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Korean J Med > Volume 89(2); 2015 > Article
강직성 척추염에 동반된 아밀로이드증이 TNF 억제제로 호전된 1예

Abstract

관절 증상이 있는 70세 환자에서 체중감소를 동반한 설사가 발생하여 조직검사 결과 말초관절증상을 동반한 강직성 척추염과 이로 인한 이차성 아밀로이드증이 확인되었고 etanercept를 투약하여 증상이 호전되었다. 강직성척추염에 동반되어 위장관 침범을 주 증상으로 나타난 아밀로이드증에서 TNF 억제제 사용으로 극적인 증상 호전을 보인 증례는 국내에 보고된 사례가 없어 이를 보고하는 바이다.

Secondary amyloidosis (Amyloid A amyloidosis) occurs when serum amyloid S accumulates in various tissues and organs. It often accompanies chronic inflammatory disease, especially rheumatoid arthritis, as well as ankylosing spondylitis (AS) and Crohn’s disease. Although amyloid deposits were reported in 7% of the abdominal fatty tissue samples from AS patients, most of the patients had no symptoms. In a large study, 1.1% of 730 patients with AS were diagnosed with amyloidosis. Most of them showed renal involvement, while none had gastrointestinal symptoms. In South Korea, only a few cases of gastrointestinal involvement of secondary amyloidosis have been reported in AS patients, and there is no report on the effect of a tumor necrosis factor (TNF)-α inhibitor. We report a case of secondary amyloidosis in an AS patient who improved with the TNF-α inhibitor etanercept.

서 론

이차성 아밀로이드증(amyloid A [AA] amyloidosis)은 간에서 생성된 혈청 아밀로이드 A (serum amyloid A, SAA)가 변형되어 조직 및 장기에 침착되어 증상을 나타내는 질환으로, 만성 염증성 질환에서 합병증으로 나타나며 류마티스 관절염이 대표적인 것으로 알려져 있으나 강직성 척추염이나 크론병 등 다른 질환에서도 가능하다[1].
강직성 척추염 환자의 복부 지방조직 생검 결과 약 7%에서 아밀로이드 침착이 확인되었으나 임상증상을 동반하지 않는 경우가 대부분이었으며, 최근 730여 명의 강직성척추염 환자를 대상으로 이루어진 대규모 연구에서는 1.1% (8명)에서 아밀로이드증이 진단되었으나 대부분 신장조직을 침범한 경우였고[2] 위장관 증상에 대해서는 보고되지 않았다. 국내에서 Lee 등[3]이 681명의 강직성 척추염 환자를 대상으로 신장 침범에 대해 조사한 연구에서는 한 명만이 아밀로이드증으로 확인되었으며 종양괴사인자(tumor necrosis factor; TNF) 억제제 투여 시 단백뇨가 호전된 것으로 보고되었다. 강직성 척추염 환자에 동반된 이차성 아밀로이드증의 위장관 침범에 대해서는 국내에서는 몇몇 증례 보고로만 알려져 있을 뿐이고[4,5] 종양괴사인자 억제제로 호전된 예가 보고된 바는 없다. 이에 저자들은 강직성 척추염 환자에서 설사로 발현된 이차성 아밀로이드증이 종양괴사인자 억제제로 호전된 증례를 보고하고자 한다.

