서 론
글루카곤양펩티드-1 (glucagon like peptide -1, GLP-1)은 장의 L-세포에서 분비되어 췌장 베타세포의 인슐린 분비를 촉진하고 알파세포의 글루카곤 분비를 억제하여 우리 몸의 혈당을 조절하는 작용이 있다. 하지만 GLP-1 수용체가 췌장 이외의 부위인 위장관, 심장, 혈관, 뇌, 신장, 폐, 뼈 등에 존재하기 때문에 GLP-1이나 GLP-1에 근거한 약물치료는 각 기관마다 다양한 효과들을 나타낼 수 있다. 이를 정리해보면 표 1과 같이 위장 운동 억제(위배출 지연), 내피세포 보호, 심박출 증가 및 허혈에 대한 심장세포 보호, 식욕억제, 체중감소, 뇌신경 보호, 신장 보호, 골밀도 증가 등에 다양한 작용이 있다. 또한 과거에는 간이나 지방, 근육에는 GLP-1 수용체가 없다고 알려져 있었으나, 최근에는 수용체가 존재한다고도 하고 수용체가 아닌 수용체와 무관한 경로로 작용한다는 연구 결과들이 보고되고 있다.
따라서 이 논문에서는 지금까지 보고된 많은 연구결과들을 종합하여 췌장 이외의 각각의 다양한 기관에서 나타나는 GLP-1의 췌장 외 효과에 대해 정리해보고자 한다.
본 론
심혈관계에 대한 작용
GLP-1 수용체 길항제나 dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitor는 많은 임상연구에서도 혈당과 무관하게 심혈관계에 좋은 효과가 있음이 보고되고 있다. 심혈관계에서 GLP-1의 수용체 발현은 심근세포, 혈관의 내피세포, 혈관평활근세포에서 발현된다.
GLP-1은 심장에 positive inotropic & chronotropic 효과가 있으며, 혈관에서는 내피세포의 기능을 향상시키는 것으로 알려져 있다[4]. 이런 GLP-1의 효과는 GLP-1 수용체가 없는 생쥐 연구에서 밝혀지기 시작하였는데, 이 동물에서는 생후 2달 째 안정 시의 심박수가 감소되어 있고, 좌심실의 end-diastolic pressure가 증가되어 있었으며, 생후 5달째 좌심실 두께가 증가되어 있으나 좌심실 수축기능과 이완기능이 손상되어 있어 GLP-1이 심장 기능에 매우 중요할 역할을 하리라 생각되었다[5]. 또한 GLP-1을 투여하면 혈관 및 심장세포에서 당섭취를 증가시키고, cAMP, cGMP 분비가 증가되며, 좌심실압의 증가 및 관상동맥의 혈류가 증가된다. 그런데 이런 효과는 GLP-1 수용체가 없는 Glp1r-/- 생쥐에서도 관찰이 되기 때문에, GLP-1 수용체와 무관한 다른 경로가 있을 것으로 생각되며 아마도 활성형인 GLP-1 (7-36)의 불활성화된 대사체라고 생각되었던 GLP-1 (9-36)과 같은 대사물질이 GLP-1의 수용체와 무관한 경로를 통해 일부 심혈관 보호작용에 관여할 것으로 생각된다[6].
최근에는 심장에 허혈자극을 준 후 GLP-1 (9-36)이나 GLP-1 수용체 길항제인 EX-4를 투여하면 재관류가 증가되며 심근경색의 범위를 줄여 줌이 확인되었다. 이는 exendin (9-39)에 의해 효과가 상쇄되었으며, GLP-1 수용체가 없는 Glp1r-/- 생쥐에서도 여전히 관찰되었다[7]. 허혈-재관류 손상의 동물모델에서 GLP-1에 의한 심기능 호전 연구를 바탕으로 최근에는 사람에게 임상연구가 시행되었는데, 급성심근경색과 좌심실 심박출률이 40% 미만인 사람에게 72시간 GLP-1을 주사한 결과 대조군에 비해 유의한 좌심실 기능향상이 관찰되었다[8]. 또한 같은 연구자들은 12명의 심부전 환자에게 5주간 GLP-1을 주입한 결과 좌심실 기능 및 심근의 산소섭취율, 6분 걷는 거리, 및 삶의 질 향상이 보고되었다[9].
