고인산혈증은 신장에서 인 배설에 장애가 있거나 세포외액에 과도하게 인이 투여될 때 발생할 수 있다. 예를 들어 신부전, 부갑상선기능저하증, 과도한 인 섭취 또는 광범위한 세포 손상이 있을 때 고인산혈증이 생길 수 있다. 다발골수종 환자에서 관찰되는 신기능장애는 고칼슘혈증, 경쇄 신세뇨관병증, 요산 신병증, 감염 등에 의하며 고인산혈증은 대개 신부전이 원인이다[1]. 저자들은 의미 있는 신부전이 없음에도 높은 혈청 인 수치를 보인 다발골수종 환자를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

환 자: 이〇〇, 86세, 여자

주 소: 2일간의 발열

현병력: 내원 1개월 전부터 마른 기침이 있었으나 경과관찰 해오던 중 내원 2일 전부터 발열, 오한이 발생하였고 기침이 심해지고 농성 가래가 동반되어 내원하였다. 환자는 수개월 전부터 요통을 호소하였다.

과거력: 고혈압 외 특이사항은 없었다.

신체검사 소견: 내원 당시 혈압 120/80 mmHg, 맥박수 80회/분, 체온 38℃, 호흡수 20회/분이었다. 환자는 만성 병색을 보였으며 결막은 창백하였다. 심음은 정상이었고 우측 하부 폐야에서 수포음이 청진되었다. 우측 상흉부에 경한 압통이 있었으나 종괴는 촉지되지 않았다. 복부는 정상 장음이었고 간비종대는 없었으며 압통은 관찰되지 않았다. 하부 요추에서 압통이 관찰되었으나 돌출된 종괴는 없었다. 양하지에 부종은 없었다.

검사실 소견: 말초혈액 검사에서 백혈구 8,970/μL, 호중구 81.6%, 혈색소 8.1 g/dL, 적혈구용적률 23.5%, 혈소판 234,000/μL 였다. 혈청 생화학 검사에서 총 단백 9.1 g/dL, 알부민 2.7 g/dL, AST 29 IU/L, ALT 10 IU/L, LDH 301 IU/L, BUN 19.8 mg/dL, creatinine 1.0 mg/dL, 칼슘 8.4 mg/dL, 인 11.6 mg/dL, 요산 5.2 mg/dL였다. PTH intact 57.1 pg/mL, 1,25-(OH)² VitD3 21.8 pg/mL였고 IgG 4,002 mg/dL, IgA 34 mg/dL, IgM 33 mg/dL으로 IgG가 증가되어 있었다(Table 1). 혈청 단백질 전기영동 검사에서 M단백이 3.35 g/dL로 측정되었다. 혈청 면역고정 전기영동검사에서 IgG kappa lane에 비정상 밴드가 관찰되었고 골수흡인검사에서 형질세포가 26%로 증가되어 있었다.

방사선 소견: 흉부 방사선촬영 및 전산화단층촬영에서 우하엽에 경화 소견을 보였으며 우측 3번 늑골에 골절 및 인접한 흉막에 연조직 종괴가 관찰되었다. 복부 전산화단층촬영에서는 4번 요추 극돌기에 2.4 cm의 종괴가 관찰되었다.

치료 및 경과: 환자는 IgG kappa 아형의 다발골수종, Durie-Salmon 병기 IIIA로 진단되었고 melphalan/prednisolone (MP)으로 항암치료를 시작하였다. 4회의 항암치료를 마친 후 혈청 M 단백은 2.54 g/dL로 약간 감소하였고 총 단백 7.3 g/dL, 알부민 3.1 g/dL, 칼슘 8.3 mg/dL, 인 6.2 mg/dL로 M 단백양이 감소하면서 인 수치도 감소하였다(Fig. 1). 환자는 총 6회의 MP 항암치료를 시행 후 외래에서 경과관찰하던 중 폐렴으로 사망하였다.

