Korean J Med > Volume 85(1); 2013 > Article
시스플라틴을 이용한 경동맥 화학색전술 후 발생한 용혈성 요독증후군 1예

Abstract

Hemolytic uremic syndrome (HUS) is a rare disorder characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, and acute renal failure. These characteristics are related to the formation of platelet-rich microthrombi in the microvasculature. HUS is associated with a variety of etiologies, including cisplatin. Previously reported HUS cases after cisplatin administration were almost always related to systemic combination chemotherapy that included cisplatin. Transarterial chemoembolization (TACE) is commonly used in treatment of hepatocellular carcinoma, and most centers in Korea use cisplatin. A 70-year-old female with hepatocellular carcinoma was treated with TACE including cisplatin and subsequently developed clinical and laboratory findings compatible with HUS. (Korean J Med 2013;85:67-72)

서 론

용혈성 요독증후군(hemolytic uremic syndrome)은 비면역성의 미세혈관병성 용혈성 빈혈(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)과 함께 혈소판 감소증과 신기능 저하 등을 특징으로 하는 드문 질환이다. 말초혈액 도말검사에서 파편이 된 적혈구(schistocyte)가 관찰되며 혈청 lactate dehydrogenase(LDH), 유리 혈색소(free hemoglobin), 망상 적혈구(reticulocyte)등이 증가하고 대부분의 경우 혈소판 수치가 60,000/mm3 이하로 감소한다.
발병 원인과 임상양상에 따라 용혈성 요독증후군은 크게 두 가지 유형으로 구분할 수 있다. 전형적 유형인 설사 연관형(diarrhea-associated; D+HUS 또는 Shiga toxin 연관형; Stx-HUS)은 소아에서 주로 나타나며 Shiga toxin 또는 Shiga-like toxin을 생성하는 E.coli (Shiga toxin-producing E.coli)나 Shigella dysenteriae type I에 의해 오염된 식품을 섭취하여 발생하는 대장염으로부터 시작된다. 성인에서 주로 발생하는 비전형적 유형은 설사와 무관한 형(atypical 또는 D-HUS)이라고도 하며 Streptococcus pneumoniae 등의 세균, coxackie virus, ECHO virus, influenza virus, varicella zoster virus, HIV 등의 바이러스 감염이 원인이 되기도 하며 mitomycin, cisplatin 등의 항암제, 경구 피임제 등의 약제와 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 항인지질 항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome), 악성 종양 등의 전신 질환, 이식 거부 반응, 임신 등에 의해 발병하기도 한다[1].
과거 혼합 배아 암종(mixed embryonal cell carcinoma)이나[2] 비인두의 편평세포암종(squamous cell carcinoma) [3] 환자에게서 cisplatin을 포함한 복합항암요법 후 발생한 용혈성 요독 증후군이 보고되어 있으나 모두 정맥을 통한 전신적인 주입 후 발생한 증례였다. 경동맥 화학색전술(transarterial chemoembolization, TACE)은 항암제를 lipiodol에 혼합하여 암 영양 동맥으로 주입하고 이어 색전 물질을 넣어줌으로써 간암에만 선택적으로 항암제가 투여되고 차단된 혈류로 인한 종양의 괴사를 유발하는 치료법으로, 최근 진행된 간암에 대한 경동맥 화학색전술의 생존율 향상이 입증되어[4] 이를 이용하여 치료를 받는 간암 환자가 증가하고 있다. Doxorubicin, cisplatin, mitomycin 등의 항암제가 이용되며 종양으로 가는 동맥에 선택적인 항암제를 주입하기 때문에 종양이 괴사하며 발생하는 열, 복통, 간수치 변화 등은 흔히 관찰되나 전신항암요법에 비하여 전신 부작용이 적어 항암제 자체로 인한 장기적인 부작용에 대한 보고는 흔치 않다. 이에 저자들은 cisplatin을 이용하여 첫 경동맥 화학색전술을 받은 이후 발생한 용혈성 요독증후군 증례 보고를 문헌고찰과 함께 하고자 한다.