또한 GLP-1의 혈관에 대한 효과는 혈관내피세포의 기능 및 생존을 향상시키고 중막의 혈관평활근 세포의 증식을 억제하며, 혈관의 석회화를 예방하는 것으로 알려져 있다[10]. 사람의 대동맥 내피세포에 허혈손상을 유발한 후 GLP-1 (9-36)이나 GLP-1 수용체 길항제인 EX-4를 처리하면 GLP-1 (9-36)만 세포의 생존을 증가시킴이 확인되었다[11]. 이 연구결과 역시 GLP-1의 혈관보호효과에 있어서 GLP-1 수용체 이외의 다른 경로가 존재함을 시사한다. GLP-1의 혈관평활근세포에 대한 효과는 안지오텐신 II에 의해 증가된 증식 및 이주를 ERK1/2와 JNK 신호를 통해 억제 또는 예방함이 보고되었다[12]. 죽상경화증 및 혈관석회화에 대한 GLP-1의 연구도 많이 진행되고 있으며, GLP-1의 수용체 작용제(agonist)인 exenitide는 혈관평활근세포의 석회화를 억제하며, 여기에는 NF-κB/RANKL 신호체계가 관련이 있다고 알려져 있다[13].
따라서 GLP-1의 심장 및 혈관에 대한 효과는 수용체 의존적인 경로뿐 아니라 수용체 비의존적인 경로, 즉 GLP-1의 그 대사체를 통해서 심장의 수축기능향상 및 혈관의 동맥경화예방에 대한 작용이 있다.
폐에 대한 작용
쥐의 폐포막에서는 GLP-1 수용체가 매우 높게 발현되고 있으며, 쥐의 기관지와 폐동맥에 GLP-1을 처리하면 점액 분비를 증가시키고 기관지의 평활근세포의 이완을 자극하였다[14]. 폐표면활성제를 분비하는 type II pneumocyte에서도 GLP-1 수용체의 발현이 매우 높게 보고되고 있으며 GLP-1이 폐표면활성제의 분비를 자극한다는 보고가 있다[15]. 폐에서 GLP-1의 수용체 발현이 높은 것을 보면, GLP-1이 중요한 역할을 할 것으로 생각되나, 아직 연구 결과들이 많지 않아서 더 많은 연구들이 진행되기를 기대하고 있다.
뇌에 대한 작용
GLP-1의 뇌에 대한 작용은 비교적 최근에 밝혀졌는데, 시상하부에 작용해서 음식과 물의 섭취를 억제한다. 동물연구에서 GLP-1을 제3뇌실에 투여하면 식욕이 현저히 감소하였고, 시상하부의 신경세포에서 c-fos의 발현이 증가되었으며, GLP-1 수용체 길항제(antagonist)인 exendin 9-39를 같이 투여하면 그 효과가 상쇄되었다[16]. GLP-1은 렙틴처럼 식욕을 억제하며, 식욕을 촉진하는 CRF, neuropeptide Y와 같은 호르몬을 억제하여 식욕을 억제하는 작용을 한다. 동물실험을 통해 GLP-1 수용체가 시상하부와 arcuate 핵, paraventricular 핵, supraoptic 핵, subfornical organ, organum vascularum, laminae terminus, 그리고 area postrema와 같은 sensory circumventricular 기관에 많이 존재함을 확인하였다[17]. 그런데 GLP-1 수용체가 없는 Glp-1r-/- 생쥐는 비록 혈당은 높은 편이지만 정상적인 섭식 상태를 보이므로 좀 더 연구가 필요하다[18]. 또한 GLP-1은 소장의 L-세포뿐 아니라, 뇌에서도 직접 합성 및 분비를 할 수 있기 때문에 어느 부위에서 생성된 GLP-1에 의해 식욕이 조절 되는지에 대해서도 더 연구되어야 한다. 하지만 사람에서는 정상인이든 아니면 제2형 당뇨병 환자이든지 간에 GLP-1을 투여하고 2, 6, 8, 48시간째 포만감이 증가하고 식욕이 억제됨이 확인되었다[19,20]. 따라서 음식을 섭취하면 소장의 L세포에서 분비된 GLP-1은 혈액을 통해서 또는 미주신경을 통해서 뇌의 식욕중추에 작용하여 식욕을 억제시키는 것으로 생각된다.
