An Aggressive Natural Killer Cell Lymphoma Presenting as Acute Liver Failure with Ascites

Jong Ho Lee; Tae-Hoon Oh; Ji Young Park; Tae Joo Jeon; Seung Suk Baek; Tae Hwan Ha; Sung Eun Park

doi:10.3904/kjm.2016.90.1.32

요약

급성 간부전의 원인은 바이러스성 간염과 약물이 흔하며 공격성 NK 세포 림프종은 매우 드문 원인으로 알려져 있다. 저자들은 복수를 동반한 급성 간부전 환자에서 복수 검사와 혈액 검사, 영상학적 검사에서 원인이 명확하지 않고 경험적 치료에 반응하지 않아 간 생검을 통해서 공격성 NK 세포 림프종을 급성 간부전의 원인으로 진단할 수 있었던 증례를 문헌고찰과 함께 보고한다.

중심 단어: 급성 간부전; 림프절외 NK/T 세포 림프종; 복수

Abstract

Acute liver failure (ALF) is a medical emergency triggering an urgent need for liver transplantation. The most common causes of ALF are drug- and virus-associated hepatitis, but hematological malignancies such as an aggressive natural killer cell lymphoma (ANKL) can uncommonly cause ALF. A 50 year-old male presented with ascites, jaundice, and encephalopathy. The ascitic fluid had a serum-ascites albumin gradient of 0.3 g/L, and contained atypical lymphocytes, which were positive for CD3. Computed tomography revealed mild hepatomegaly and multiple nodules in both lobes of the liver. A liver biopsy showed that the liver parenchyma had been infiltrated by malignant lymphoid cells, and exhibited marked sinusoidal dilatation. Immunohistochemically, the lymphoid cells were positive for CD3, CD56, and Epstein-Barr virus-encoded small RNA. The patient was diagnosed with ANKL causing ALF, and died on hospital day 12. This case shows that infiltration of the liver with ANKL can (rarely) cause ALF.

Keywords: Liver failure, Acute; Lymphoma, Extranodal NK-T-cell; Ascites

서 론

급성 간부전은 간성혼수와 프로트롬빈 시간 상승을 특징으로 하는 급성 간 손상의 비교적 드문 합병증으로 간이식을 받지 못하는 경우 사망률이 50-80%에 이를 정도로 예후가 불량하다[1,2]. 급성 간부전의 흔한 원인은 약물과 바이러스에 의한 간염이며 그 외 한약이나 식물제제(버섯), 자가면역성 간염 등이 급성 간부전을 일으킬 수 있다[2]. 그러나 림프종의 간 침윤으로 인한 경우는 드물고 그중 공격성 자연살해세포(Natural killer cell, NK 세포) 림프종이 급성 간부전으로 발현한 경우는 국외에 Dellon 등[3]과, Takahashi 등[4]에 의해 보고된 2예가 있으나, 국내에서는 아직 보고된 예가 없다. 저자들은 복부팽창을 주소로 입원하여 결핵성 복막염으로 추정 진단하고 항결핵제를 투약하였으나 호전되지 않고 급성 간부전으로 진행한 환자에서 간 생검을 통해 공격성 NK 세포 림프종으로 진단된 1예를 경험하여 보고한다.

증 례

50세 남자가 의식저하를 주소로 병원에 왔다. 환자는 가족이나 보호자가 없이 독거 상태로 지냈으며 함께 내원한 지인의 말에 의하면 약 3주 전부터 복통과 복부팽창이 있었다고 하였다. 환자는 10년 전 결핵성 장염으로 6개월간 항결핵제를 복용하고 완치된 과거력이 있었다. 음주력, 여행력 및 최근 약물 복용력은 없었다고 하였다. 신체활력 징후는 혈압 100/60 mmHg, 맥박 130회/분, 호흡 28회/분, 체온 36.7℃였다. 급성 병색을 보였고 의식은 혼미하였다. 복부 진찰에서 장음이 감소되어 있었고 이동탁음이 있었다.

혈액 검사에서 혈색소 17.9 g/dL, 백혈구 17,790/mm³ (호중구 0%, 림프구 0%), 혈소판 74,000/mm³, 아스파테이트 아미노기전달효소/알라닌 아미노기전달효소 298/178 U/L, 알칼리 인산분해효소 145 U/L, 총빌리루빈 1.8 mg/dL, 젖산탈수소효소 1,202 U/L, 혈청 총 단백 4.0 g/dL, 알부민 2.0 g/dL, 프로트롬빈 시간(international normalized ratio, INR) 20.0초(1.78), 혈액요소질소 50 mg/dL, 크레아티닌 2.0 mg/dL이었다. 복수천자 검사에서 백혈구 350/mm³ (림프구 96%), 혈청-복수 알부민 농도 경사 0.3 g/L, 총 단백 2.4 g/dL, 아데노신 탈아미노효소 53.9 U/dL이었고 세포검사에서 비정형 세포가 관찰되었으며 이것은 면역조직화학염색에서 CD3에 양성반응을 보였다. 감염혈청 검사에서 B형간염 표면항원 음성, B형간염 표면항체 양성이었고 C형간염 항체와 사람면역결핍바이러스 항체는 음성이었다. 혈청 면역글로불린 G와 항핵항체는 음성이었다.

