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Korean J Med > Volume 84(4); 2013 > Article
Abciximab 치료 후 급성 미만성 폐포출혈이 발생한 1예

Abstract

Abciximab은 급성관상동맥 증후군 환자에서 허혈성 합병증을 줄이는 효과가 있다는 것이 알려져 있다. 그러나 뇌출혈, 카테터 삽입 부위의 출혈등의 출혈성 부작용이 발생할 수 있다. 급성 미만성 폐포출혈의 경우 그 빈도가 드물다고 알려져 있으나 환자에게 치명적이며 진단이 어려운 경우가 많다. 또한 아직까지 국내에서는 이에 대한 보고가 없으며 위험인자 등에 대해서도 뚜렷하게 알려져 있지 않다. 저자들은 급성 관상 동맥 증후군 환자에게서 abcximab 사용 후 급성 미만성 페포출혈이 발생한 1예를 경험하였기에 보고하는 바이다.

Platelets play an important role in the development of acute coronary syndrome. Platelet-inhibiting drugs, such as glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, can be beneficial when they are administered at the time of primary percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome. Although an increased risk for bleeding complications is well recognized, the risk associated with diffuse alveolar hemorrhage is much less reported. We report a case of diffuse alveolar hemorrhage after using abciximab. (Korean J Med 2013;84:562-566)

서 론

Abciximab은 사람의 면역글로불린 G (IgG)의 불변부위(constant region)와 쥐 IgG의 가변부위(variable region)를 유전 공학적으로 합성해서 만든 혈소판의 당단백질 IIb/IIIa 수용체에 대한 chimeric monoclonal antibody로서, 혈소판 응집의 최종 공통경로를 차단하여 항혈소판 작용을 나타낸다. Abciximab은 급성 관상동맥 증후군 환자에서 관상동맥 중재적 시술 시 그로 인한 급성 허혈성 합병증을 줄이는데 효과적인 것으로 알려져 있다. EPIC 연구에서는 투약 30일째 사망, 심근경색증 재발, 긴급한 중재시술 필요율이 abciximab군에서 35% 감소(12.8% vs. 8.3%, p = 0.008)하였고 6개월, 3년 뒤에도 이러한 효과가 유지되었다[1]. 그러나 이러한 장점에도 불구하고 abciximab의 사용 후 위장관 출혈이나 뇌출혈, 카테터(catether) 삽입 부위 출혈 등의 부작용이 문제가 된다[2]. 이와 상대적으로 미만성 폐포출혈의 경우 그 빈도가 드문 것으로 알려져 있으며, 국내에서는 아직까지 abxicimab과 연관된 미만성 폐포출혈에 대한 보고는 없다. 저자들은 급성관상동맥 증후군으로 내원한 환자에서 abxicimab 사용 후 미만성 폐포출혈이 발생한 예를 경험하였기에 국내에서 처음으로 보고하는 바이다.