최근에는 수많은 전임상 연구를 통해서 GLP-1이 신경세포에 대해 보호효과가 있음이 알려지고 있다. 또한 Alzheimer 병과 같이 신경퇴행성 질환에서 제2형 당뇨병과 같이 인슐린 신호전달의 장애가 보고되고 있어서, GLP-1은 뇌신경의 퇴행성 질환에 있어서 새로운 치료약제로 연구가 진행되고 있다. 뇌졸중, 파킨슨병이나 Alzheimer (알츠하이머)병의 동물모델에서 GLP-1이 항-염증, 항-산화, 항-자연세포사 작용이 보고되고 있으며, 아밀로이드 형성을 줄이고 기억력을 향상시키는 등 좋은 효과가 보고되고 있다[21,22]. 따라서 최근에는 알츠하이머병이 있는 환자에게 liraglutide [23,24]나 exenitide [25]를 투여하였을 때 효과를 연구하는 임상연구들이 현재 진행 중에 있다. 따라서 GLP-1은 장-뇌의 축에 있어 중요한 역할을 하는 호르몬으로 식욕억제 효과 이외에도 신경세포 보호효과가 기대되는 바이다[26].
신장에서의 작용
신장에서 GLP-1 수용체의 발현이 확인되었지만 아직 정확한 위치 및 기능에 대해서는 많이 알려지지 않았다. 대부분의 연구에서는 GLP-1 수용체는 신장의 혈관에서 발견된다고 하며, 원위세뇨관에서는 발현되지 않고, 근위세뇨관이나 사구체에서 발견이 된다는 보고도 있다. 하지만 사람에서는 중간 이상의 큰 신장 동맥에서 발견되며 세뇨관이나 사구체에서는 발견되지 않는다고 보고되고 있다[27]. 신장에 대한 GLP-1의 효과는 크게 3가지 측면에서 볼 수 있는데, 나트륨뇨배설작용(natriuresis), 신장의 혈류증가, 사구체여과율 증가이다.
2002년에 처음으로 GLP-1의 신장에 대한 이뇨작용이 보고[28]된 이후로 GLP-1, exendin-4, liraglutide, DPP4 억제제 모두에서 나트륨뇨배설 촉진작용 및 이뇨작용이 있음이 보고되었다[29]. 그 기전은 신장의 근위세뇨관에서 Na-H ion exchanger isoform 3의 억제를 통해 나트륨의 재흡수를 억제함으로써 natriuresis (나트륨뇨배설)를 증가시킴이 확인되었다[30]. 이는 대규모 임상연구에서 GLP-1 수용체 작용제 투여 후 관찰되는 혈압 강하효과를 일부 설명할 수 있다. GLP-1을 마취된 쥐에 투여하면 신장의 혈류를 22%가량 증가시킨다는 연구[31]가 있으나, 건강한 성인 남성에서는 신장 혈류에 전혀 변화가 없다(95% confidence interval [CI] -3.6~8.8%)는 보고도 있다[32]. 사구체여과율에 대한 GLP-1의 효과는 정상 당대사인 쥐에서는 GFR을 증가시키는 것으로 알려져 있으나, 건강한 성인에서는 GFR을 증가시키는 효과가 거의 미미하며, 당뇨병 모델에서는 근위부세뇨관의 나트륨 및 전해질 재흡수를 억제시켜 근위부 수압차가 증가되므로 GFR이 감소된다는 보고가 있다. 따라서 사구체여과율에 대한 GLP-1의 효과는 동물인지 사람인지에 따라, 당대사 이상 여부에 따라, GLP-1의 투여 기간이나 투여 형태에 따라 다양하게 나타난다.