증 례

환 자: 70세 여자 환자
주 소: 경동맥 화학색전술 이후 간문맥 혈전에 대한 방사선 치료 직후 발생한 전신 부종과 적색 소변
현병력: 환자는 6년 전 건강검진 시행 후 B형 간염바이러스에 의한 간경화가 진단되었고 이후 6개월 간격으로 외래 방문하여 경과관찰하였으나 3년 전부터 자의로 외래 방문을 중단하였다. 내원 1개월 전 토혈, 혈변을 주소로 응급실 내원하여 식도 정맥 결찰술을 받고 안정된 이후 촬영된 간 역동성 CT에서 양 간문맥의 혈전 및 간 우엽후 구역의 중앙부괴사를 동반한 4.5 cm 크기의 침습성 간암 종괴가 확인되었고(Fig. 1) 혈청 AFP는 1,365.9 ng/mL로 상승되어 있었다. 간암 진단 후 환자의 전신 상태와 잔존 간기능, 종양의 침범 정도를 고려하여 lipiodol까지만 사용하는 경동맥 화학색전술을 우선 시행하기로 했다. 색전술 직전 혈액검사 결과는 백혈구 3,400/mm3, 혈색소 11.6 g/dL, 혈소판 53,000/mm3였으며, 일반 화학 검사에서도 total bilirubin이 2.2 mg/dL로 증가되어 있는 것 외에 creatinine 0.74 mg/dL, PT 74.2% (13.5 sec), aPTT 30.7 sec 등 모두 정상 범위 내에 있었다. 소변 검사에서도 단백뇨나 혈뇨의 소견은 없었다. 140 mg (2 mg/kg)의 cisplatin을 이용한 경동맥 화학색전술이 진행되었고 급성 합병증 소견 없이 향후 간문맥에 대한 방사선 치료 계획을 세운 뒤 색전술 2일 후 퇴원하였다. 퇴원 당시 bilirubin 2.4 mg/dL, PT 74.2% (13.5 sec)로 이전 검사와 큰 차이 없는 것을 확인하였다. 퇴원 이후 일상생활에 무리 없을 정도의 전신 상태 유지하였으며 퇴원 2주 후에 방사선 치료를 시작하였다. 치료 10일째 되는 날부터 전신 부종과 급격한 소변양감소, 적색 소변 등의 증상으로 환자는 응급실로 내원하였다.
진찰 소견: 응급실 방문 당시 생체 징후는 혈압 130/79 mmHg, 맥박 87회/분, 체온 36.5℃였다. 환자의 의식은 명료하였으나 결막이 창백하고 공막은 노란색이었다. 복부에 전반적인 팽창 소견이 있었으나 압통은 없었다. 양측 하지의 함몰 부종이 관찰되었다. 직장 수지 검사와 비위장관 세척결과 뚜렷한 출혈의 증거는 없었다.
검사실 소견: 혈액검사 결과 백혈구 2,100/mm3 (중성구 80.2%, 림프구 5.3%), 혈색소 7.6 g/dL, 혈소판 26,000/mm3였으며, 망상적혈구와 유리 혈색소는 각각 4.39%, 108.6 mg/dL로 상승되어 있었다. 일반 화학 검사에서는 AST 90 IU/L, ALT 25 IU/L, 총 단백 6.2 g/dL, albumin 2.6 g/dL, 총 bilirubin 4.8 mg/dL, 직접 bilirubin 2.6 mg/dL, BUN 57 mg/dL, creatinine 4.98 mg/dL, Na 133 mmol/L, K 4.1 mmol/L, Cl 107 mmol/L, calcium 8.8 mg/dL, LDH 1776 IU/L, uric acid 5.4 mg/dL, haptoglobin < 7.6 mg/dL, CRP 0.1 mg/dL 등의 소견이 확인되었다. PT, aPTT도 각각 88% (12.2 sec), 28.8 sec로 정상 소견이었다. 