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Korean J Med > Volume 89(2); 2015 > Article
재발성 전립선암 환자에서 낮은 전립성특이항원을 보인 폐전이 1예

Abstract

전립선암의 전이는 일반적으로 혈청 PSA의 현저한 상승을 동반하지만 PSA값의 상승을 보이지 않을 수도 있다. 따라서 기존에 근치적 전립선 수술을 받은 환자에서 PSA상승을 동반하지 않으면서 전이암 소견을 보이는 경우나 원발 불명암 환자에서 PSA 상승이 없는 경우에 전립선암 감별을 위해 관련 면역조직화학염색이나 다른 혈청 표지자 등을 이용한 추가 감별 시도가 필요하다.

Prostate-specific antigen (PSA) is a glycoprotein produced by prostatic duct and acinar epithelial cells and the most commonly used marker for diagnosing prostate cancer, and for monitoring its progression and recurrence. Here, we describe a 76-year-old patient with recurrent prostate cancer who developed isolated hematogenous pulmonary metastases with a normal serum PSA level 5 years after radical prostatectomy. Immunohistochemical (IHC) analysis of a transbronchial lung biopsy specimen revealed tumor cells positive for PSA and prostatic acid phosphatase. After 2 months of maximal androgen blockade, the metastatic pulmonary nodules showed near-complete regression. In conclusion, metastases of prostate adenocarcinoma may occur despite low serum PSA levels, and, if warranted clinically, IHC staining or other serological markers for prostate adenocarcinoma should be considered when evaluating metastatic carcinoma from an unknown primary lesion in males with low serum PSA levels.

서 론

전립선 특이항원(prostate specific antigen, PSA)은 주로 전립선의 관상피세포와 꽈리샘상피세포로부터 생성되는 당단백질로 전립선암의 병기가 높을수록 증가하고, 전립선암의 양과 비례하여 증가한다[1]. 혈청 PSA값은 전립선암의 진단, 병의 진행 및 재발을 감시하는 데 가장 흔하게 사용되는 종양표지자이다. 전이를 동반한 전립선암의 경우 대부분 PSA의 현저한 상승을 동반한다. PSA의 상승을 보이지 않으면서 전립선암의 진행이나 전이를 보이는 경우에 대해 Yamamoto 등[2]은 조직학적으로 전이로 확진된 전립선암 환자에서 혈청 PSA가 10 ng/mL 미만의 경우가 4.8%로 보고하고 있다. 그러나 다발성 전이를 동반한 전립선암에서 혈청 PSA가 0.5-2 ng/mL 미만으로 매우 낮거나 측정되지 않는 경우는 소수의 증례 보고만 있을 정도로 드물다[3,4]. PSA 상승을 보이지 않는 전이암 환자에서 호르몬치료가 효과를 보이지 못하고 예후가 나쁜 경우가 많은데 저자들은 근치적 전립선 절제술은 받은 환자에서 혈청 PSA 1.6 ng/mL이면서 다발성 폐전이를 동반한 전립선암의 재발 사례 및 치료과정에서 안드로겐 억제 치료에 장기 생존을 보이고 있어 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 76세 남자
주 소: 운동 시 호흡곤란
현병력: 5년 전 전립선암으로 전립선 절제술을 받았다. 수술 후 병리소견에서 Geason 점수는 4 + 3, 정낭(seminal vesicle) 및 4개의 부위림프절 침범이 있었으며(tumor-node-metastasis 병기 T4N1), 임상적으로 원격전이는 없었다. 수술 전 혈청 PSA는 5.5 ng/mL였다. 수술 후 6개월간 bicalutamide와 leuprolide acetate 투약하였고, 이후 약물치료 없이 정기 추적 진료를 하였다. 수술 후 혈청 PSA는 0.1 ng/mL 미만으로 감소하였다. 수술 5년 후 운동 시 호흡곤란을 보였고, 흉부 컴퓨터단층촬영에서 양측 폐야에 다발성 폐결절이 발견되었다(Fig. 1).
과거력: 당뇨병과 고혈압으로 약물치료 중에 있다.
진찰 소견: 신체 검진에서 말초 림프절 종대 등은 관찰되지 않았다.
검사실 소견: 혈액검사에서 혈구수 및 생화학검사 결과는 정상범주였다. 혈청 PSA 1.7 ng/mL, CA19-9 16.29 U/mL, carcinoembryonic antigen (CEA) 1.21 ng/mL이었다.
영상학적 소견: 흉부 컴퓨터 단층 촬영에서는 다발성 혈행성 폐전이가 관찰되었고(Fig. 1), 복부와 골반 부위 컴퓨터 단층 촬영에서 전이나 원발암을 시사하는 병변은 관찰되지 않았다. 뼈스캔에서도 골전이 등은 관찰되지 않았으며, 전신 양전자 컴퓨터 단층 촬영(positron emission tomography-computed tomography)에서도 여러 폐결절에서 fluorodeoxyglucose 섭취의 상승소견 외에 다른 원발암성 병변을 의심할 만한 병소는 관찰되지 않았다.
임상경과 및 치료: 기관지 내시경하 폐생검(transbronchial lung biopsy)을 통한 조직검사 및 면역조직화학염색에서 PSA, prostatic acid phosphatase (PAP) 양성을 보여 전립선암의 폐전이로 진단하였다(Fig. 2). CK-7, TTF-1, chromogranin, neuron specific enolase 면역염색은 음성이었다. Bicalutamide 및 leuprolide acetate 투여 2개월째에 시행한 흉부 컴퓨터 단층 촬영에서 다발성 폐전이 결절은 직경 1 mm 미만으로 감소하였고(Fig. 3), 혈청 PSA는 0.003 ng/mL 미만이었다. 환자는 항안드로겐 치료 30개월째 완전 반응상태를 유지 중이다.

