A Case of Sjögren’s Syndrome Associated with Common Variable Immunodeficiency

San Ha Kang; Hye Jeong Cho; Hee Jin Hong; So Dam Hong; Bo Hye Kim; Sang Yoon Jung; Jin Jung Choi

doi:10.3904/kjm.2015.89.2.254

요약

저자들은 분류 불능형 면역 결핍증으로 진단된 환자에서 병발된 쇼그렌 증후군 1예를 경험하였기에 이를 보고하는 바이다.

중심 단어: 자가면역 질환; 분류 불능형 면역 결핍증; 쇼그렌 증후군

Abstract

Common variable immunodeficiency (CVID) is a heterogeneous group of primary immune deficiencies in adults characterized by hypogammaglobulinemia, recurrent bacterial infections, and a higher incidence of autoimmune diseases. More than 25% of CVID patients also have autoimmune diseases such as autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, rheumatoid arthritis, and systemic lupus erythematosus. However, the pathogenesis of autoimmunity in CVID remains obscure. We report a 56-year-old woman with CVID and Sjögren’s syndrome. In addition to a long history of recurrent upper respiratory infections, acute gastroenteritis, and cellulitis, she has also suffered from persistent xerostomia and xerophthalmia for the past 10 years. Serologic studies revealed hypogammaglobulinemia (low levels of IgG, IgA, and IgM in serum) and the presence of anti-Ro antibodies, and salivary scintigraphy indicated salivary gland involvement. These findings led to a diagnosis of CVID and Sjögren’s syndrome, which was treated by monthly intravenous immunoglobulin therapy.

Keywords: Autoimmune diseases; Common variable immunodeficiency; Sjögren’s syndrome

서 론

분류 불능형 면역 결핍증(common variable immunodeficiency, CVID)은 성인에서 가장 흔히 발생되는 원발성 면역결핍증(primary immunodeficiency)이며, 항체형성의 결핍과 면역조절의 이상(immune dysregulation)으로 인해 이질적 임상상을 나타내는 면역학적 질환군이다. 저감마글로불린혈증(hypogammaglobulinemia), 반복적인 세균성 감염, 자가면역 질환과 악성종양이 흔히 동반되는 것이 특징이다. 분류 불능형 면역 결핍증 환자의 20% 이상에서 자가면역 질환이 동반되며, 특히 자가 면역 혈소판 감소증(10-20%), 자가면역 용혈성 빈혈(5-7%), 악성빈혈, 자가면역성 갑상선 질환, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스 등이 보고되어 있다. 하지만 쇼그렌 증후군(Sjögren’s syndrome)이 동반되는 경우는 1% 미만으로 매우 드물게 보고되고 있다[1]. 분류 불능형 면역 결핍증 환자에서 자가면역질환의 발생기전은 잘 알려져 있지 않으나 내재적인 면역조절 이상(intrinsic immune dysregulation)이 기여하는 것으로 알려져 있다. 본 저자들은 분류 불능형 면역 결핍증으로 진단된 환자에서 쇼그렌 증후군이 동반된 1예를 보고하는 바이다.

증 례

56세 여자 환자가 수개월간 지속되는 피로감을 주소로 내원하였다. 환자는 20년 전부터 반복적인 폐염, 중이염, 장염 또는 봉와직염으로 치료받은 병력이 있었고, 내원 1년 전에는 거대세포바이러스 폐렴으로 인한 패혈성 쇼크로 중환자실 치료받았다. 환자는 15년 전 양 뺨의 발진과 양 무릎의 관절통이 발생하여 타 병원 피부과에서 전신홍반루푸스 의심하에 prednisolone 7.5 mg, hydroxychloroquine 200 mg, azathioprine 100 mg 등을 간헐적으로 투여 받았다. 내원 당시 피로감과 구강건조 증상이 있었고 안구 건조증으로 인공 누액 사용 중이었다.