복부초음파에서는 비균질 실질이 동반된 경도의 간비대와 다발성의 에코발생(echogenic) 결절이 보였다(Fig. 1). 입원 2일째 저혈압성 쇼크, 핍뇨 및 대사성 산증이 발생하고 고질소혈증이 악화되어 지속적 신대체요법(continuous renal replacement therapy)을 시작하였고 조영증강 복부 컴퓨터 단층촬영을 시행하였다. 복부 컴퓨터 단층촬영에서는 다량의 복수와 간 양엽에 다발성의 고밀도 및 저밀도 결절이 보여 결핵의 간 침범 혹은 염증성 질환이나 전이성 질환과 같은 파종성 질환이 의심되었다. 복막염을 시사하는 소견은 없었으며 복강 내에 림프절 비대는 없었다(Fig. 2A and 2B). 급성간부전의 원인 감별과 다발성 간 결절에 대한 진단을 위해 간 생검이 필요하다고 판단하였으나 보호자가 시술에 대해 동의하지 않아 시행하지 못하였다. 급성 간부전에 대한 지지적 치료를 진행하였고 간을 침범한 결핵성 복막염을 배제할 수 없어 간 독성이 적은 항결핵제(moxifloxacin, kanamycin sulfate, ethambutol, cycloserine) 치료를 병행하였다. 추적혈액 검사에서 혈소판이 16,000/mm³으로 감소하고 프로트롬빈 시간 연장(31.1초, INR 2.70) 및 섬유소분해산물의 증가(14.2 ug/mL, reference range: 0-5 ug/mL)가 관찰되어 파종혈관내응고와 골수질환에 대한 감별이 필요하였고 입원 5일째에 보호자의 동의를 얻어 골수 생검을 시행하였다. 골수 생검에서는 모세포가 0.8%였고 조직구가 증가되어 있으면서 혈구포식 조직구가 빈번하게 관찰되었다(Fig. 3). 혈구포식 조직구의 존재는 악성질환이나 다른 심각한 염증성 질환에 대한 반응으로 생각되었고 모세포의 수가 정상이므로 백혈병은 배제할 수 있었다.

입원 6일째에는 보호자의 동의를 받고 경피적 간 생검을 시행할 수 있었다. 간 생검의 조직병리 검사에서 비정형 림프구 침윤을 보이는 동모양 혈관(sinusoid) 확장이 있었고(Fig. 4A) 면역조직화학염색에서 CD3, CD56, Epstein-Barr virus (EBV) 염색에 양성을 보여(Fig. 4B, 4C, and 4D) 공격성 NK 세포 림프종(aggressive NK cell lymphoma)으로 진단하였다. 환자는 급성 간부전 및 다발성 장기손상이 진행되어 입원 12일째에 사망하였다.

고 찰

급성 간부전은 이전에 간질환이 없는 환자에서 간세포의 기능 이상이 급속히 진행하여 응고병증과 간성뇌증이 발생하는 것으로 정의된다. 급성 간부전이 진행되면 빌리루빈이 상승하고 프로트롬빈 시간이 연장되며 간 외에 여러 장기에 영향을 미쳐서 뇌부종, 신부전, 심폐부전 및 출혈 등의 합병증이 나타난다. 급성 간부전 환자에서 생존율 향상이 입증된 유일한 치료는 간이식이지만 악성 침윤에 의한 급성 간부전은 간이식이 금기로 알려져 있다[1].

급성 간부전의 원인은 환자의 예후를 예측하는 가장 중요한 요인으로 우리나라의 경우 B형간염 바이러스가 가장 흔하며 한약재를 포함한 각종 생약제가 두 번째로 흔하다[2]. 한편 혈액암이 간을 침범하는 경우는 있지만 급성 간부전의 형태로 나타나는 경우는 드물다[5]. 특히 공격성 NK 세포 림프종이 간을 침윤하여 간부전을 일으킨 경우는 Dellon 등[3]이 복부팽창으로 온 63세 남자에서 복수 세포학 검사, 골수 및 간 생검을 통해 진단한 예와 Takahashi 등[4]이 발열과 간기능 이상으로 온 46세 남자에서 골수 생검을 통해 진단한 예가 있으나 국내에는 아직 보고된 예가 없다. 본 증례에서는 기저 간질환이 없던 환자에서 간효소 수치 상승, 고빌리루빈혈증, 응고병증과 의식변화가 발생하여 급성 간부전으로 진단하였고 간 생검을 통하여 공격성 NK 세포 림프종이 간부전의 원인으로 확인되었다.

