 없었다.
가족력: 특이사항 없음
신체 검사 및 이학적 소견: 혈압은 119/63 mmHg, 심장박동수 90회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.9℃로 특이 소견은 없었다. 한 달 동안 5kg 정도 체중 감소가 있었으며, 키는 157 cm, 몸무게 55 kg이었다. 안구돌출 및 안검부종은 없었고 두근거림과 떨림은 있었으나, 경부 이학적 검사에서 갑상선종이나 림프절 종대는 관찰되지 않았다. 피부 소견에서도 이상 병변은 보이지 않았다.
신경학적 진찰 소견: 의식은 명료하였으나, 묻는 말에 대한 반응이 느렸다. 동공반사는 양안 모두 정상이었고, 경부 강직 소견은 없었으며, 근력 및 감각 기능은 정상이었다. 심부건반사는 양측에서 정상 반응을 보였으며, 병적 반사는 관찰되지 않았다.
혈액 검사 및 뇌척수액 검사 소견: 내원 당시 시행한 혈액 검사는 백혈구 5700/mm3 (호중구 50.1%, 림프구 38.1%, 호산구 0.3%), 혈색소 13.0 g/dL, 혈소판 236,000/mm3, 아스파르테이트아미노전달효소(AST)/알라닌아미노전달효소(ALT) 26/31 IU/L, 총 단백질 7.3 g/dL, 알부민 4.1 g/dL, 나트륨 143 mmol/L (137-150 mmol/L), 칼륨 4.3 mmol/L (3.5-5.5 mmol/L), 혈당 105 mg/dL, C-반응성단백 0.03 mg/dL (0.001-0.261 mg/dL)였다. 뇌척수액 검사에서 색깔은 투명하였고 뇌압은 8 mmHg였으며 당 63 mg/dL, 백혈구 0/mm3, 단백질 26.9 mg/dL, 아데노신 탈아미노효소(ADA) 1.9 IU/L였다. 그리고 뇌척수액 결핵 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction for tuberculosis)은 음성이었으며, 갑상선 자가항체 검사(anti-thyroid antibodies)는 시행하지 못하였다. 갑상선 기능 검사에서 삼요오드티로닌(triiodothyronine) 4.51 ng/mL (0.57-1.62 ng/mL), 티록신(thyroxine) 7.79 ng/dL (0.85-1.70 ng/dL), 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hormone) 0.005 μIU/mL (0.25-4.0 μIU/mL)로 갑상선 기능이 항진된 상태였다. 갑상선 항체 검사는 항갑상선과산화효소항체(antithyroperoxidase antibody) 462 IU/mL (0-34.0 IU/mL), 항갑상선글로불린항체(antithyroglobulin antibody) 337 IU/mL (0-115 IU/mL), 항갑상선자극호르몬수용체항체(thyroid-stimulating hormone receptor antibody) 7.96 IU/L (0-1.75 IU/L)로 관찰되었다. 항중성구세포질항체(anti-neutrophil cytoplasmic antibody) 음성(1:20-), 항이중가닥 DNA 항체(anti ds-DNA antibody) 음성, 항핵항체(anti-nuclear antibody) 음성(1:40-)이었다.
임상 심리 검사 소견: 한국판 간이 정신 상태 검사(MMSE-K)는 12점이었다.
뇌 자기공명영상(brain magnetic resonance image) 소견: 양측 측뇌실 주변으로 피질하 백색병변이 관찰되고 있으나 15개월 전 시행한 뇌 자기공명영상과 비교했을 때 변화된 특이 소견이 없었다(Fig. 1).
Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) acquired brain magnetic resonance image (MRI) demonstrating bilateral subcortical leukoaraiosis (attenuation of white matter) around the lateral ventricles.
뇌파 검사 소견: 입원시 실시한 뇌파에서는 전반적인 서파가 관찰되었고, 간질파는 없었다(Fig. 2).
Electroencephalogram (EEG) results before treatment showing low to medium voltage with intermittent delta waves in the frontal area.
갑상선 초음파촬영술 및 핵의학 검사 소견: 갑상선 초음파촬영술에서는 증가한 혈류 소견 및 전반적인 비균질한 초음파 영상 소견(Fig. 3A)을 보였으며, 갑상선 스캔 결과 전반적으로 비대해진 갑상선과 방사능 섭취가 증가한 소견이 관찰되었다(Fig. 3B).
(A) Thyroid ultrasound showing enlarged thyroid gland with a diffuse heterogeneous echo pattern and hypervascularity. (B) Thyroid scan with Technetium 99 m pertechnetate showing increased trace uptake in both thyroid glands.
방사선 검사 소견: 단순 흉부 방사선사진에서는 특이한 점은 보이지 않았고, 복부 컴퓨터단층촬영에서도 이상 소견은 없었다.