증 례

환 자: 이〇〇, 70세 남자
주 소: 설사
현병력: 2개월 전부터 하루 수회, 식사 후 악화되는 양상으로 수양성 설사 발생하며 체중감소가 동반되어, 결장내시경으로 조직검사 결과 아밀로이드증으로 확인되었다. 혈액 및 소변 단백전기영동검사상 M-spike 확인되지 않아 류마티스관절염으로 인한 이차성 아밀로이드증(AA)으로 판단하였다. 이후 설사 지속되어 환자 본원에서 치료를 원하여 내원하였다.
과거력: 1995년부터 좌측 슬관절과 경부 통증으로 인근 정형외과에서 진료받아왔으며, 1998년 다관절 통증 및 부종 등으로 강원대학교병원에서 류마티스관절염으로 진단받아 스테로이드 및 hydroxychloroquine 복용하였다. 주로 좌측 무릎의 부종과 통증이 있으며 우측 지관절 및 발목의 통증도 간혹 동반되었다. 우측 대퇴부 골절로 1999년과 2000년 두 차례 수술받았다.
가족력: 특이사항 없음.
사회력: 30갑년의 과거 흡연력이 있으며 1998년부터 금연하였다.
이학적 소견: 환자는 만성 병색을 보였으며 의식은 명료하였고, 혈압 100/60 mmHg, 맥박수 80회/분, 호흡수 18회/분, 체온 36.0℃였다. 두경부 검진에서 혀가 건조하였고, 결막 빈혈이나 공막 황달은 없었다. 양측 경정맥이 팽창되어 있었으며 흉부 청진에서 심음 및 폐음은 정상이었다. 복부는 부드러웠으나 장음이 항진되어 있었고 압통 및 반발통은 없었다. 간과 비장은 촉지되지 않았다. 사지 진찰 시에 하지의 함요 부종은 없었으며, 양 손목관절 및 좌측 슬관절 부종, 우측 첫 번째 중수수지관절의 부종 및 압통이 관찰되었다.
검사실 소견: 말초 혈액 검사에서 백혈구 6,790/mm3 (호중구 87.8%, 림프구 6.9%), 혈색소 10.6 g/dL, 헤마토크리트 31.9%, 혈소판 170,000/mm3이었다. 적혈구 침강속도(erythrocyte sedimentation rate, ESR)는 18 mm/hr, C반응단백(C-reactive protein, CRP)은 13.95 mg/dL로 상승되어 있었다. 혈액요소질소(blood urea nitrogen) 26 mg/dL, 크레아티닌 1.6 mg/dL로 상승되어 있었고 총단백질은 3.9 g/dL, 알부민은 2.1 g/dL로 저하되어 있었다. 총 빌리루빈 1.8 mg/dL, ALP 86 IU/L, AST/ALT 10/10 IU/L였다. 말초혈액 도말표본에서 적혈구부동증, 변형 적혈구증, 정구성 정색소성 적혈구 및 좌방 이동된 백혈구, 독성호중구가 관찰되었고, 혈청 철 11 μg/dL, 총결합능(total iron-binding capacity) 78 μg/dL로 감소되어 있었고 저장철(ferritin) 473 ng/mL로 증가되어 있었다. 류마티스 인자는 음성이었고 HLA-B27은 양성이었으며 바이러스 검사에서 HBV Ag/Ab, anti-HCV Ab, HIV Ag/Ab는 음성이었다. 갑상선호르몬검사 결과 thyroid-stimulating hormone 20.4 μIU/mL, fT4 0.5 ng/dL, T3 < 20 ng/dL로 갑상선기능저하증이 확인되었다. 소변검사에서는 알부민 1+, 배양검사 음성이었으며 대변검사에서 잠혈반응 음성, 백혈구는 관찰되지 않았으며 배양검사 음성이었다.
방사선 소견: 흉부 단순 X선 검사는 정상이었고, 척추 X선 검사에서 경부 및 상부 요추의 유착증(ankylosis) 소견이 있었다(Fig. 1A). 관절 X선 검사에서는 어깨충돌증후군을 시사하는 양측 견봉하 가시 및 양 손의 관절주변 골감소 소견과 양측의 천장관절염 소견이 보였으며(Fig. 1B), 우측 원위부 대퇴골의 과거 골절로 plate and screw fixation 시행한 소견이 보였다. Dexa bone densitometry 결과 femur neck T-score -3.2로 골다공증이 확인되었다.
내시경 소견: 상부위장관내시경에서 만성 위축성 위염 및 양성 위궤양 소견이 보였고 십이지장의 2nd portion에서 과립상 점막으로 점막의 침윤성 질환이 의심되는 소견이었다(Fig. 2).
병리학적 소견: 상부위장관내시경 검사 중 위궤양 부분과 십이지장 점막의 침윤 부위에서 각각조직검사를 시행하였다. H&E 염색 결과 고유층과 점막하층에 호산성 무정형 물질이 침착되어 있었고(Fig. 3A) Congo-red 염색 결과 편광현미경검사에서 녹황색 복굴절이 나타나 아밀로이드임이 확인되었다(Fig. 3B).
심장초음파 소견: 좌심실구혈률 52%이며, 경도의 양심실벽 비후 및 심근의 sparkling pattern, 이완장애가 동반되어 아밀로이드심근증에 합당한 소견을 보였다(Fig. 4).
신장초음파 소견: 양측 신 피질의 음영이 증가되어 신실질 질환이 의심되는 소견을 보였다.
치료 및 경과: 이전에 류마티스 관절염으로 진단받은 환자이나 검사 결과 과거로부터 말초관절증상을 동반한 강직성 척추염이 있었으며 이로 인한 이차성 아밀로이드증이 발생한 것으로 판단하였다. 강직성 척추염에 대해 etanercept 25 mg 2/week, hydrocortison 100 mg/day 투여하였고, 관절통이나 관절부종 발생하지 않아 스테로이드는 prednisolone 5 mg/day까지 감량하였다. 금식 및 경정맥 영양공급을 하며 설사가 호전되고 경구식이가 가능하여 퇴원하였다. 이후 외래에서 etanercept 투약을 지속하였으며 2년 후 심초음파 추적검사 결과 좌심실구혈률 62%로 상승하였고 양심실벽 비후 및 sparkling pattern, 이완기 장애 등의 아밀로이드심근증 소견은 모두 사라진 것이 확인되었다. 현재 증상 재발 없이 8년째 추적관찰 중이다.