내원 시 활력 징후는 혈압 100/70 mmHg, 맥박수 86회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.6°C였다. 신체 검진상 뺨의 발진, 구강 궤양, 관절의 압통 및 종창 관찰되지 않았고 청진상 양 폐야에서 호흡음 깨끗하였고 심음 또한 정상적이었다.

반복적인 상기도 및 하기도 감염과 피부감염 등의 병력, 전신홍반루푸스 치료병력, 구강 및 안구 건조 소견 등에 근거하여 진단적 검사를 시행하였다.

외래 내원 당시 시행한 말초 혈액검사상 백혈구 7,270/mm³(중성구 39.2%, 림프구 39.8%), 혈색소 13.3 g/dL, 헤마토크리트 40.8%, 혈소판 208,000/mm³ 이었고, 혈액요소질소 16.3 mg/dL, 크레아티닌 1.0 mg/dL, 전해질 Na/K/Cl 142/4.3/110 mEq/L, 아스파르테이트아미노 전달효소 27 IU/L, 알라닌아미노전달효소 19 IU/L, 총 빌리루빈은 0.44 mg/dL, 혈청 총 단백 5.8 g/dL, 알부민 4.6 g/dL, 젖산탈수소효소 385 U/L였다. 적혈구 침강속도는 2 mm/hr, C-반응단백질 0.56 mg/dL였으며, 소변검사에서 단백뇨는 검출되지 않았다. 과거에 B형 간염 예방접종하였으나 B형 간염 표면항원은 음성, B형 간염 표면항체 음성이었다. 항핵항체 음성이었고, 항 Sm항체 음성, 항dsDNA항체 음성, 항Ro (SS-A)항체 양성(3+), 항La (SS-B) 항체 음성, 항Ro-52 항체 양성(2+), 항카르디오리핀 항체 IgG 3.0, 항카르디오리핀 항체 IgM 6.9였다. C3 97.2 mg/dL (90-180 mg/dL), C4 21 mg/dL (10-40 mg/dL)로 정상이었다. IgG 566 mg/dL (700-1,600 mg/dL), IgA 10.5 mg/dL (70-400 mg/dL), IgM 17.5 mg/dL (40-230 mg/dL)로 모두 기준치에 비해 낮았다.

면역글로불린의 아형검사에서 IgG1 아형 250 mg/mL (365-941 mg/dL), IgG2 아형 74 mg/mL (165-545 mg/dL), IgG3 아형 13.9 mg/mL (32.4-115.9 mg/dL), IgG4 아형 1.3 mg/mL (6.1-121.4 mg/dL)로 모든 림프구 아형이 감소하였다. 총 T세포(CD3)는 81.3% (85-59%), 총 B세포(CD19)는 8.3% (6.4-23%)로 총 B세포 수는 정상 범위에 존재하였다. CD4+ T세포는 37.8% (31-61%)였고, CD8+ T세포는 41.1% (11-38%)로 약간 증가되어 있었다. BTK 유전자 돌연변이는 관찰되지 않았다.

환자 흉부 방사선 촬영에서는 특이 소견 보이지 않았고, 침샘 스캔에서는 양측 이하선의 조영 증강이 감소되어 있었다(Fig. 1). 안염색 결과는 ocular staining score (OSS) 좌안 3점, 우완 4점이었다. 복부컴퓨터단층촬영에서는 복부 내 암성 소견 및 비장비대 관찰되지 않았다.

내원 당시 전신홍반루푸스와 관련된 임상 증상 및 징후 없는 상태이며, 항핵항체 음성, 항 dsDNA 항체 음성, 항 Sm항체 음성, 항카르디오리핀 항체 음성, C3와 C4 정상치 소견들은 전신홍반루푸스 진단 기준(systemic lupus international collaborating clinic, 2012)에 충족되지 않았다. 반면, 항Ro (SS-A) 항체 양성, OSS 3점 이상으로 American college of rheumatology(2012)에 근거하여 쇼그렌 증후군을 진단하였다. IgG, IgA, IgM 모두 감소된 상태로 면역결핍증 진단하였으며, 총 B 세포 수 정상이고, BTK 유전자 돌연변이 관찰되지 않아 브루톤형 무감마글로불린혈증(Bruton-type agammaglobulinemia)은 배제하였다. 반복적인 상하기도 감염 병력있으며, IgG 수치가 2 표준편차 이상 감소하였으며 IgA, IgM 수치 또한 의미 있게 감소한 상태로 분류 불능형 면역 결핍증 진단하였다.