용혈 소견으로 인해 추가로 시행한 Coombs test와 cold agglutinin 검사 모두 음성이었으며, 혈청 철 173 μg/dL, 총 철결합능은 206 μg/dL였다. 소변 검사에서는 albumin 3+, occult blood 3+의 결과가 나왔고, 현미경 관찰 시 적혈구는 0-2/HPF였다. Urine Na는 73 mmol/L, urine Cr은 78.8 mg/dL로 나타나, FENa 값은 3.47%로 acute tubular necrosis를 시사하였다. Urine albumin과 creatinine의 비는 229 mg/g으로 미세단백뇨 소견이었다. 말초혈액 도말검사에서는 normocytic, normochromic한 적혈구가 확인되었고 1,000배 시야에서 2-3개의 분열 적혈구(fragmented RBC)가 관찰되었으며, platelet clump가 1+ (10-20개가 뭉친 경우)로 확인되었다.
방사선 소견: 흉부 X-선에서 폐렴 등의 소견은 관찰되지 않았고 복부 X-선 사진에서는 경미한 마비성 장 폐색 소견 이외에 다른 뚜렷한 이상 소견은 없었다.
치료 및 임상경과: 응급실에서 일반 병동 입원 후 다음날 다시 확인된 혈색소 수치가 6.3 g/dL로 더욱 감소하여 환자는 농축 적혈구 2팩을 수혈받았다. 신기능의 급격한 저하와 황달의 악화를 유발할 수 있는 가능한 원인인 세균성 복막염 등의 배제를 위하여 복수 천자를 시행하였으나 백혈구 70/μL (중성구 15%), 배양 검사 결과 음성으로 감염의 증거는 없었다. 입원 9일째 되는 날까지 2-3일 간격으로 시행한 말초혈액 도말 검사에서 분열 적혈구는 1,000배 시야에서 2-3개로 지속적으로 확인되었다. LDH는 2,000 IU/L 정도로 지속적으로 높은 상태였으며 혈소판 수치도 회복되지 않아 혈장교환술 시행을 고려하였으나 보호자들이 원치 않아 시행하지 못하였다.
첫 번째 농축 적혈구 수혈 이후 3일 간격으로 반복적인 수혈을 받았지만 입원 2주째 되는 시점부터는 혈색소 수치가 8 g/dL 이상으로 유지되어 이후 추가적인 수혈은 시행하지 않았다. 입원 초기 하루에 500 cc 미만의 소변양 보이며 입원 후 1주일 이상 creatinine 수치가 4 mg/dL 미만으로는 감소하지 않았으나 혈중 potassium 수치가 안정적이며 폐부종 등의 혈량 과부하 소견 없어 투석 치료 없이 보존적인 치료를 시행하였다.
입원 10여 일째부터 1,000-1,500 cc 정도로 소변양이 증가하였고 총 4주의 입원 기간을 투석과 혈장교환술 등 없이 보존적 치료만을 유지하며 지냈다. 전반적인 전신 상태도 입원 초기보다 호전되었고 적극적인 치료를 원치 않는 보호자 의견에 따라 환자는 요양 병원으로 전원하기로 하였다. 퇴원 직전 혈색소 7.8 g/dL, 혈소판 41,000/mm3, creatinine 3.41 mg/dL으로 검사 결과는 호전 소견을 보였으나 신기능 완전히 회복되지 않은 상태로 CT 등의 신기능 저하를 유발할 수 있는 검사는 시행하지 않았다. 퇴원 후 2개월째 외래에서 시행한 혈액검사에서 creatinine 1.78 mg/dL, 혈소판 46,000/mm3 등의 결과가 확인되었으며 간세포암에 대한 검사와 치료는 진행하지 못한 상태에서 환자는 전신 부종이나 소변양 감소 등의 증상 없이 요양 병원에서 보존적인 치료를 지속하고 있다.