증 례

68세 남자 환자가 3시간 전부터 지속된 흉골하 흉통을 주소로 응급실로 내원하였다. 환자는 제 2형 당뇨로 10년 전부터 경구혈당강하제 투약 중이었으며 고혈압 및 고지혈증, 흡연의 과거력은 없었다. 내원 당시 혈압 110/80 mmHg, 호흡은 14회/분, 심박수 80회/분으로 규칙적이었으며, 흉부진찰소견에서 심잡음은 들리지 않았고 폐야에서 수포음은 들리지 않았다. 내원 당시 시행한 12유도 표준 심전도 상에서는 V1에서 V4까지 S-T 분절의 상승이 관찰되었다.
환자의 흉통 양상과 심전도 소견을 바탕으로 급성 전벽 심근경색으로 진단하였다. 혈관 조영술 시행전 Aspirin 500 mg, clopidogrel 600 mg, atovastatin 40 mg을 경구 사용하였으며 enoxaparin 60 mg 피하주사 후 응급 심혈관 조형술을 시행하였다. 좌관상동맥 좌전하행지에(left anterior descending coronary artery) 완전 협착 및 다량의 혈전이 있어 헤파린 4,000 IU를 정맥주사 하였으며 Abciximab 0.25 mg/kg을 정맥주사 후 0.125 μg/min로 점적 주사하였다. 혈전 흡입술을 시행하였으며, 협착부위에 약물 방출 스텐트(drug eluting stent)를 삽입 하였다. 시술중 환자의 혈압이 70/50 mmHg까지 떨어졌으며 심인성 쇽으로 대동맥내 풍선펌프(intra-aortic balloon pump) 삽입 후 중환자실로 입원하였다. 시술 직후 환자의 혈압은 80/50 mmHg이었으며 의식은 명료하였다. Abxicimab 사용 60분 후 소량의 객혈이 발생하며 호흡곤란을 호소하였다. 양측 폐야에서 수포음이 청진되었다. 산소 포화도는 80%로 감소하였고, 단순 흉부 촬영에서 내원 당시와는 다른 양측성 미만성 침윤 소견이 관찰되었다(Fig. 1A and 1B). 중 심정맥압은 0-2 cmH2O로 측정되었으며 전신 부종, 목정맥 확장 소견은 보이지 않았으며 심잡음도 청진되지 않았다. 심인성 쇽에 의한 폐울혈보다는 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군의 가능성을 생각하여 항생제(ampicillin/sulbactam, zithromax) 및 스테로이드(methylprednisolone 60 mg/day) 사용을 시작하였다. 3시간 뒤 객혈의 양이 증가하였으며 추적 혈액검사에서 혈색소 수치가 13.3 g/dL에서 10.3 g/dL까지 감소되었다. 혈소판 243,000/uL, PT 10.4초, aPTT 19.1초로 혈액응고검사 결과는 정상범위였다. 동맥 천자 부위에서 출혈 소견은 없었으며 흑색변 등의 소화기계 출혈 소견도 보이지 않았다. 환자는 지속적으로 호흡곤란을 호소하였으며, 객혈이 지속되어 abxicimab에 의한 미만성 폐포출혈의 가능성으로 abciximab 사용을 즉각 중지하였고 추가적인 헤파린 사용은 하지 않았다. 입원 2일째 시행한 심초음파 검사에서 좌심실구혈율은 45%이었으며 좌전하행지를 따라 국소적인 벽운동장애가 확인되었다. 마스크를 이용해 15 L/hr로 산소 공급하였으나 저산소혈증이 지속되었으며 객혈이 지속되었다. 입원 2일째 추적 혈액검사에서 혈색소가 7.3 g/dL까지 감소하여 농축적혈구 2 pint를 수혈하였다. 36시간 이후부터는 기계 환기 호흡을 시작하였으며 기관내 흡입에서 지속적인 출혈 소견으로 입원 48시간째 기관지 내시경을 시행하였다. 기관지 내시경에서는 전반적인 울혈과 출혈 소견이었으나 국소적인 출혈은 보이지 않았다. 기관지 내시경을 통한 기관지 폐포 세척에서 회수액이 혈성으로 점점 진해지는 소견을 보여 미만성 폐포 출혈로 진단하였다(Fig. 2). 폐포 세척액 배양 검사에서 세균이나 진균은 자라지 않았다. 입원 72시간이후부터 기관 내 흡입에서 보이던 출혈소견은 호전되었으며 입원 5일째 중심정맥압은 10-12 cmH2O로 회복되었다. 입원 7일째 환자는 저산소증에서 회복되었으며 시행한 단순흉부 촬영에서 이전 보이던 미만성 침윤 소견도 호전되었다(Fig. 1C). 입원 7일 환자의 호흡곤란 및 객혈이 호전되어 기계 환기 이탈을 준비하던 중 고열이 발생하였으며 호흡곤란이 유발되었다. 시행한 혈액 배양검사에서 메티실린 내성황색 포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)이 검출되었으며 중심정맥관과 관련한 감염증으로 항생제 Vancomycin, piperacillin/tazobactam, ciprofloxacin으로 변경하였으나 환자는 패혈성 쇽으로 진행하였으며 입원 13일 중환자실에서 사망하였다.