치료 경과: 그레이브스병에 대해 항갑상선제(methimazole 15 mg/일) 치료를 시작하였고 복용 4일째 환자의 인지 기능이 호전되지 않았다. 이에 저자들은 뇌병증을 유발할 수 있는 질환들을 고려하고 추가 검사 및 재문진 등을 통해 다른 질환들을 배제한 후, 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증이 동반된 것으로 진단하고 고용량 스테로이드(methylprednisolone 1,000 mg)를 5일간 정맥 주사하였다. 이후 경구 스테로이드(prednisolone) 60 mg을 복용하였으며, 28일 동안 점감(tapering)하면서 투여하였다. 고용량 스테로이드 투여 3일째에는 말을 잘하였으며 지남력 회복은 완전하지 않았다. 스테로이드 투여 7일째에는 환자의 인지 기능 및 기억, 보행 장애도 눈에 띄게 호전되었고 지남력 또한 회복되었다. 입원 후 1개월째에 시행한 한국판 간이 정신 상태 검사도 24점으로 회복되어 퇴원하였다. 또한, 스테로이드 치료 종료 후에도 증상 재발은 관찰되지 않았다. 3개월 후 외래에서 시행한 갑상선 기능 검사가 티록신 0.97 ng/dL (0.85-1.70 ng/dL), 갑상선자극호르몬 1.270 μIU/mL (0.25-4.0 μIU/mL)로 관찰되어 항갑상선제(methimazole 2.5 mg/일) 복용 중이며 인지 기능 및 보행 장애도 호전되어 현재 재발 없이 일상생활을 잘 유지하고 있다.
고 찰
하시모토 뇌병증은 인지 장애, 발작, 운동 장애나 다양한 신경학적 증상과 함께 갑상선 자가항체가 증가되어 있으며 스테로이드에 잘 반응하는 지속적이거나 재발하는 질환으로[1], 발병 연령은 대개는 평균 40세 정도에 관찰되며, 여성에서 흔히 발생한다[2]. 최근에는 하시모토 뇌병증을 반드시 하시모토병이 원인이 되지 않으므로 자가면역성 갑상선염 관련 스테로이드 반응성 뇌병증(steroid-responsive encepahlopathy associated with autoimmune thyroiditis, SREAT)이라고 명명하기도 하지만[3], SREAT는 편협한 범위의 용어로 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증(encephalopathy associated with autoimmune thyroid disease, EAATD)이 더 적절한 용어로 사용되고 있다[4]. 발병된 환자들의 갑상선호르몬 농도는 정상이거나, 경증의 갑상선 기능이 저하된 경우가 대부분이다[2,5]. 일부에서는 그레이브스병이 동반되거나 갑상선중독증이 발현된 하시모토병이 관찰되기도 하지만[4], 저자들이 고찰해 본 국내의 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증의 경우 갑상선기능항진증 소견이 관찰된 것은 2예가 있었다[6]. Raouf 등[7]은 2009년 8월까지 PubMed에 하시모토 뇌병증 또는 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증으로 보고된 83,788예 중 14예에서만 갑상선기능항진증 또는 그레이브스병이 관찰되었다고 보고하였다. 이처럼, 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증에서 갑상선기능항진증 소견이 동반된 경우는 매우 드물다.
발병기전은 밝혀진 것은 없으나 자가면역 뇌혈관염(autoimmune cerebral vasculitis), 갑상선자극호르몬분비호르몬(thyrotrophin releasing hormone) 분비에 의한 직접적인 중추신경계 독성 효과, 갑상선과 뇌에 모두 교차반응을 보이는 항신경원 자가항체반응(antineuronal antibody-mediated reaction) 등의 가설이 추정되고 있다[5,8].
임상 양상은 신경 증상에 따라 두 가지로 구분할 수 있다. 첫째는 혈관염의 형태(vasculitic type)로 뇌졸중과 유사한 증상이 발생하는 것으로 약간의 인지 기능 장애가 동반되는 경우이고, 둘째는 비교적 서서히 발병하는 치매, 간질, 환각, 정신병적 발작 또는 의식의 변화를 보이는 미만성 진행성의 형태(diffuse progressive type)이다. 미만성의 형태가 조금 더 흔하지만, 두 형태가 동시에 나타날 수도 있다[9,10].
자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증은 아직 정확한 진단 기준이 있는 것은 아니다. 혈액 검사 결과, 영상 검사, 뇌척수액 검사 및 임상 증상 등을 토대로 뇌병증이 발생할 수 있는 다른 질환을 배제하면서 진단할 수가 있다. 진단을 위한 검사로 먼저 혈액 검사를 통해 갑상선 기능 검사 및 갑상선 자가항체 검사를 시행하여 갑상선 자가항체 수치가 상승하여 있을 때 본 질환을 의심해볼 수 있다. 뇌척수액 검사는 뇌병증을 유발하는 다른 질환들과의 감별에 도움을 줄 수 있다. 뇌척수액을 통한 갑상선 자가항체 검사를 시행해 볼 수 있으나, 상승 소견이 일반적이지 않고 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증 진단에서 민감도와 특이도가 높지 않기 때문에 반드시 필요한 검사는 아니다[7]. 영상학적인 검사에는 갑상선 초음파촬영술, 갑상선스캔, 뇌 컴퓨터단층촬영, 뇌 자기공명영상 등이 진단에 주로 이용되며, 뇌파 검사는 영상 검사와 임상 증상을 토대로 다른 질환과 감별하는 데 도움을 줄 수 있다[7].