치료 및 임상 경과

쇼그렌 증후군이 동반된 분류 불능형 면역 결핍증으로 진단하였다. 면역글로불린 감소증에 대한 치료로 면역글로불린 400 mg/kg 투여하였고, 3-4주 간격으로 면역글로불린 투여하여 IgG가 700 mg/mL 이상 유지되는 것을 치료의 목표로 하였다. 쇼그렌 증후군으로 인한 구강 및 안구 건조 증상 완화를 목적으로 pilocarpine 투여하였으며, 면연글로불린 투여 8주 후에는 EULAR Sjögren's syndrome patient reported index가 3점에서 1.6점으로 감소하였다.

고 찰

분류 불능형 면역 결핍증(CVID)은 성인에서 가장 흔히 발생되는 원발성 면역결핍증이며, 발병연령이 늦어 주로 10대나 20대에 발병하고, 성별에 관계없이 남녀에서 균등하게 발생된다. 유병률은 1:50,000 정도이며[2], IgG 수치가 2 표준편차 이상 감소하고 IgM 또는 IgA 중 적어도 하나가 함께 감소하며, 동종혈구응집소가 없거나 예방접종에 대한 반응이 없으며, 저감마글로불린혈증을 유발할 수 있는 다른 원인이 배제된 경우에 진단할 수 있다[1]. CVID는 브루톤형 무감마글로불린혈증과 달리, B세포의 수는 정상이나 항체를 생성하는 형질세포로의 분화에 이상이 발생하여, 항체 형성의 결함이 있는 면역학적 질환군으로 저감마글로불린혈증, 반복되는 호흡기의 감염, 자가면역 질환의 동반, 림프계통의 종양의 발생을 동반하는 것을 특징으로 한다.

CVID는 대부분 산발적(sporadic)으로 발생하고 병인은 아직까지 명확히 알려지진 않았지만 20-25% 환자들에서 가족력을 보이며, 유전자적 이상이 보고되고 있다. Inducible costimulator on activated T cells (ICOS)는 활성화된 T세포의 표면에 존재하고 B세포의 ICOS 리간드와 결합하여 다양한 사이토카인들을 분비함으로써 후천 면역(adaptive immunity)에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, ICOS 발현에 관련된 유전자 이상이 최초로 보고되었다[3]. 그 외에도 B세포가 분화하고 그 기능을 하는 데 중요한 역할을 하는 림프구의 표면 수용체에 관련된 transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor, 그리고 B-cell activating factor of the tumor necrosis factor family receptor와 관련된 유전자 이상이 보고되었다[4].

또한 CVID는 T세포, B세포 및 항원제시세포의 결함에 기인한다고 알려져 있다. T세포의 기능 및 그 아형분포의 이상이 CVID의 발생과 관련된다는 확실한 증거도 있지만 B세포의 최종 분화단계의 결함이 가장 중요한 특징으로 강조된다. 또한 기억 B세포의 형성결함이 대부분의 CVID 환자에서 나타나므로 형질세포(plasma cells)의 고갈과 혈청 IgG 값의 감소가 초래된다[5,6].

CVID 환자 가운데 20% 이상에서 자가면역질환(Autoimmune disease)이 발생되며, 일부 환자에서는 CVID로 진단되기 이전이나 동시에 자가면역질환이 진단된다고 한다[7]. CVID 환자에서 병발하는 가장 흔한 자가면역 소견은 혈구감소증(cytopenia)이며 자가면역 혈소판 감소증(10-20%)과 자가면역 용혈성 빈혈(7%)로 발현된다. 혈구감소증은 비장비대와 동반되어 관찰되지만 그 병태생리는 알려져 있지 않다. 이외에도 백반증, 악성 빈혈, 항인지질증후군, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 혈관염과 같이 다양한 자가면역 질환이 동반된다[1].