고 찰

PSA는 전립선암의 선별검사, 치료반응 및 재발감시에 가장 많이 이용되는 생체 표지자이다. 전립선 특이항원(PSA)은 양성 및 악성 전립선 조직의 상피세포에서 생성되는 당단백으로 칼리크레인(kallikrein) 유사 세린(serine) 단백분해효소 활성을 가지고 있어 생리학적으로는 고농도로 정액으로 분비되어 고분자량의 단백을 작은 폴리펩타이드로 절단하는 역할을 한다. 전립선암, 전립선염, 양성전립선비대증에서, 전립선상피의 손상에 의해 PSA가 관 내강으로 분비되는 대신에 세포 외 조직으로 유출되어 림프관이나 정맥관으로 유입되고 혈액순환계로 들어가게 된다[1]. 따라서 PSA는 장기특이적이지 암 특이적이라 말할 수는 없으나 PSA가 높을수록 전립선암이 존재할 가능성이 높다. 혈청 PSA > 4 ng/mL을 조직검사를 하는 기준으로 정할 때 PSA의 전립선암 진단민감도는 67.5-80%로 보고되고 있다. 정상의 상한 값은 연령과 관련하여 이해하는 것이 중요한데, Stamey 등[5]은 50세 미만의 남성에서 정상 상한값은 2.5 ng/mL, 70세 이상에서는 6.5 ng/mL로 제시한 바 있다. 혈청 PSA가 10 ng/mL 미만인 환자의 경우는 거의 대부분 종양이 전립선에 국한되어 있다.
근치적 전립선절제술은 전립선 조직을 완전히 제거하므로 수술 후 4주 내에 혈청 PSA는 측정되지 않는 수준까지 감소한다. 전립선절제술 후에도 혈청 PSA가 측정 가능수준까지 남아 있지만 상승하지 않는 경우는 양성 전립선조직이 절제면에 남아 있다고 생각되며, 다시 PSA가 상승하는 경우는 국소 또는 원위부에 전립선암 조직이 있을 수 있음을 의미한다[6]. 근치적 전립선 절제술 후 PSA의 선별검사는 조기 재발을 확인하는 주요한 방법이다. European Association of Urology 가이드라인에서 근치적 전립선 절제술 후 생화학적 재발은 2차 치료, PSA 진행, PSA doubling time 등 여러 요소들을 함께 고려하여 2회 연속 PSA가 0.2 ng/mL 이상으로 정의하고 있다[7]. 근치적 전립선절제술 후 암 재발은 일반적으로 혈청 PSA의 상승이 선행되며, 10년 추적기간 동안에 약 20-50%에서 발생한다. PSA가 낮은 값을 갖는 전립선암의 재발은 임상적으로 국소재발의 경우에 흔히 경험하게 된다. 전립선암의 전이일 경우 혈청 PSA는 국소암에 비하여 크게 상승하는데 Vinjamoori 등[8]은 횡경막 상부 림프절 전이나 기타 폐, 간 전이 등 비전형적인 전립선암 전이 82예에서 PSA 중앙값 229 ng/mL을 보인다고 하였다. 전립선 절제술 후 PSA가 측정되지 않는 수준을 유지하면서 원격 전이를 동반한 경우에 대해 Leibman 등[3]은 2.6% (2예/77예), Oefelein 등[4]은 0.7% (1예/133예)로 Yamamoto 등[2]은 전이암 환자 중 PSA 10 ng/mL 미만인 경우가 4.7% (8예/167예)로 보고하였다.
진행성 또는 전이성 전립선암환자에서 PSA가 낮거나 측정되지 않는 경우에 대해 다음과 같은 가능성들을 고려해 볼 수 있다[3,9]. 전립선암의 용적이 매우 작아 PSA의 상승을 보이지 않는 경우를 생각할 수 있으나 전이성 전립선암의 경우 암의 양이 많은 상태이므로 이러한 설명의 가능성은 떨어진다. PSA와 Gleason 점수에 역상관관계를 보여주어, 조직학적으로 분화도가 나쁜 전립선암이 중등도 또는 좋은 분화도의 암과 비교하여 PSA 생성이 적은 경향을 보이는데, Oefelein 등[4]은 전립선수술 조직에서는 중등도 분화암이었으나 재발암은 Gleason 점수 8 이상이 주를 이루는 분화도가 나쁜 암을 보이는 점을 근거로 근치적 전립선 절제술 후 측정 불가한 PSA값을 갖는 환자들에서 조직학적 탈분화(dedifferentiation) 가설을 제시하였다. 이러한 탈분화의 가능성과 관련하여 Yamamoto 등[2]은 혈청 PSA 상승을 보이지 않는 전립선 전이암 환자 8예 중 7예가 분화도가 나쁘거나 미분화암이었으며 이 중 5예에서 면역염색을 시행한 결과 5예 모두에 CEA 염색 양성을 보였다. 