GLP-1이 신장에 작용하는 데 있어서는 심방의 나트륨이뇨펩티드(atrial natriuretic peptide, ANP)나 레닌-안지오텐신 시스템이 관여한다고 알려져 있다. 동물에서는 GLP-1을 주사하면 심방의 ANP가 증가하면서 나트륨뇨 배설작용이 증가하나 사람에서는 비록 나트륨뇨배설작용이 증가하지만 혈액의 ANP에는 변화가 없었다[33]. GLP-1 수용체 작용제는 동물연구에서 안지오텐신 II에 의해 유도되는 고혈압, 산화스트레스를 차단하였고 사구체 내피세포에서 PKA를 통한 GLP-1 수용체를 자극하면 cRaf에 대한 안지오텐진 II 신호전달체계를 억제함이 확인되었다[34]. 건강한 성인에서도 GLP-1을 주입하면 혈액의 안지오텐신 II 농도가 감소되었고 신장 보호 효과가 관찰되었다[31].
GLP-1은 당뇨병성 신증 모델이나 급성 신손상의 동물모델에서 신장 보호효과가 확인되었다. GLP-1에 의한 신장 보호 효과는 2007년에 처음으로 보고되었으며, 2형 당뇨병 모델인 db/db 생쥐에 exendin-4를 8주간 투여한 후 단백뇨의 감소, 산화스트레스의 감소, 당뇨병성 신증의 병리소견의 호전이 관찰되었다[35]. 이런 신장 보호효과는 그 후 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 임상연구에서도 exendin-4, liraglutide, vildagliptin, linagliptin, alogliptin 투여 후 단백뇨 개선, 산화스트레스 감소, 사이토카인의 감소, 및 조직병리학적 소견의 호전이 보고되었다[27].
뼈에 대한 작용
일부 당뇨병 약제가 골대사에 좋지 않은 영향을 미쳐 골절 위험을 올리는 경우가 있다고도 알려져 있는데, GLP-1의 뼈에 대한 효과는 어떠할 것인가?
폐경후 여성을 대상으로 DPP4 효소 활성과 골밀도와의 연관성을 조사한 연구 결과를 보면, 혈액에서 DPP4 효소의 활성이 높은 군에서 활성형 GLP-1의 농도가 낮고 골밀도가 낮은 것으로 보고되었으며 homeostatic model-insulin resistance, IL-6, high sensitivity C reactive protein 수치와도 연관이 있었다[36]. 따라서 일부 인슐린 저항성이나 염증에 DPP4 활성도 관여할 수 있으나, DPP4 활성의 증가가 어느 정도 독립적으로 골다공증과도 연관이 있을 것을 시사하는 소견이다.
동물연구에서는 GLP-1 수용체를 장기간 투여하면 섬유주 골(trabecular bone)의 질량 및 구조를 향상시키는 것으로 보고되고 있다. 난소를 절제한 생쥐에서 골소실을 유도하고 liraglutide 0.3 mg/kg/day, exenatide 10 μg/kg/day를 4주간 투여한 결과, 피질골에는 유의한 변화가 없었으나 섬유주골의 질량이 증가하였고, 혈액의 sclerostin은 감소하고 calcitonin은 증가하였다[37].
사람에서는 GLP-1 수용체 작용제를 52주간 투여 후 골대사를 연구한 결과, GLP-1 수용체 작용제를 투여한 군에서 골형성이 16% 증가하였고 골소실을 예방함이 확인되었다[38]. 따라서 GLP-1은 뼈에 직접적으로 좋은 효과가 있을 것으로 기대된다. 하지만 Clinical Practice Research Datalink (2007-2012)자료를 이용하여 GLP-1 사용자와 비사용자 간의 골절 위험을 조사한 결과 GLP-1 수용체 작용제의 사용은 골절 위험을 감소시키는 것으로 보이지 않았고(adjusted hazard ratio 0.99, 95 % CI 0.82-1.19), 골다공증성 골절 위험도 감소시키지는 않는 결과를 보였다[39]. 따라서 골대사에 대한 GLP-1의 효과는 좀 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.
간, 근육, 지방에 대한 작용
GLP-1 수용체는 간, 근육, 지방에 존재하는가?