1990년 Imamura 등[6]에 의해 처음 언급된 공격성 NK 세포 림프종은 매우 드물지만 아시아에서 비교적 높은 유병률을 보이고, 대부분 EBV 감염과 관련이 있다. 임상양상은 발열과 다른 전신 증상, 간 비장 비대, 범혈구 감소증, 간기능 이상, 혈청 젖산탈수소효소 상승 등이 나타나고 다기관 기능부전과 파종혈관내응고가 동반되면서 수주 내 사망하는 전격성 자연경과를 보인다[6,7]. 면역화학염색에서 T 세포 표지자인 CD2와 CD3에 양성이고 드물게 CD7과 CD8에 양성을 보인다. 또한 NK 세포 표지자인 CD56에는 양성이나 CD16에 대한 염색 여부는 가변적이다[7]. 본 증례에서도 간 조직의 면역화학염색에서 CD3, CD56과 EBV 염색에 양성을 보이는 악성 림프구가 확인되어 공격성 NK 세포 림프종으로 진단하였다.

비호지킨 림프종이 복수로 발현된 경우는 드물며 2011년 Bihari 등[5]이 문헌고찰을 통해 27예의 증례를 보고하였고 국내에서는 비정형 거대세포 림프종(anaplastic large-cell lymphoma)이 복수로 발현된 1예가 있었다[9]. 림프종에서 복수가 발생하는 기전은 악성 림프구로 인한 림프관 폐쇄, 복막파종 및 간전이에 의한 문맥압 항진 등이 알려져 있다. 복막파종과 문맥압 항진에 의한 복수는 혈청-복수 알부민 농도 경사와 복수 세포진 검사를 통해 구분할 수 있는데, 전자의 경우 낮은 혈청-복수 알부민 농도 경사와 탈락된 악성종양 세포를 확인할 수 있다[10]. 본 증례에서는 복수 검사에서 낮은 혈청-복수 알부민 농도 경사를 보이고 CD3에 양성 반응을 보이는 비정형 세포가 관찰되었으므로 림프종의 복막파종으로 인해 복수가 발생한 것으로 생각된다.

한편 림프종의 복막파종에 의해 발생하는 복수는 결핵성 복수와 감별이 필요한데 이 둘은 임상증상과 검사실 소견이 유사하여 감별하기가 어렵다. 결핵성 복수는 혈청-복수 알부민 농도 경사가 낮고 단백질이 많으나 이는 문맥압 항진의 동반 여부에 따라 다르게 나타날 수 있다[10]. 그리고 결핵성 복수에서 보이는 반응성 림프구와 악성 림프구를 감별하기 위해서는 세포진 검사가 필요하지만 형태학적 세포 검사를 통해 이 둘을 구분하는 것은 쉽지 않다[5]. 또한 결핵성 복수의 진단에 아데노신 탈아미노효소가 유용하지만 이것은 T 림프구에서 활성도가 높고 T 림프구의 증식과 분화에 중요한 역할을 하기 때문에 림프종에 의해 발생한 복수에서도 높게 나타날 수 있다[10]. 본 증례의 경우는 결핵성 장염의 병력이 있는 환자가 복수천자 검사에서 낮은 혈청-복수 알부민 농도 경사, 높은 아데노신 탈아미노효소, 림프구성 복수의 소견을 보여 결핵성 복막염의 가능성을 완전히 배제할 수는 없었고 다른 질환에 대한 감별 검사를 진행할 수 없는 상황이었기 때문에 경험적으로 항결핵제 치료를 시작하게 되었다. 그러나 이러한 복수 검사 결과는 악성 림프종에 의한 복수에서도 나타날 수 있는 소견이고 복부 컴퓨터 단층촬영에서 복막 비후나 결절성 가닥(nodular strands)과 같은 결핵성 복막염을 시사하는 소견이 없었기 때문에 본 증례의 환자를 결핵성 복막염으로 진단하기는 어렵다.

공격성 NK 세포 림프종은 예후가 불량한 드문 질환으로 간을 침범하여 급성간부전을 일으키는 경우는 극히 드물다. 특히 공격성 NK 세포 림프종이 복수를 동반한 예는 국내에 보고된 적이 없으며 이는 결핵성 복수와 임상양상과 검사 소견이 유사하여 진단이 늦어질 수 있다. 따라서 복수를 동반한 급성 간부전 환자에서 원인이 명확하지 않거나 경험적 치료에 반응하지 않을 경우에는 반드시 간 생검을 통하여 원인을 감별해야 하며 공격성 NK 세포 림프종도 매우 드물지만 원인이 될 수 있다.