고 찰

본 증례 환자의 검사 결과 및 임상상은 용혈성 요독증후군에 합당한 특징을 보여주고 있다. 용혈성 요독증후군은 피브린으로 구성된 혈전이 미세혈관을 폐쇄하여 다양한 기관의 장애를 유발하는 것이 특징이다. 주로 신장을 침범하여 급성신부전을 동반하는데 광학 현미경으로는 사구체 모세혈관의 비후, 내피세포하 단백질과 세포파편의 축적, 피브린과 혈소판 풍부 혈전으로 인한 혈관 내강의 폐쇄 등이 관찰된다. 혈액검사에서는 혈소판 감소, 망상 적혈구의 증가, LDH, bilirubin 증가, haptoglobin 감소 등의 소견과 함께 도말 검사에서 용혈성 빈혈과 연관된 분열 적혈구가 보이며(Fig. 2), 소변 검사에서는 미세 단백뇨, 헤모글로빈뇨 등을 보인다. 임상적으로 급격하게 신부전이 진행하는 형태와 비교적 천천히 진행하며 혈소판 감소 정도도 적은 아급성, 두 가지로 구분할 수 있으며 급성인 경우 치사율이 75%에 달할 정도로 치명적인 결과를 초래한다[5]. 이전에 보고된 증례들도 사망한 경우가 대부분이고 드물게 생존한 보고가 있다[3]. 본 증례의 경우 응급실 방문 10일 전 외래에서 시행한 혈액검사에서 이상 소견 확인되지 않았고 소변양 감소와 부종이 빠른 속도로 진행한 상태로 좋지 않은 예후를 예상하였으나 혈장 교환술이나 투석 등의 적극적 치료 없이 이후 외래에서 확인한 혈액검사 결과와 전신 상태 모두 호전을 보이는 비교적 좋은 경과를 보였다는 점에서 매우 드문 경우라고 할 수 있다.
Cisplatin은 mitomycin, gemcitabine과 더불어 용혈성 요독 증후군을 유발하는 것으로 알려져 있는 대표적인 항암제이다. Cisplatin이 용혈성 요독증후군을 유발하는 병리 기전은 아직 잘 알려져 있지 않으나, cisplatin이 혈관 내피세포에 손상을 입히고 이로 인해 혈소판 응집과 연관된 단백질인 von Willebrand factor가 한 번에 다량으로 생성되어 국소적인 혈소판과 피브린의 응집을 유발한다고 알려져 있다[6]. 또한 cisplatin에 대한 항체가 생성되어 이것이 용혈을 유발한다는 연구 결과도 있다[7]. 그리고 용혈이 수주간 지속되는 이유는 cisplatin이 조직에 오래 축적되어 장기적으로 영향을 줄 수 있기 때문이다[2].
항암제에 의한 용혈성 요독증후군의 발생 시기는 항암 치료 시작 1일째부터 7개월 후, 치료 완료 후 14-54개월까지 다양한 것으로 보고된 바 있으나 많은 경우 마지막 항암 치료를 완료한 뒤 4-8주 내에 증상이 나타나는 것으로 알려져 있다[8]. Cisplatin과 연관된 증례들을 고찰해 본 바, 대부분이 여러 번의 항암 치료 주기를 마치고 발생된 경우였으며, 사용된 cisplatin의 총량은 166 mg부터 665 mg까지 다양하였다[2,3,8,9]. 과거 증례들이 정맥으로 항암제를 투여한 경우이며, cisplatin과 다른 항암제를 병합할 경우 용혈성 요독증후군의 빈도가 더 증가한다는 보고를 감안하면 본 증례에서 사용된 cisplatin의 용량과 비교하기에는 한계가 있다. 그러나 cisplatin 166 mg을 경정맥으로 한 번 투여받은 환자에게서도 발생하였다는 점에서 한 번의 경동맥 화학색전술을 통해 국소 주입된 140 mg의 cisplatin도 용혈성 요독증후군의 위험이 있음을 고려해야겠다.
Cisplatin과 관련된 용혈성 요독증후군에 대한 보고가 모두 정맥을 통한 병합항암요법과 연관되어 있었음을 감안할 때, 본 증례와 같이 전신적 부작용이 비교적 적은 것으로 생각되어 온 경동맥 화학색전술 시행 후 발생한 용혈성 요독증후군에 대한 보고는 이러한 시술의 빈도가 증가하고 있는 최근의 상황에서 매우 중요한 의미를 가질 것으로 보인다. 경동맥 화학색전술 후 항암제의 대부분이 간에 남아 작용하지만, 일부는 전신 순환으로 흘러들어 가는데, 본 증례의 환자가 간암 진단을 받을 당시 간문맥의 혈전의 범위가 넓었기 때문에 이로 인한 측부 순환이 발달하여 항암제가 전신 순환으로 들어가는 양이 증가하여 항암제로 인한 부작용이 발생한 것으로 사료된다.