GLP-1의 생리적인 작용은 대부분 GLP-1의 수용체를 통해 일어날 수 있는데, GLP-1 수용체가 발현되는 조직은 앞서 언급한 대로 췌도, 위장, 폐, 뇌, 신장, 시상하부, 심혈관계, 그리고 소장이다[40]. 그러나 간, 지방, 근육에서는 GLP-1의 수용체가 확인이 안 된다고 하기도 하고 일부에서는 확인이 된다고도 하여 다소 모호한 상태이다[41]. 하지만 1형이나 2형 당뇨병 동물 연구에서 GLP-1을 투여하면 간에서는 glucose transporter type 2 (GLUT2)의 발현을 증가시키고 근육과 지방에서는 GLUT4의 발현을 증가시켰다[42]. 이와 같이 시험관이나 동물모델에서 GLP-1를 투여하면 간, 지방, 근육에서 인슐린과 무관하면서 인슐린과 비슷한 작용을 통해 혈당을 조절한다는 보고가 있어서 수용체 이외의 다른 경로를 통해 당대사 개선에 대한 효과가 있는지의 연구가 진행되고 있다.
GLP-1은 과연 간, 근육, 지방에서 췌장 외 효과가 있을까?
GLP-1이 췌장의 인슐린이나 글루카곤의 분비와 무관하게 혈당을 조절하는 효과가 있을까? 가장 처음 GLP-1의 췌장 외 효과를 보고한 Gutniak 등[43]은 c-peptide가 전혀 분비되지 않는 제1형 당뇨병 환자에게 GLP-1을 정맥 투여하면서 hyperinsulinemic clamp를 시행한 결과, glucose infusion rate가 증가함을 관찰하였고, 그 후 시험관내 실험을 통해 GLP-1이 근육, 지방, 간에서 당섭취를 증가시킴을 확인하였다[44]. 최근 Prigeon 등[45]도 octreotide를 투여하여 인슐린이나 글루카곤의 분비를 억제한 상태에서 정상 성인에게 GLP-1을 투여하면서 혈당의 변화를 관찰한 결과, 혈액의 인슐린이나 글루카곤의 분비가 억제되어 변화가 없음에도 불구하고, 내인성 당생성이 억제되어 공복혈당이 떨어지는 것을 관찰하였다. 따라서 GLP-1은 췌장의 인슐린이나 글루카곤의 분비와 무관하게 직접적인 혈당 강하효과가 있음을 시사한다.
간에 대한 작용
GLP-1 수용체 발현은 과거 많은 연구에서 거의 발현되지 않는다고 보고되었고[42], GLP-1이 간의 cAMP 생성을 증가시키지 않고 glycogenolysis에 거의 작용하지 않는다는 보고도 있으나[46], phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/PKB, PKC의 활성을 통해 쥐의 간세포에서 glycogen synthase 활성을 증가시킨다는 보고도 있고[47], exenitide 투여는 당뇨병 동물 모델에서 간의 당신생을 억제하며 인슐린 저항성을 개선시킴이 보고되었다[48]. 또한 간이나 근육에서의 GLP-1 작용은 GLP-1 수용체가 아닌 inositolphosphoglycan이 GLP-1의 second messanger 역할을 하여 신호전달이 일어난다는 보고도 있다[49]. 따라서 GLP-1의 당대사에 대한 연구는 GLP-1의 직접적인 효과인지, 수용체를 통한 건지 아니면 다른 기전이 있는지 등에 대해서 좀 더 많은 연구가 필요한 상태이다.
하지만 최근 연구에서는 사람의 간세포나 간암세포주에서 GLP-1의 수용체 발현이 확인되었고[50], 간에서의 지방대사에 중요한 역할을 함이 보고되고 있다[51,52]. Exendin-4를 ob/ob 생쥐에게 투여하였을 때 인슐린 저항성 및 지방간이 호전되었고, 간세포에 투여한 경우 CAMP를 증가시켰다[53]. 또한 최근 비알콜성지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 환자의 간에서 DPP-4 mRNA 발현이 건강한 성인에 비해 높게 보고되고 있어서 아마도 GLP-1의 불활성화나 신호전달체계의 이상과 인슐린 저항성, NAFLD 간에 상호연관성이 있을 것을 시사한다[54].