검사실 소견의 평가: 진단 당시 혈청 인이 11.6 mg/dL로 증가되어 있었으나 크레아티닌 청소율은 55.8 mL/min으로 신기능장애가 심하지 않았고 부갑상선기능도 정상이었으므로 증가된 인 수치의 원인으로 실험실 오류를 생각하였다. 이상단백의 존재가 혈청 인의 측정에 영향을 줄 수 있다는 보고를 참고하여, sulfosalicylic acid를 이용하여 환자의 혈청에서 단백질을 제거 후 다시 인을 측정하였다. 또한 다발골수종으로 진단된 적이 없는 입원 환자 4명을 무작위로 골라 동의를 구한 후 단백질 제거 후의 인 수치를 측정하였다. 본 환자의 혈청 인은 단백질 제거 전 11.4 mg/dL였으나 단백질 제거 후 3.1 mg/dL로 정상치를 보여주었다. 다발골수종이 없는 4명의 대조군에서는 단백질 제거 후 혈청 인 수치가 오히려 약간 증가하였다(Table 2). 본원에서는 상업화된 kit (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)을 이용하여 자동화된 임상화학 분석기(Roche MODULAR P analyzer; Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)로 phosphomolybdate 자외선법을 통해 혈청 인을 측정하였다. 단백질 제거(deproteinization)는 2 mL 혈청에 200 µL 1.57 M sulfosalicylic acid (SSA)를 첨가하여 시행되었다[2].

다발골수종 환자에서 관찰되는 고인산혈증은 대부분 골수종신으로 인해 만성 신부전이 발생하면 나타날 수 있다. 그러나 의미 있는 신부전이 없으면서 고인산혈증을 보이기는 하나 고인산혈증과 관련된 증상은 관찰할 수 없는 골수종 환자를 드물게 접하게 되는데 이러한 가성고인산혈증은 혈청내 이상단백(paraprotein)의 영향으로 나타나는 것으로 알려져 있다[3]. 즉, 혈청 인이 높게 측정되었으나 근육경련이나 연조직 석회화 같은 고인산혈증의 증상이 없고 정상치에 가까운 혈청 칼슘 수치를 보이며 인 수치를 낮추기 위한 치료에 반응하지 않을 때 가성고인산혈증을 의심할 수 있다.

혈청 무기인의 측정은 일반적으로 phosphomolybdate 자외선법 또는 환원법으로 하고 있는데 phosphomolybdate 자외선법은 검체 속의 무기인이 sulfuric acid의 존재하에 ammonium molybdate와 반응하여 생성된 ammonium phosphomolybdate complex가 340 nm에서 흡광도(absorbance 또는 optical density)를 지니는 성질을 이용하고 있다. 즉, 무기인의 농도와 흡광도의 비례관계로서 정량하는 비색분석법(colorimetric method)을 이용한다[4]. 환원법은 추가로 환원제를 처리하여 molybdenum blue의 흡광도를 측정하게 되며 이 경우 시약의 안정성이 문제가 될 수 있다.