본 증례의 환자의 경우 용혈성 요독증후군으로 볼 수 있는 여러 소견들을 가지고 있었으나 항암제를 투여받은 간경화 환자에게서 발생할 수 있는 다른 여러 합병증과의 감별이 필요하다. 우선 항암제 자체의 독성으로 인한 골수 억제를 고려해야 하는데 cisplatin 투여 후 80% 가량의 환자들이 골수 억제로 인한 징후 및 증상을 1개월 내로 겪는다는 점에서 시기적으로 용혈성 요독증후군과의 감별은 쉽지 않다. 그러나 cisplatin 사용 후 골수 억제가 발생한다면 nadir 상태가 되는 데 평균 3주 이상이 걸리고 이후 회복되어 안정된 혈구 수치를 유지하는 데 4-5주 이상이 필요하다는 점, 응급실 내원 당시 빈혈, 혈소판 감소 정도에 비하여 이전과 비슷한 백혈구 수치를 유지하고 있었다는 점에서 항암제에 의한 골수억제일 가능성은 낮다고 할 수 있다. CT 촬영 및 경동맥 화학색전술을 시행하며 사용한 조영제로 인한 신병증도 감별해야 하는데, 조영제 유발 신병증이 대부분 조영제 사용 후 12-24시간 내에 신장 손상이 시작되며 대부분의 경우 신기능 저하가 경미하고 일시적이며 3-5일 사이에 회복한다는 점에서[10] 시술 후 3주 이상이 경과하여 갑자기 심한 신부전을 보인 본 증례와는 차이점이 있다. 항암제로 인하여 종양 세포가 파괴되며 발생하는 종양 용해 증후군 또한 감별해야 하나 분화가 좋지 않은 림프종이나 급성 백혈병 치료시에는 비교적 흔하지만 간세포암 치료 후 발생한 보고는 매우 드물며 본 환자의 경우에는 uric acid, potassium, calcium등의 수치가 모두 정상 범위에 있어서 종양 용해 증후군일 가능성은 낮은 것으로 보인다. 파종혈관 내 응고(disseminated intravascular coagulation, DIC)는 광범위한 혈전 형성이 일어난다는 측면에서 용혈성 요독증후군과 공통점이 있으나 본 환자의 경우 PT, aPTT가 정상 범위 내에 있어 파종혈관 내 응고의 가능성도 낮은 것으로 사료된다. 심한 간기능 장애와 문맥압 항진증이 있는 환자에서 신장 질환을 유발하는 다른 원인이 없이 신기능 저하가 발생하는 경우 간신증후군의 가능성도 고려해야 한다. 본 증례의 경우 신기능 저하의 심한 정도와 속도로만 봐서는 발생 2주 이내에 혈청 creatinine이 2배 이상 상승하여 2.5 mg/dL을 넘는 간신증후군 1형에 합당하나 혈중과 소변의 Na 수치가 비교적 정상 범위 내에서 유지되었다는 점과, 입원 후 투여한 이뇨제에 반응하여 소변양의 증가를 보였다는 점에서 간신증후군과의 차이가 있고 본 증례의 환자가 보존적 치료를 통해 creatinine 수치가 점차 감소하고 소변양도 많이 증가한 상태에서 퇴원한 것을 고려하면 저절로 회복되는 경우가 거의 없이 중앙 생존 기간이 2주에 불과하여 간이식을 요하게 되는 간신증후군 1형과는 차이가 있다. 또한 간신증후군의 경우 유효혈량(effective blood volume)의 감소로 인하여 prerenal 형태의 신부전 형태를 보이는 데 비하여 본 증례에서 확인한 FENa 값이 3.47%였음을 고려하면 간신증후군의 가능성은 낮다고 할 수 있다.
항암제로 인한 용혈성 요독증후군의 치료에 있어 가장 중요한 것은 원인이 되는 약제의 투여를 중단하는 것이다. 전향적 연구를 통해 치료효과가 입증되지는 않았지만, 혈장교환술, 스테로이드 투여 등을 시도해 볼 수 있고, 혈액 투석 등의 보존적 치료가 병행되어야 한다. 이런 방법들은 혈액학적 이상을 일부 교정하는 데에는 도움이 될 수 있으나 신부전은 계속 남을 수 있다[3].
Cisplatin을 사용한 경동맥 화학색전술의 빈도가 증가함에 따라 향후 이로 인한 용혈성 요독증후군의 발생도 증가할 수 있다. 예전 보고된 여러 차례의 복합요법 항암주기를 거친 환자에서 뿐만 아니라, 본 증례와 같이 단 한 번의 경동맥 화학색전술을 시행받은 환자에게서도 cisplatin으로 인한 용혈성 요독증후군의 발생이 가능함을 유의하여, 환자에게 빈혈, 혈소판 감소, 심한 신기능 저하 등의 소견이 나타날 경우 말초혈액 도말 검사와 LDH, haptoglobin 등 진단에 도움이 될 만한 추가적 검사를 시행하여야겠다. 그리고 용혈성 요독증후군이 의심된다면, 추가적인 cisplatin 사용을 피하고 혈액 투석 등의 보존적 치료와 상황에 따라 혈장교환술, 스테로이드 투여 등의 적극적 치료를 계획해야 한다.