근육에 대한 작용
GLP-1의 근육에 대한 효과는 인슐린 저항성을 개선시키고, 근육의 구조 및 미토콘드리아의 손상을 줄이는 것으로 알려져 있다. 고지방식이에 저용량 스트렙토조토신을 투여하여 만든 2형 당뇨병 동물모델에서는 exenitide를 8주간 투여한 결과 혈당, 중성지방, 저밀도지단백콜레스테롤(low density lipoprotein-cholesterol), 인슐린의 수치가 유의하게 감소하였고 근육에서 당섭취가 증가되었으며 인슐린 저항성이 감소하였고, 근육세포의 세포질세망(endoplasmic reticulum)이나 미토콘드리아의 손상이 감소됨을 확인하였다[55]. 또한 당뇨병 생쥐인 KKAy에 liraglutide를 투여한 결과에서 역시 근육의 구조나 미토콘드리아의 손상이 대조군에 비해 유의하게 낮았으며, 그 기전으로 protein tyrosine phosphatase 1B 발현의 억제와 PI3K 및 GLUT4 발현의 증가와 관련이 있다는 보고가 있다[56].
지방조직에 대한 작용
GLP-1 수용체는 지방 조직에서 거의 발현되지 않는다고 보고되었으나[57], 지방 세포막에서 GLP-1의 결합 부위가 확인되어 이는 GLP-1 수용체와는 좀 다른 성질인 것으로 보고되고 있다[58]. 비록 GLP-1 수용체의 활성은 관찰되지 않았더라도 exendin-4 투여나 GLP-1 투여 후 지방세포에서 GLUT4의 활성을 통해 당섭취가 증가됨이 보고되었다[59]. 또한 Tomas 등[60]은 고지방식이로 유도된 비만 생쥐에 GLP-1 (32-36)을 투여한 결과, 갈색지방에서 UCP-1, UCP-3의 발현을 증가시키고, 근육에서는 UCP-3의 발현을 증가시키며 acetylCoA carboxylase를 억제시켜 지방산 산화 및 발열작용을 증가시킴을 보고하였다. 이는 GLP-1 수용체와 무관하게 GLP-1 수용체 길항체가 nonapeptide나 pentapeptide를 통해 수용체와 무관하게 작용할 것을 시사한다.
GLP-1의 지질대사에 대한 효과는 중성지방의 흡수를 억제하는 것으로 알려져 있다. 사람에게 GLP-1을 투여한 결과 식후 중성지방 농도 및 유리지방산 농도가 유의하게 감소하였다. 이런 효과는 GLP-1의 지방조직에 대한 직접적인 효과라기 보다는 위에서 음식 배출을 지연시키고 인슐린에 의한 지방분해를 억제하는 작용 때문으로 분석되고 있다[61].
결 론
GLP-1은 장의 L-세포에서 분비되는 인크레틴 호르몬의 일종으로 췌장의 베타세포에서 인슐린 분비를 촉진하고 알파세포에서 글루카곤의 분비를 억제하는 것이 주작용이다. 하지만 GLP-1의 수용체가 췌장뿐 아니라 다른 여러 조직에서 발현되므로 GLP-1에 근거한 약물 치료는 다양한 작용을 하리라 생각된다. GLP-1의 췌장 외 효과를 요약해보면 위장 운동 억제(위배출 지연), 내피세포 보호, 심박출 증가 및 허혈에 대한 심장세포 보호, 식욕억제, 체중감소, 뇌신경 보호, 신장 보호, 골밀도 증가 등에 다양한 작용이 있다(Fig. 1).
앞으로도 GLP-1의 새로운 작용들이 더 밝혀지리라 기대된다. 또한 그 기전으로서 이런 다양한 효과가 GLP-1 수용체를 통한 직접적인 효과인지 인슐린이나 글루카곤 조절을 통한 간접적인 효과인지, 만일 직접적인 효과라면 GLP-1 수용체 의존적인지 아니면 수용체와 무관하게 대사체나 다른 신호 전달체계가 존재하는지 등에 대한 더 추가적인 연구가 필요하다.