가성고인산혈증은 실험실적 분석을 방해하는 요인 또는 물질에 의해 혈청 인의 위증가(spurious elevation)를 보이는 것인데, 그 원인 중의 하나가 다발골수종과 같은 단클론성감마글로불린혈증에서 나타나는 이상단백이다. 이상단백혈증을 가진 환자가 가성고인산혈증을 보이는 기전은 크게 두 가지로 설명되고 있다[1,2,5]. 첫째는 molybdate 시약과 이상단백 사이의 간섭(interference) 때문에 흡광도가 증가하여 혈청인이 실제보다 높게 측정된다는 것이다. McClure 등[6]은 phosphomolybdate 자외선법으로 혈청 인을 측정하는 과정에서 이상단백의 침전(precipitation)이 일어나면서 반응 혼합물에 혼탁(turbidity)을 초래하여 흡광도가 증가한다고 추정하였다. 고단백혈증을 보이나 이상단백이 존재하지 않는 혈액에서는 혼탁이 관찰되지 않았으므로 정상적인 단백과는 다른 이상단백의 물리적 성질때문에 혼탁이 초래된다고 하였다[6]. 검체에서 단백질을 제거한 뒤 측정한 혈청 무기인의 수치는 정상범위였다[3-6]. 가성고인산혈증으로 판단되는 다발골수종 환자에서 투석(dialysis)을 통해 단백질과 다른 거대분자들을 제거한 뒤 인을 측정하는 vanadate법을 시행한 결과 정상범위의 인 수치를 보였으며, 혈청 내의 무기인 뿐만 아니라 인지질 및 단백질에 결합되어 있는 인까지 측정할 수 있는 atomic emission spectroscopy법을 사용했을 때도 정상범위의 수치로 나타났다[3]. Stratta 등[4]은 골수종 환자에서 perchloric acid를 이용하여 단백질을 제거하기 전후로 혈청을 준비하여 자외선법을 이용해 반응 곡선을 얻었는데 두 검체의 반응 곡선은 상이하였으며 제단백 전에는 흡광도가 매우 높게 나타났으나 제단백 후에는 완전히 정상으로 나타났다. 반면 진성고인산혈증을 동반한 심한 신부전을 가진 환자의 경우 제단백 전후의 반응 곡선의 모양이 동일하였으므로 골수종 환자에게 존재하는 이상단백이 가성고인산혈증을 일으킨다고 생각하였다[4]. Sulfosalicylic acid로 단백질을 침전시킨 후 원심분리를 시행하여 얻은 제단백 혈청으로 측정하였을 때도 정상 범위의 인 수치를 보여주었다[2,5].

다른 기전으로는 이상단백에 다량의 인이 결합하고 있을 가능성이다. Mandry 등은 IgG 다발골수종 환자에서 환자의 IgG가 무기인을 결합하고 있음을 증명하였고 ³²P를 이용한 atomic emission spectroscopy 연구는 이상단백에 결합된 인의 양이 정상 글로불린에 결합된 인의 양과 비교하여 10배 증가되어 있음을 보여주었다[7].

본 증례는 sulfosalicylic acid를 이용해 단백질을 제거한 후 측정한 인 수치는 정상으로 회복되었으며 다발골수종이 없는 입원 환자 4명은 단백질을 제거하여도 인 수치가 감소하지 않았고 오히려 약간 증가되는 경향을 보였다. 이로 보아 본 증례의 경우 이상단백으로 인해 흡광도가 증가하여 높은 인 수치를 보인 것으로 생각되나 단백을 제거하는 다른 방법이나 atomic emission spectroscopy법으로도 혈청 인의 농도를 측정해 보았다면 더욱 확실하였을 것이다. 대조군 1과 2의 경우 혈청 인이 9.3 mg/dL, 8.3 mg/dL로 증가되어 있었는데 이들은 만성신장 질환으로 추적 중이었다. 대조군 4명 모두에서 단백질을 제거 후 측정한 인 수치가 제거 전보다 약간 증가되었다. 이는 제단백 후의 인 측정에 대한 설명을 하고 동의를 얻는 데 시간이 걸렸으며 그동안 통상적인 경우보다 검체가 오래 보관이 되었고 용혈도 발생하여 인 수치가 증가되었을 것으로 생각된다.

이상단백의 간섭을 극복하기 위해 검체를 초여과(ultrafiltration) 또는 투석(dialysis)을 시키는 방법, vanadate법, 효소분석법 또는 atomic emission spectroscopy법 등을 사용할 수 있다[2]. 다수의 검사실에서 상품화된 kit을 이용한 자동화된 화학 분석기를 사용하고 있고 측정에 영향을 줄 수 있는 여러 요인들에 의해 결과를 신뢰할 수 없는 경우도 발생할 수 있다. 단클론성 감마글로불린혈증을 가진 환자에서 뚜렷한 원인없이 혈청 무기인이 높게 측정된다면 제단백 혈청으로 다시 검사를 해보아야 하며 상기한 다른 검사법으로 확인을 하는 것이 필요하다.