그리고 2예에서는 PSA 염색 음성의 결과를 보고하였고, Nishio 등[10]은 정상 혈청 PSA를 갖는 전립선암 전이 환자 4예에 대한 조사에서 4예 모두 분화도가 나쁜 샘암종이었고, 4예 중 3예에서 CEA, CA19-9, CA15-3, CA125, neuron-specific enolase, pro-gastrin releasing peptide와 같은 표지자들이 상승을 보였고, 조직면역염색의 경우 CEA는 4예 모두에서 chromogranin A는 3예에서 양성을 보인다고 보고하였다. PSA의 생성은 안드로겐 반응 유전자에 의해 결정되기 때문에 안드로겐을 감소시키는 호르몬 치료는 암세포의 사멸을 유도할 뿐 아니라 남은 암세포에서 PSA의 생산의 감소를 가져온다. 따라서 안드로겐 억제 치료를 받는 환자에서 전이성 전립선암의 진행은 호르몬 요법을 받고 있지 않는 환자보다 PSA가 낮거나 정상범위인 경우가 보다 흔하다[10]. 우리 증례의 경우는 근치적 절제술 후 첫 6개월만 안드로겐 억제치료를 시행하였고, 이후 5년간 호르몬 요법을 받지 않아 이와 관련한 기전이 작용했을 가능성은 적다. 그 외의 가능성으로 전립선 암세포의 PSA 생성 또는 분비 장애로 혈청 PSA의 상승을 보이지 않을 수 있다. Safa 등[9]은 혈청 PSA의 측정 가능하지 않는 전이성 전립선암 9예 중 8예에서 조직 면역염색을 통해 PSA 염색 양성결과를 보여주었다. 이것은 PSA를 암세포가 여전히 생성하지만 이를 분비하는 데 장애가 있음을 보여주며 암의 진행과정에서 유전적 변이가 있음을 시사한다.
PSA가 상승하지 않으면서 암이 진행하거나 전이된 경우 진단을 위한 다른 노력들이 필요하다. 전립선암의 선별검사를 위한 검사 중 PSA가 PAP보다 조기암에서 민감도가 높아 PSA가 소개되고 난 이후 PAP 활용이 감소하였으나, 진행암에서는 PSA와 PAP의 민감도는 대개 유사하다. 비록 PSA의 상승을 동반하지 않은 진행 또는 전이성 전립선암이라도 PAP상승을 보이는 경우가 있어 전립선암이 의심되는 경우 PSA상승이 없다 하더라도 PAP 등을 검사해 볼 수 있다[9]. 비록 유방암이나 침샘암 조직에서 PSA 면역염색 양성을 보인다는 보고가 있기 전에는 원발성 또는 전이성암 조직에서 PSA 염색 양성은 전립선암 진단에 100% 특이도가 있다고 보고된 바도 있어, PSA 상승을 동반하지 않은 전이암에서 전립선암의 가능성이 배제될 수 없다면 감별을 위해 PSA 등의 면역염색을 시행하는 것이 감별 진단에 도움을 줄 수 있다[3]. Leibman 등[3]은 PSA 상승을 동반하지 않은 전립선암의 폐전이에 대해 PSA 면역염색으로 전립선암을 확진한 바 있고, 우리 증례에서도 폐조직 면역염색을 통하여 PSA, PAP 양성을 확인함으로써 전립선암의 전이로 진단하였기에 면역조직화학염색도 감별진단에 도움이 될 수 있겠다.
혈청 PSA가 낮거나 측정되지 않으면서 전이나 진행을 보이는 전립선암의 경우 안드로겐 억제 치료(androgen deprivation therapy)에 반응을 보이지 않는 경향을 보이고, 예후가 나쁘다. Nishio 등[10]은 호르몬 치료부터 시작한 순차적 치료에서 4예 가운데 3예가 2개월, 8개월, 9개월에 각각 사망하였다. Yamamoto 등[2]은 8예 가운데 4예가 전립선암으로 사망하였다. 또한 이 중 2예는 처음부터 호르몬 요법에 반응을 보이지 않았다. PSA의 상승을 동반하지 않는 전이성 암환자의 경우 유전적 변이, 탈분화 등과 관련하여 호르몬 요법에 저항을 보이는 것으로 추정된다. 그러나 우리 증례의 경우 다발성 전이암 상태를 고려할 때 PSA 1.6 ng/mL로 그 값이 높지 않아 앞선 증례들과 유사한 면이 있지만 전이성 폐조직에서 PSA, PAP 등이 강하게 염색되고, CEA, chromogranin은 염색되지 않았다. 또한 안드로겐 억제 치료에 거의 완전반응을 보이고 혈청 PSA도 0.003 ng/mL 미만으로 측정 불가능한 수준까지 감소한 양상을 보였다. 따라서 PSA의 상승이 현저하지 않은 전이암이라 하더라도 호르몬 요법의 반응을 예측하는 데 있어서 Gleason score를 포함한 암의 분화도 이외에도 면역조직화학염색이나 다른 혈청 표지자가 필요할 수 있으며, 이와 관련한 추가적인 연구가 요구된다.