고 찰

Abxicimab은 급성 관상동맥 증후군 환자에서 관상동맥 중재적 시술시 그로 인한 급성 허혈성 합병증을 줄이는데 효과적인 것으로 알려져 있다. 그러나 Aguirre 등[2]은 카테터(catheter) 삽입부위의 출혈이나, 뇌출혈 등의 출혈성 부작용을 10.6%로 보고하였다. 이와는 상대적으로 abxicimab의 사용 후 미만성 폐포출혈의 발생 빈도는 낮은 것으로 알려져 있다. 1997년 Marta Sitge 등[3]이 abxicimab의 사용 후 발생하는 미만성 폐포출혈을 처음으로 보고하였으며 EPIC, CAPTURE, EPILOG, EPISTENT 연구[2,4-6]에서 abciximab을 사용한 5382의 환자 중 10명(0.19%)에서 미만성 폐포출혈을 보고하였다. Ali 등[7]에 따르면 혈소판 당단백질 IIb-IIIa 수용체 차단제(abciximab, eptifibatide, tirofiban)의 사용 후 발생하는 미만성 폐포출혈의 발병률은 0.68%로 보고되었으며(1,020명 중 7명) 각각 0.7% (abciximab), 0.5% (eptifibatide), 0.9% (tirofiban)로 보고되었다. Abciximab의 사용 후 발생하는 미만성 폐포 출혈의 경우는 빈도가 흔하지 않지만 환자의 생명과 연관되는 중대한 합병증으로 빠른 진단 및 치료가 필수적이다. 그러나 급성 관상동맥 증후군으로 내원한 환자들의 경우 단순흉부방사선 촬영만을 통해 폐부종, 폐렴과의 감별이 쉽지 않으며 또한 그 빈도가 흔하지 않아 초기에 진단을 놓치는 경우가 발생할 수 있다. 미만성 폐포 출혈의 확진을 위해서는 기관지 내시경을 통한 연속적인 기관지 폐포세척술에서 적혈구 수치의 증가 및 혈철소의 침착을 증명하여야 한다[8]. 본 증례에서는 지속적인 객혈과 혈색소 수치의 감소, 단순흉부 촬영에서 급격한 악화소견으로 미만성 폐포 출혈을 의심할 수 있었으며 기관지내시경을 통한 기관지 폐포 세척술에서 기관지 폐포 세척액이 점차적으로 붉어지는 혈성소견을 보여 미만성 폐포출혈을 진단할 수 있었다. 현재까지 밝혀진 약제 당단백질 IIb-IIIa 수용체 차단제 유발성 미만성 폐포출혈의 치료는 사용 중인 항혈전제와 혈소판제제를 중단하는 것이다. 혈소판 수혈이나 스테로이드의 사용이 치료로 제시되나 아직까지 명확한 효과가 입증되지 않았다. 증례에서는 abciximab 및 저분자량 헤파린 사용을 중지하였으나 급성 허혈성 부작용의 고위험군으로 항혈소판 제제는 지속 사용하였다. 72시간부터 출혈이 호전을 보였으며 7일부터는 단순흉부 촬영에서 보이던 양측성 침윤소견도 호전이 되었다.
임상에서 환자가 호흡곤란을 호소하였을 때 미만성 폐포 출혈을 의심하기는 힘들다. 객혈은 33%의 환자에서 동반되지 않을 수 있다[8]. 또한 abciximab과 관련된 미만성 폐포출혈은 발병율이 낮아 위험인자 등에 대한 연구도 부족하다. 본 증례에서는 abciximab 사용 후 1시간 뒤부터 객혈이 발생하였으며, 72시간 동안 호흡부전이 악화되었다. 혈액검사에서 혈색소 수치의 감소와 중심정맥압의 감소로 출혈성 소견을 의심할 수 있었으며 기관지 내시경을 통한 기관지 페포 세척술로 미만성 폐포출혈을 진단할 수 있었다. abciximab의 출혈 위험은 이전 abxicimab의 사용력, 고령, 여성, 저분자량 헤파린의 사용 등이 연관이 있다[9]. 미만성 폐포출혈은 여성, 고령, 관상동맥 성혈술의 시술 시간, 만성폐쇄성 폐질환, 폐고혈압에서 발생율이 높아진다고 보고되었으나 아직 명확한 인과관계는 알려지지 않았다[10]. 또한 동양인에 있어 미만성 폐포출혈의 위험도 및 발병율에 대한 추가적인 연구도 보고되지 않았다.
Abciximab과 관련된 미만성 폐포출혈은 외국에서 다수의 증례와 예후인자, 치료에 대한 보고가 있었으나 국내에서는 아직까지 이에 대한 보고가 없었다. 미만성 폐포출혈은 흔하지 않으나 발생가능한 부작용으로 앞으로 국내에서도 추가적인 증례가 보고될 가능성이 높다. 그러므로 급성 관상동맥 증후군 환자에서 혈소판 당단백질 IIb-IIIa 수용체 차단제를 사용한 후 급성 호흡곤란, 객혈 및 흉부검사에서 미만성 폐포침윤이 발생한다면 급성 폐렴, 폐부종뿐만 아니라 미만성 폐포출혈의 가능성을 생각해보아야 할 것이다.
그리고 예방 및 치료에 대한 연구가 부족하기에 향후 증례 보고와 이에 대한 추가적인 연구가 진행되어야 할 것으로 생각한다.