REFERENCES

1. Park HW. Hemolytic uremic syndrome. Korean J Pediatr 2007;50:931–937.
crossref

2. Levi JA, Aroney RS, Dalley DN. Haemolytic anaemia after cisplatin treatment. Br Med J (Clin Res Ed) 1981;282:2003–2004.
crossref pmid pmc

3. Thurnher D, Kletzmayr J, Formanek M, et al. Chemotherapyrelated hemolytic-uremic syndrome following treatment of a carcinoma of the nasopharynx. Oncology 2001;61:143–146.
crossref pmid

4. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves survival. Hepatology 2003;37:429–442.
crossref pmid

5. Naiki T, Ishikawa S, Kamisawa H, Kato T, Akita H, Okamura T. Severe hemolytic uremic syndrome associated with cisplatin-based chemotherapy for advanced bladder cancer. J Rural Med 2008;3:37–40.
crossref

6. Licciardello JT, Moake JL, Rudy CK, Karp DD, Hong WK. Elevated plasma von Willebrand factor levels and arterial occlusive complications associated with cisplatin-based chemotherapy. Oncology 1985;42:296–300.
crossref pmid

7. Maloisel F, Kurtz JE, Andres E, Gorodetsky C, Dufour P, Oberling F. Platin salts-induced hemolytic anemia: cisplatinand the first case of carboplatin-induced hemolysis. Anticancer Drugs 1995;6:324–326.
crossref pmid

8. Canpolat C, Pearson P, Jaffe N. Cisplatin-associated hemolytic uremic syndrome. Cancer 1994;74:3059–3062.
crossref pmid

9. Khansur T, Kennedy A. Case report: cisplatin-induced hemolytic uremic syndrome. Am J Med Sci 1991;301:390–392.
crossref pmid

10. Rudnick MR, Berns JS, Cohen RM, Goldfarb S. Nephrotoxic risks of renal angiography: contrast media-associated nephrotoxicity and atheroembolism: a critical review. Am J Kidney Dis 1994;24:713–727.
crossref pmid

Abdominal CT scan shows (A) a 4.5-cm low-attenuating mass with central necrosis (black arrow) and (B) a malignant tumor thrombus (white arrow).
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Figure 1.
Peripheral blood smear shows normocytic normochromic red cells with some fragmented red blood cells.
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Figure 2.
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