CVID와 연관된 자가면역(autoimmunity)의 발생기전 또한 잘 밝혀져 있지 않지만 유전적 및 세포성 기전 둘 다 중요한 역할을 한다. CVID는 다양한(heterogenous) 면역학적 질환군이며, 단일 유전자성보다는 다유전자성(polygenic) 결함을 갖고 있을 것으로 본다. 363명의 분류 CVID 환자를 대상으로 한 유전체 전장 연관성 연구(Genome-wide Association Study)를 통해 major histocompatibility complex 영역과 a disintegrin and metalloproteinase 유전자가 CVID 발생에 관련됨을 증명하였고[8], 2007년 Zhang 등[9]은 176명의 CVID 환자들의 특성을 분석하여 TACI 유전자 결함이 있는 경우 자가면역 혈소판 감소증이 호발함(46% vs. 12%)을 보고하였다. 면역학적으로 CVID와 관련된 자가면역이 발생한 경우 CD4 T세포(특히, naïve T cell)의 감소와 CD8 T세포의 증가가 관찰되며, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환에서 증가하는 CD21^low B세포가 CVID 환자에서도 증가하는 것이 보고되어 이 또한 CVID 환자에서 자가면역 발생에 관련할 것으로 추측된다. 또한 B cell activating factor (BAFF)가 증가하여 자가반응성(autoreactive) B세포 수명이 증가하고 이 또한 자가면역 발생과 관련된다고 보고하였다[4]. French DEFI registry에 등록된 311명의 CVID 환자를 대상으로 한 연구에서도 자가면역성 혈구감소증이 동반된 환자들에서 CD21^low B세포 비율의 증가, CD95 발현 증가, 활성화된 T세포에서의 human leukocyte antigen-DR 발현 증가를 확인하였다[10]. 즉, 자가면역 발생에 B세포와 T세포의 항상성 변화, BAFF 증가가 관련되었음을 의미한다.

CVID 환자에서 가장 중요한 치료는 면역 글로불린의 보충이다. CVID 환자 치료의 목표는 감염을 예방하는 것으로, IgG를 700-800 mg/dL 이상으로 유지하는 것이 권유되며, 정맥내 또는 피하로 면역 글로불린을 매달 400-600 mg/kg을 투여해야 한다[1]. 정맥으로 투여되는 IgG의 반감기는 30일 정도이지만, IgG의 반감기는 개개인에서 차이를 보이고 만성적인 호흡기 또는 위장관 감염이 있는 경우는 보다 짧은 간격으로 IgG를 투여해야 한다. 면역글로불린 보충 및 항생제의 발달로 CVID 환자의 전체 생존율은 증가하였으나, 여전히 만성 호흡기 부전, 간질환, 림프종, 조절되지 않는 자가면역질환 등으로 많은 환자들이 사망하고 있다. 특히나 위장관질환, 간질환 및 간염, 림프종, 만성 폐 질환, 흡수장애가 있는 경우 생존율이 감소한다. 하지만 림프종을 제외한 암, 육아종성 질환, 기관지 확장증만을 보이는 경우는 생존율과 관련이 없다고 보고되고 있다[2].

결론적으로, 분류 불능형 면역 결핍증과 같은 체액 면역 결핍증 환자에서 자가면역 질환이 자주 동반될 수 있으며 본 증례처럼 분류 불능형 면역 결핍증에 병발된 쇼그렌 증후군이 전형적인 예라 할 수 있다. 그렇지만 분류 불능형 면역 결핍증을 포함한 면역 결핍증에서 자가면역질환의 발생기전에 대한 더욱 명확한 이해가 뒷받침되어야 한다.