고 찰

아밀로이드증(amyloidosis)은 무정형의 섬유성 단백질이 여러 장기에 침착되어 증상을 나타내는 질환으로, 특별한 원인이 없거나 형질세포질환과 관련하여 나타나는 경우를 일차성(amyloid light-chain) 아밀로이드증, 만성 염증성 질환과 관련되어 나타나는 경우를 이차성(AA) 아밀로이드증으로 분류한다. 이차성 아밀로이드증은 류마티스질환과 같은 만성 염증으로 인해 염증성 싸이토카인 분비가 증가하면 간에서 급성기 반응물질인 혈청 아밀로이드 A (SAA)의 생성을 촉진, SAA의 농도가 급격히 증가하며, SAA가 비정상적으로 변형되어 여러 장기에 침착되어 발생한다[1].
이차성 아밀로이드는 신장, 간, 지라 등에 침착하여 침범하는 장기에 따라 다른 증상을 나타내는데, 기저질환이 무엇이든지 신장을 침범하여 신기능 저하로 나타나는 경우가 대부분이고[1,2] 강직성척추염으로 인한 사망의 많은 부분을 차지한다[6]. 이차성 아밀로이드증이 신장에 비해 위장관을 침범하는 경우는 상대적으로 드문데, 복통, 설사, 구토, 혈변, 폐색, 대장 천공 등의 증상을 나타내며 난치성 설사의 경우 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다[7]. 단백소실 장병증으로 인한 난치성 설사에는 부신피질호르몬 및 octreotide 등의 투여가 효과적이라는 보고들이 있다[1,7].
이차성 아밀로이드증에서는 기저질환으로 인한 염증을 조절하는 것이 예후에 중요한 영향을 미친다. 류마티스 질환에 동반된 이차성 아밀로이드증에는 스테로이드 및 methotrexate, colchicine 등을 치료제로 사용해 왔으나[8] 최근 류마티스 질환에서 치료제로 사용되는 종양괴사인자(TNF) 억제제 또한 이차성 아밀로이드증에서도 효과적인 것으로 나타나는데, 신장을 침범한 이차성 아밀로이드증에서 infliximab과 etanercept 사용 시 관절증상이나 질병활성도는 물론 ESR, CRP의 감소 및 단백뇨, 혈청 creatinine 농도 감소 효과가 있는 것으로 보고되었다[2,9]. 위장관 침범 증상을 보이는 이차성 아밀로이드 환자에서도 TNF 억제제를 사용할 수 있는데, 외국에서는 infliximab과 etanercept로 치료 전후 위장관 점막 조직 검사 결과 아밀로이드 침착이 감소하는 것이 확인된 바 있으나[10] 아직 국내에서는 보고된 바 없다. 본 증례에서는 치료 후 다시 조직검사를 하지는 않았으나 위장관 증상이 호전되었고 2년 후 시행한 심장초음파 검사상 처음에 보였던 아밀로이드 심근증 소견이 모두 호전된 것이 확인되어, TNF 억제제가 이차성 아밀로이드증 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

REFERENCES

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An X-ray shows the typical characteristics of ankylosing spondylitis: (A) a “bamboo spine” and (B) bilateral sacroiliitis in a nearly ankylosed state.
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Figure 1.
Endoscopic exam revealed granular appearance of the mucosa in the second portion of duodenum, which is compatible with infiltrative disease of the duodenum.
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Figure 2.
(A) A mucosal biopsy taken from the second portion of the duodenum during endoscopy showed deposits of amorphous eosinophilic material (H&E ×200). (B) This material showed apple- green birefringence under polarized light (Congo-red, ×100).
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Figure 3.
Echocardiography shows mildly thickened left and right ventricles, with a sparkling pattern, strongly suggesting cardiac amyloidosis.
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Figure 4.
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