REFERENCES

1. Oesterling JE. Prostate specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1991; 145:907–923.
crossref pmid

2. Yamamoto S, Ito T, Akiyama A, Aizawa T, Miki M, Tachibana M. M1 prostate cancer with a serum level of prostate-specific antigen less than 10 ng/mL. Int J Urol 2001; 8:374–379.
crossref pmid

3. Leibman BD, Dillioglugil O, Wheeler TM, Scardino PT. Distant metastasis after radical prostatectomy in patients without an elevated serum prostate specific antigen level. Cancer 1995; 76:2530–2534.
crossref pmid

4. Oefelein MG, Smith N, Carter M, Dalton D, Schaeffer A. The incidence of prostate cancer progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies. J Urol 1995; 154:2128–2131.
crossref pmid

5. Stamey TA, Ekman PE, Blankenstein MA, et al. Tumor markers. Consensus Conference on Diagnosis and Prognostic Parameters in Localized Prostate Cancer. Stockholm, Sweden, May 12-13, 1993. Scand J Urol Nephrol Suppl 1994; 162:73–87; discussion 115-127.
pmid

6. Ravery V. The significance of recurrent PSA after radical prostatectomy: benign versus malignant sources. Semin Urol Oncol 1999; 17:127–129.
pmid

7. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2014; 65:467–479.
crossref pmid

8. Vinjamoori AH, Jagannathan JP, Shinagare AB, et al. Atypical metastases from prostate cancer: 10-year experience at a single institution. AJR Am J Roentgenol 2012; 199:367–372.
crossref pmid

9. Safa AA, Reese DM, Carter DM, Phillipson J, Smith R, Dougherty S. Undetectable serum prostate-specific antigen associated with metastatic prostate cancer: a case report and review of the literature. Am J Clin Oncol 1998; 21:323–326.
crossref pmid

10. Nishio R, Furuya Y, Nagakawa O, Fuse H. Metastatic prostate cancer with normal level of serum prostate-specific antigen. Int Urol Nephrol 2003; 35:189–192.
crossref pmid

Chest computed tomography (A, B) revealed multiple nodules, suggesting hematogenous metastases. (A) Variable sized nodules were observed in RML and LUL. (B) Nodules were observed in LLL. Black arrows: lung nodules. RML, right middle lobe; LUL, left upper lobe; LLL, left lower lobe.
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Figure 1.
(A) Transbronchial lung biopsy specimen with a focus of prostate adenocarcinoma (hematoxylin and eosin staining). Expression of the prostate carcinoma markers PSA (B), PSAP (C), and AMACR (D). PSA, prostate-specific antigen; PSAP, prostate-specific acid phosphatase; AMACR, alpha-methylacyl-coenzyme-A racemase.
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Figure 2.
Chest computed tomography (A, B) after 2 months of androgen deprivation therapy showed complete regression of multiple nodules in both lung fields. Previously seen multiple nodules were no more observed (A) in RML, LUL and (B) in LLL. RML, right middle lobe; LUL, left upper lobe; LLL, left lower lobe.
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Figure 3.
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