Korean J Med > Volume 86(1); 2014 > Article
골수증식종양의 치료: 진성적혈구증가증과 본태혈소판증가증을 중심으로

요약

진성적혈구증가증과 본태혈소판증가증은 혈전증, 출혈과 같은 합병증이 생기고 이차적인 골수섬유증 혹은 급성백혈병으로 진행할 수 있는 질환이다. 혈전증과 같은 혈관합병증을 예방하는 것이 치료의 최대목표이므로 혈전증의 위험에 따라 저위험군과 고위험군으로 나누어 치료방침을 결정하게 된다. 진성적혈구증가증의 저위험군(나이가 60세 이하이고 혈전증의 병력이 없는 경우)은 적혈구용적률을 45% 미만으로 유지하도록 사혈을 하고 저용량의 아스피린(100 mg/day)을 투여한다. 나이가 60세를 초과하거나 혈전증의 병력이 있는 경우 사혈의 순응도가 떨어지는 경우 혹은 비장종대, 백혈구증가 및 혈소판증가가 악화되는 경우와 같은 고위험군에서는 하이드록시유레아를 1차 요법으로 사용하게 된다. 본태혈소판증가증의 저위험군(나이가 60세 이하이고 혈전증의 병력이 없는 경우)은 안전하게 경과관찰할 수 있으며 심혈관 질환의 위험인자가 있는 경우에만 선별적으로 저용량 아스피린을 투여한다. 고위험군(나이가 60세를 초과하거나 혈전증의 병력이 있는 경우)에서는 하이드록시유레아를 1차 요법으로 사용하되 이에 반응이 없거나 젊은 연령의 환자에서는 아나그레라이드를 사용한다.

서 론

만성골수백혈병(chronic myelogenous leukemia), 진성적혈구증가증(polycythemia vera; PV), 본태혈소판증가증(essential thrombocythemia, ET) 및 일차골수섬유증(primary myelofibrosis, PMF)을 포함하는 골수증식질환(myeloproliferative disorder)은 2001년 만성골수증식질환(chronic myeloproliferative disease)으로 명칭이 변경된 이후 2008년 WHO 진단기준의 개정에 따라 골수증식종양(myeloproliferative neoplasm, MPN)으로 통일되었다. 이 중 만성골수백혈병을 제외한 진성적혈구증가증, 본태혈소판증가증 및 일차골수섬유증을 통상 ‘필라델피아 염색체 음성’인 전형적인 골수증식종양(Philadelphianegative classical MPN)으로 부르고 있으며 새로운 유전자 변이(Janus kinase 2 [JAK2], thrombopoietin receptor [MPL)])가 발견되면서 병태생리의 이해가 가속화되었다. 특히 JAK2 유전자 변이는 진단에 필수적인 표지자로 자리를 잡았으며 (Table 1) [1] 이를 표적으로 한 약제들이 개발되면서 향후 치료전략도 달라질 것으로 예상된다. MPN의 국내 유병률은 2005년 통계자료에 따르면 인구 10만 명당 PV 3.08명, ET 2.15명, PMF 1.24명 순으로 나왔으나 실제 연구자들의 경험에 따르면 국내에서는 ET가 PV보다 발생빈도가 더 높다[2]. 본 강좌에서는 MPN 중 외래에서 접하는 빈도가 높은 진성적혈구증가증과 본태혈소판증가증에 국한하여 환자에 대한 안내 및 치료방침을 요약, 정리하였다.

예후에 대한 이해

(골수증식)종양이라는 명칭이 붙었지만 진성적혈구증가증과 본태혈소판증가증으로 진단된 환자들의 기대여명은 일반인의 그것과 별반 다르지 않다. 그러나 혈전증, 출혈과 같은 합병증이 생기고 이차적인 골수섬유증이 발생할 수 있으며 드물지만 급성백혈병으로 진행할 수 있는 질환이라는 점은 반드시 기억해야 한다. 치료는 혈전증과 같은 혈관합병증을 예방하는 것이 최대목표이며 이를 위해서는 일반인과 마찬가지로 심혈관 위험인자를 조절하는 것이 중요하다. 특히 흡연은 이전 연구에서 동맥혈전증의 중요한 위험인자로 확인되었으므로 반드시 금연하도록 교육해야 한다.