REFERENCES

1. Topol EJ, Califf RM, Weisman HF, et al. Randomised trial of coronary intervention with antibody against platelet IIb/IIIa integrin for reduction of clinical restenosis: results at six months: the EPIC Investigators. Lancet 1994; 343:881–886.
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2. Aguirre FV, Topol EJ, Ferguson JJ, et al. Bleeding complications with the chimeric antibody to platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin in patients undergoing percutaneous coronary intervention: EPIC Investigators. Circulation 1995; 91:2882–2890.
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3. Sitges M, Villa FP. Massive pulmonary hemorrhage in a patient treated with a platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor. Int J Cardiol 1997; 62:269–271.
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4. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and lowdose heparin during percutaneous coronary revascularization: the EPILOG Investigators. N Engl J Med 1997; 336:1689–1696.


5. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997; 349:1429–1435.


6. EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein-IIb/IIIa blockade. Lancet 1998; 352:87–92.


7. Ali A, Hashem M, Rosman HS, Kazmouz G, Gardin JM, Schrieber TL. Use of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and spontaneous pulmonary hemorrhage. J Invasive Cardiol 2003; 15:186–188.
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8. Lara AR, Schwarz MI. Diffuse alveolar hemorrhage. Chest 2010; 137:1164–1171.
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9. Nikolsky E, Mehran R, Dangas G, et al. Development and validation of a prognostic risk score for major bleeding in patients undergoing percutaneous coronary intervention via the femoral approach. Eur Heart J 2007; 28:1936–1945.
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10. Ener RA, Bruno N, Dadourian D, et al. Alveolar hemorrhage associated with platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors. J Invasive Cardiol 2006; 18:254–261.
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(A) Initial chest radiography shows no obvious abnormalities (B) Follow-up chest radiography after 3 hours shows bilateral diffuse infiltration (C) Follow-up chest radiography after 7 days shows improved bilateral diffuse infiltration.
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Figure 1.
(A) Bronchoscopic findings demonstrate diffuse hemorrhage at the trachea and both main bronchi. (B) Serial aliquots of bronchoalveolar lavage fluid were persistently hemorrhagic, supporting the diagnosis of diffuse alveolar hemorrhage.
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Figure 2.
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