여러 저자들은 가성고인산혈증을 보이는 환자에서 측정된 혈청 인 수치와 M 단백의 양이 비례관계임을 보고하였다[1-3]. Barutcuoglu 등[2]은 혈청 무기인 수치가 혈청 단백 수치(p= 0.001, r = 0.89) 및 혈청 글로불린 수치(p= 0.001, r = 0.88)와 양의 상관관계를 보인다고 하였고, Han 등[1]은 혈장반출술이나 항암화학요법에 반응하여 혈청 글로불린양이 감소함에 따라 인을 낮추기 위한 처치없이 혈청 인의 농도도 함께 감소하는 소견을 관찰하였다. 본 증례에서도 MP 항암화학요법을 시행하면서 M 단백과 혈청 인이 함께 감소함을 관찰할 수 있었다. 혈청 인과 M 단백이 양의 상관관계를 보이는 것을 고려하면 M 단백의 양이 많을수록 가성고인산혈증을 나타낼 가능성이 증가한다고도 볼 수 있겠다. 보고된 증례의 대다수가 IgG 아형이고 Durie-Salmon 병기 IIIA였으며[1-5,7] 골수종 진단 시에는 혈청 인이 정상이었으나 수년간 경과관찰하면서 가성고인산혈증이 나타난 증례[4]도 있어 이로 보아 M 단백의 양이 많고 즉, 종양 부하(tumor burden)가 많고 골수종이 진행된 병기로 가면서 가성고인산혈증이 나타나는 것으로 보인다.

단클론성 면역글로불린혈증을 보이는 환자에서 가성고인산혈증이 보고되고 있으나 이러한 이상단백혈증 환자 모두가 가성고인산혈증을 나타내지는 않는다. Acid/molybdate법에서의 가성고인산혈증의 기전으로 설명되고 있는 반응혼합물에서의 혼탁의 발생이 이상단백의 아형과 관계가 없었다는 보고가 있긴 하나[6] 흥미롭게도 증례의 대부분이 IgG 아형이었다. Adler 등은 정상 혈청에 글로불린을 첨가하면 혈청 무기 인의 농도가 증가하고 고글로불린혈증을 가진 환자에서는 이러한 인의 농도 증가가 더욱 큼을 확인하여 가성고인산혈증이 글로불린(이상단백)의 농도와 글로불린 고유의 물리화학적 성질에 의해 영향을 받는다고 하였다[8].

다발골수종 환자에서 혈청 인이 예후 측면에서 갖는 중요성을 평가한 연구에 따르면, 효소분석법으로 측정한 혈청 인 수치는 혈청 creatinine, β2 microglobulin, 혈청 요산, 혈청 칼슘 수치와 같은 신기능 장애와 관련된 예후인자와 의미 있는 상관관계를 보였고 골수내 형질세포의 비율, 혈색소 수치, 백혈구수와 같은 종양 부하와 관련된 예후인자와도 의미 있는 상관관계를 보였으며 고인산혈증이 있는 환자에서 생존기간이 의미 있게 짧게 나타나 혈청 인 수치가 불량한 예후인자임을 보고하였다[9]. 골수종 환자에서 가성고인산혈증 유무가 예후에 어떠한 의미를 가지는가에 대해서는 보고된 증례수가 많지 않아 유추하기 어렵지만 종양 부하나 병의 진행이 가성고인산혈증과 관련있어 보이므로 더욱 많은 증례를 통해 확인해 볼 필요가 있다.

본 증례는 IgG, kappa 아형의 다발골수종 환자에서 자동화된 분석기를 통해 phosphomolybdate 자외선법으로 혈청 무기인을 측정하여 가성고인산혈증을 보인 경우로, 의미 있는 신기능 장애가 없고 고인산혈증을 유발할 다른 요인이 없이 혈청 인이 높게 측정되는 경우에는 가성고인산혈증 가능성을 고려하고 골수종과 같은 이상단백혈증이 있지 않은지 확인해 보아야 한다. 또한 다발골수종 환자를 진단 또는 치료하면서 혈청 인 수치가 상황에 맞지 않게 높게 나오더라도 이를 간과하기 쉬우므로 검사방법의 제한점과 가성고인산혈증에 대해 인지하고 있는 것이 도움이 될 것이며 제단백 혈청으로 인의 농도를 측정함으로써 인을 낮추기 위한 불필요한 치료를 피할 수 있을 것이다.