위험군 분류

진성적혈구증가증과 본태혈소판증가증의 치료는 혈전위험을 낮추는 것을 목표로 함으로 위험군의 분류도 혈전증의 위험에 따라 나뉘게 된다. 여러 전향적, 후향적 연구 결과를 바탕으로 60세를 초과하는 나이와 이전의 혈전증 병력이 혈관합병증을 예측하는 주인자로 확인되었다(Table 2) [3]. 백혈구증가와 JAK2 유전자의 변이 여부도 위험인자로 의미가 있을 가능성은 있으나 후속연구를 통한 검증이 필요한 단계이다. 혈소판수와 혈관합병증과의 연관성은 없으나 혈소판 수가 150만 개를 초과하는 극심한 혈소판증가증의 경우에는 후천적인 폰빌레브란트병과 연관될 수 있으며 출혈의 위험이 동반된다. 표 2에서 보는 바와 같이 나이와 혈전증의 병력에 따라 고위험군과 저위험군으로 나누는 것에 더하여 중간위험군(intermediate-risk)을 따로 분류하기도 한다. 이는 나이가 젊고 혈전증의 과거력은 없으나 일반적인 심혈관계 위험인자(고혈압, 고지혈증, 당뇨, 흡연 등)가 있는 환자군이다. 지속적인 후속연구들에 의해서 보다 정확하고 일관되게 혈전증의 위험을 예측하는 모델이 개발될 것으로 기대하고 있다.

진성적혈구증가증의 치료접근: 저위험군

사혈(phlebotomy)

골수계열세포의 점진적인 증가로 인하여 혈액의 점성이 높아지는 것이 혈관합병증을 유발하는 주된 원인이므로 혈액을 물리적으로 제거하여 혈액흐름을 원활하게 유지하기위해 사혈을 하게 된다. 한번에 250-500 cc의 혈액을 반복적으로 제거하여 적혈구용적률(hematocrit)을 40-45% 사이로 저하시키는 것이 목표이며 심혈관 질환이 있거나 고령의 환자에서는 한 번에 더 적은 양의 혈액을 더 천천히 제거하는 것이 필요하다. 일단 원하는 적혈구용적률에 도달한 경우에는 4-8주 간격으로 혈액검사를 하면서 사혈의 빈도를 결정하면 된다. 적혈구용적률의 목표는 45% 미만이지만 적혈구용적률 40-55% 사이에서는 혈전증, 사망률에 있어 차이가 없는 것으로 알려져 있으며 향후 전향적 연구결과에 따라 적정한 목표수치가 결정될 수 있을 것이다. 추가로 경구 철분제를 공급하는 것은 권고되지 않는다.

저용량 아스피린

518명의 진성적혈구증가증 환자를 대상으로 저용량 아스피린 (100 mg/day)과 위약을 비교한 3상 연구결과, 저용량 아스피린 투여군에서 심각한 출혈의 위험은 높이지 않으면서 심혈관질환으로 인한 사망과 정맥혈전증등의 부작용을 유의하게 줄이는 것으로 밝혀졌다[4]. 최근 아스피린 투여에 대한 분명한 적응증과 금기증이 없는 진성적혈구증가증 환자 630명을 대상으로 한 메타분석 결과[5]를 보면 저용량 아스피린의 투여는 출혈의 위험을 높이지는 않으면서 치명적인 혈전증(p = 0.07)과 모든 원인으로 인한 사망률(p = 0.05)을 낮추는 경향을 보였으나 통계적인 유의성은 없었다. 그럼에도 불구하고 저위험군에서는 저용량 아스피린을 투여하면서 사혈을 통해 적혈구용적률을 45% 미만으로 유지하는 것이 현재의 표준지침이다.

진성적혈구증가증의 치료접근: 고위험군

하이드록시유레아(hydroxyurea)

하이드록시유레아는 DNA 합성을 방해하는 항대사약물이며 혈전증의 고위험군이나 사혈에 대한 순응도가 떨어지는 환자에게 투여하게 된다. 하루에 체중당 15-20 mg을 투여하여 사혈 없이 적혈구용적률이 45% 미만이 유지되도록 하며 백혈구수가 2.5 × 109/L 이하로 내려가지 않도록 모니터하면서 용량을 조절해야 한다. 주로 나타나는 부작용은 호중구감소, 대구성빈혈, 구강궤양, 하지의 궤양 등이다.
현재의 치료지침은 나이가 60세를 초과하거나 혈전증의 병력이 있는 경우, 혹은 사혈을 견디지 못하는 경우 비장종대, 백혈구 증가 및 혈소판증가가 악화되어 골수증식이 진행되는 것으로 판단되는 경우에 하이드록시유레아를 1차 약제로 사용하는 것이다.

본태혈소판증가증의 치료접근: 저위험군

저용량 아스피린

진성적혈구증가증 환자에 비하여 본태혈소판증가증 환자에서는 혈전증의 유병률은 낮고 출혈의 위험은 높은 것으로 알려져 있다. 따라서 진성적혈구증가증 환자의 경우 저용량 아스피린의 유용성에 이견이 없는 반면 본태혈소판증가증 환자에서는 심혈관 위험인자가 있는 환자군에서만 선별적으로 투여한다. 이밖에도 JAK2 유전자 변이를 갖고 있거나 백혈구증가증이 동반된 경우에도 저용량 아스피린의 효과가 기대된다. 따라서 본태혈소판증가증 저위험군에서의 현재 치료지침은 심혈관 위험인자를 갖는 군에서만 선별적으로 아스피린을 투여하며 혈액세포수를 낮추기 위한 시도는 없이 경과관찰하는 것이다.