뇌병증에 대한 원인 중 감염 가능성을 확실히 배제하고 자가면역과 염증 반응성 질환들을 감별해야 한다. 따라서 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증으로 진단하기 위해 감별해야 할 질환들은 퇴행성 치매(degenerative dementia), 뇌졸중과 같은 뇌혈관 장애(cerebrovascular accidents), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob’s disease), 감염성 뇌막염(infective meningitis), 급성 파종성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 베게너병(Wegener’s disease), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 베쳇병(Behcet’s disease), 자가면역 뇌염(autoimmune encephalitis) 및 신생물성딸림증후군(paraneoplastic syndrome), 독성 대사성 뇌병증(toxic metabolic encephalopathy) 등이 있겠다[7,9].
본 증례에서는 위의 언급된 감별 질환을 배제하기에 앞서 환자의 기저 질환인 빈스완거병 악화에 의한 인지 기능 저하, 보행 장애 등의 가능성을 먼저 고려하였다. 빈스완거병은 대뇌의 피질하 부위의 소 혈관의 다발성 죽상동맥경화 병변이 발생하여 주로 백질 부위의 허혈성 변성을 보이는, 피질하 혈관 치매의 한 아형으로 인지와 행동 기능 저하는 10년 정도의 기간 동안 서서히 진행하게 되는 질환으로 본 환자와 같이 갑작스러운 인지 기능 저하 소견은 보이지 않고, 뇌 자기공명영상에서 이전의 영상과 차이가 없다는 점으로 기저 질환의 악화는 아닌 것을 확인하였다. 이에 저자들은 추가 검사와 재문진, 이학적 검사 등을 통해 다음과 같이 감별질환들을 배제하였다. 본 환자는 내원시 활력 징후에서 열이 없었고 혈액 검사, 뇌척수액 검사, 임상 양상 및 신경학적 검사에서도 감염으로 인한 뇌병증을 의심할 만한 소견은 없었다. 또한, 전신 피부의 특이 소견 및 발열 증상이 없었고 항핵항체, 항이중가닥 DNA 항체, 항중성구세포질항체 검사에서 모두 음성으로 나왔기 때문에 전신 자가면역 질환에 의한 뇌병증은 아닌 것으로 생각할 수 있었다. 급성 파종성 뇌척수염은 증상 발생 전 예방접종력 및 감기와 같은 전구증상 등이 없었으며, 뇌 자기공명영상에서도 백색질에서 광범위한 좌우대칭의 파종성 병변이 보이지 않아서 배제하였다. 자가면역뇌염 및 신생물성딸림증후군은 경련이 주 증상이고 뇌파 검사에서 뇌전증 방전(epileptic discharge)이나 주기성 편측뇌전증모양 방전(periodic lateralized epileptiform discharge)이 특징적이며 뇌 자기공명영상의 액체감쇠역전회복(fluid-attenuated inversion recovery)/T2 강조 영상에서 뇌 병변의 고신호를 보인다. 이런 점을 통해 혈액이나 뇌척수액을 통해 관련 자가항체 검사를 시행하지 않고도 감별을 할 수 있었으며, 신생물성딸림증후군의 원인에 대한 복부 컴퓨터단층촬영 및 단순 흉부 방사선사진 등에서 특이 소견이 없음을 확인한 후 가능성 질환에서 제외하였다. 크로이츠펠트-야콥병은 뇌파 검사 및 뇌 자기공명영상에서 전형적인 소견이 관찰되지 않아서 감별하였으며, 환자의 복용 약물에서도 특별히 뇌병증을 유발할 만한 것은 찾을 수 없었다.
치료는 스테로이드 투여가 우선시되며, 본 증례에서도 스테로이드 투여 후에 인지 기능의 빠른 호전을 보이는 치료 경과가 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증을 진단하는 추가적인 뒷받침이 되었다. 대부분 환자가 스테로이드 치료로 호전이 되지만, 드물게 반복되는 재발과 스테로이드에 반응을 보이지 않는 경우 다른 면역억제제의 사용과 혈액성분채집술도 효과적이라는 보고도 있다[9].
저자 등은 급격히 발생한 인지 기능의 저하를 보이는 환자에서 감별 진단을 통해 그레이브스 병을 동반한 자가면역성 갑상선 질환 관련 뇌병증을 진단하였고 당질 스테로이드 치료로 호전된 예를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.