본태혈소판증가증의 치료접근: 고위험군

하이드록시유레아

고위험군에서 혈액세포수를 감소시킬 목적으로 사용하는 1차 약제이다. 진성적혈구증가증에서와 동일한 용량과 방법으로 투여하고 조절하게 된다.

아나그레라이드(anagrelide)

아나그레라이드는 imidazoquinazolin 복합체로 백혈병을 유발하는 부작용 없이 효과적으로 혈소판을 낮추는 약물이다. 하이드록시유레아의 효과가 없거나 부작용으로 인해 투여할 수 없는 경우에 2차 요법으로 사용하거나 혈전증의 위험이 높은 젊은 연령의 환자에서 하이드록시유레아 대신 사용할 수 있는 약제이다. 초회 0.5 mg씩 1일 4회 혹은 1.0 mg씩 1일 2회 투여로 시작하여 적어도 1주를 유지하고 혈소판수가 600 × 109/L 미만으로 유지되도록 용량을 조절하되 1주안에 1일 0.5 mg을 초과하여 증량하지는 않는다. 최대용량은 1회 2.5 mg, 1일 10 mg이다. 심한 심부전, 간부전(Child-Pugh class C) 혹은 신부전(크레아티닌 청소율 분당 30 mL 미만) 환자에서는 금기이다. 주된 부작용은 심계항진, 울혈성 심부전, 두통 그리고 우울증 등이다.

인터페론 알파(interferon alpha)

인터페론 알파는 조혈전구세포의 증식을 억제하고 골수 내 섬유모세포 전구세포를 직접 억제하는 효과가 있다. 하루 3백만 IU씩 매일 투여했을 때 약 3개월째 90%의 환자에서 혈소판수를 600 × 109/L 미만으로 낮출 수 있었다. 기형을 초래하지 않으며 태반을 통과하지 않기 때문에 임산부에서 선별적으로 사용해 볼 수 있다. 그러나 국내에서 보험적용은 되지 않는다.

REFERENCES

1. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008;22:14–22.
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2. Bang SM, Kim HY, Kim HJ, et al. Diagnostic and therapeutic guideline for myeloproliferative neoplasm. J Korean Med Assoc 2011;54:112–126.
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3. Barbui T, Finazzi MC, Finazzi G. Front-line therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood Rev 2012;26:205–211.
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4. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004;350:114–12.
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5. Squizzato A, Romualdi E, Passamonti F, Middeldorp S. Antiplatelet drugs for polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD006503.
crossref

Table 1
The 2008 World Health Organization Diagnositc Criteria for PV, ET and PMF [1]
Polycythemia veraa Essential thrombocythemiaa Primary myelofibrosisa
Major criteria 1. Hgb > 18.5 g dL-1 (men) > 16.5 g dL-1 (women) or Hgb or Hct > 99th percentile of reference range for age, sex or altitude of residence or Hgb > 17 g dL-1 (men), or > 15 g dL-1 (women) if associated with a sustained increase of > 2g dL-1 from baseline that cannot be attributed to correction of iron deficiency or Elevated red cell mass > 25% above mean normal predicted value 1. Platelet count > 450 x 109 L-1 1. Megakaryocyte proliferation and atypiab accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis, or In the absence of re-ticulin fibrosis, the megakaryocyte changes must be accompanied by increased marrow cellularity, granulocytic proliferation and often decreased eryth-ropoiesis (i.e. pre-fibrotic PMF).
2. Presence of JAK2V617F or similar mutation 2. Megakaryocyte proliferation with large and mature morphology. No or little granulocyte or er-ythroid Proliferation. 2. Not meeting WHO criteria for CML, PV, MDS, or other myeloid neoplasm
3. Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, MDS or other myeloid neoplasm 3. Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker or no evidence of reactive marrow fibroisis
4. Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker or no evidence of reactive thrombocytosis
Minor criteria 1. BM trilineage myeloproliferation 1. Leukoerythroblastosis
2. Subnormal serum Epo level 2. Increased serum LDH
3. EEC growth 3. Anemia
4. Palpable splenomegaly

CML, chronic myelogenous leukemia; EEC, endogenous erythroid colony; Epo, erythropoietin; Hct, hematocrit; Hgb, hemoglobin; LDH, lactate dehydrogenase; MDS, myelodysplastic syndrome; WHO, World Health Organization.

a Diagnosis of polycythemia vera (PV) requires meeting either both major criteria and one minor criterion or the first major criterion and 2 minor criteria. Diagnosis of essential thrombocythemia requires meeting all four major criteria. Diagnosis of primary myelofibrosis (PMF) requires meeting all three major criteria and two minor criteria.

b Small to large megakaryocytes with an aberrant nuclear/cytoplasmic ratio and hyperchromatic and irregularly folded nuclei and dense clustering.

Table 2
Risk stratification in PV and ET based on thrombotic risk [3]
Risk category Age > 60 yr or history of thrombosis
Low No
High Yes
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