Korean J Med > Volume 83(6); 2012 > Article
위말트림프종의 항암치료

Abstract

Gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma comprises approximately 50% of primary gastric lymphoma. Currently, Helicobacter pyroli eradication is the mainstay in the management of localized gastric MALT lymphoma. However, other treatment strategies such as radiotherapy and chemotherapy should be required in certain circumstances which include H. pyroli-negative disease, H. pyroli-positive disease unresponsive to standard eradication, and advanced disease (stage III/IV). Here, we reviewed the role of chemotherapy in the management of patients with gastric MALT lymphoma based on recent clinical trials. (Korean J Med 2012;83:706-711)

서 론

위말트림프종은 서서히 진행하고 림프종 관련 이환율은 매우 낮은 질환으로 원발성 위림프종의 약 50%를 구성한다 [1]. Helicobacter pyroli (H. pyroli) 감염과 이로 인한 만성 위염이 위말트림프종의 발병에 핵심 병리기전으로 알려지고[2,3] H. pyroli 양성 위말트림프종에서는 H. pyroli 제균치료로 상당수의 환자들에서 림프종의 관해를 관찰됨이 보고되어[3-6] 현재 H. pyroli 양성 위말트림프종에서는 H. pyroli 제균치료가 표준치료이다. 하지만 H. pyroli 양성 위말트림프종이라 할지라도 진행된 경우나 제균치료에 반응하지 않는 경우, H. pyroli 음성 위말트림프종에서의 제균치료의 역할은 제한적이며 항암치료와 같은 다른 치료전략이 요구된다. 본 종설에서는 위말트림프종치료에 있어서 항암치료의 적응 범위와 그 효과에 대해 최근 보고된 자료를 중심으로 고찰하고자 한다.

본 론

전신항암치료의 적응증

항암치료의 대상이 되는 위말트림프종은 림프종의 분화도(grade), 염색체 이상 등과 같은 여러 요소를 고려할 수 있으나 진단 시 혹은 재발 시의 임상적 병기에 기반한 접근이 가장 중요하다. 위말트림프종의 임상적 병기는 Ann Arbor 분류를 변형한 Lugano 분류법[7]이 주로 사용되므로 본 종설에서도 위말트림프종의 임상병기는 Lugano stage에 기반하여 분류하겠다. 현재까지 나온 근거와 진료지침 등을 종합해보면, stage IIIE/IV 위말트림프종 이외에 국소적 병변인 stage IE/IIE에서도 H. pyroli 음성 위말트림프종과 제균치료에 반응하지 않는 H. pyroli 양성 질환에서는 항암치료의 역할이 있다. 그 각각의 적응증에 대해서 자세히 살펴보도록 하겠다.

국소적 H.pylori 음성 위말트림프종(Lugano stage IE/IIE)

H. pyroli 감염과 위말트림프종 발병 사이에는 유의한 상관성이 있음에도 불구하고 약 10-30%의 환자에서는 H. pyroli가 검출되지 않는 것으로 보고되었다[8,9]. H. pyroli 감염 여부가 1차 치료로 제균치료 도입여부를 결정하는 요소인지에 대해서는 현재 논란이 있다. 먼저 European Gastro-Intestinal Lymphoma Study (EGILS) group의 consensus report에서는 H. pyroli 음성 위말트종에서도 H. pyroli 제균치료가 도움이 될 수 있다고 추천하고 있다[10]. 이는 위말트림프종 진단 시 H. pyroli 감염이 간과될 수 있고 또 드물긴 하지만 H. pyroli 이외의 다른 Helicobacter도 위말트림프종의 원인이 될 수 있다는 것을 근거로 삼고 있다. 하지만 미국의 National Cancer Center Network (NCCN) 지침에서는 stage IE (위에만 국한)/IIE (국소 림프절까지 진행)의 H. pyroli 음성 위말트림프종에서는 방사선 치료 내지는 항암치료를 1차 치료로 권고하고 있다[11].
H. pyroli 음성 위말트종 환자에서 H. pyroli 제균치료로 림프종의 관해를 관찰한 보고가 있으나[12] 소수의 환자들을 대상을 한 연구이며 상반된 결과를 보고한 연구도 있어[13,14] 아직까지 모든 H. pyroli 음성 위말트종에서 H. pyroli 제균치료를 우선 시도하는 것은 현재로서 근거가 부족하다고 생각된다. H. pylori 음성 환자에서 불량한 예후인자인 t (11;18), t (1;10), t (14;18) 염색체 이상이 높은 빈도로 관찰되며 위말트 림프종의 진행/재발과 연관성이 있다는 연구 결과[12]에 기반하여 H. pylori 음성 환자에서 염색체 이상 유무에 의해 제균치료가 아닌 다른 치료전략을 고려할 수 있음이 제시되었으나 추가적인 검증이 필요하다[12,15]. 따라서 신뢰할 만한 생물학적 표지자가 발굴되어 있지 않는 현시점에서 H. pyroli 음성 위말트림프종 환자들에게 제균치료를 1차로 적용시 림프종의 진행을 방임할 수 있는 위험이 있기 때문에 항암치료를 포함한 다른 치료전략을 우선해야 될 것으로 사료된다.
Stage IE/IIE 위말트림프종의 경우 방사선 치료의 성적이 매우 우수하여 침범된 림프절 병변까지 포함되는 involve field ratiotherpay가 우선시 되나 방사선 치료가 불가능한 경우에는 CD20 단클론항체 rituximab 단독 투여가 고려될 수도 있다. H. pyroli 음성 혹은 H. pyroli 제균치료에 반응하지 않는 위말트종 환자(n = 27, 81%가 stage IE/IIE)를 대상으로 표준용량의 rituximab을 투여한 전향적 연구에서 rituximab 단독 치료는 77%의 반응률(완전 관해 46%)과 관찰 기간(중앙 값 28개월) 내에 모든 환자가 생존해 있는(54%는 재발 없이 생존) 우수한 결과를 보고하였다[16]. NCCN 진료지침에서 rituximab 단독투여가 본 환자들에게 추천되고 있으나(category 2A) 현 시점에서 국내에서는 rituximab 단독 요법의 허가사항에 국소적 H. pyroli 음성 위말트종이 포함되지 않아 임상 시험을 제외한 실제 진료현장에서 rituximab 단독 투여는 현실적으로 불가능하다.

H. pylori 제균치료에 반응하지 않는 국소적 H. pylori 양성 위말트림프종(Lugano stage IE/IIE)

H. pylori 제균치료 후 반응유무는 신중히 평가되어야 한다. H. pyroli가 소실 후 림프종이 소실되기까지는 상당한 시간이 요구되기 때문에 EGILS consensus report와 NCCN 진료 지침에서는 제균치료 후 증상이 악화되지 않는 한 최소 3개월 후에 내시경적 평가를 진행할 것을 권장하고 있다[10,11]. 재평가 시에 림프종이 잔존해 있는 경우라도 H. pyroli가 제거되지 않았다면 2차 약제로 제균치료를 다시 시도해 볼 수 있다. H. pyroli가 제거된 상태에서 림프종이 잔존해 있는 경우에는 환자의 증상에 기초하여 무증상인 경우 3개월을 더 기다려볼 수 있다. 따라서 요약한다면 진단 시 국소적(stage IE/IIE) H. pyroli 양성 위말트림프종에서 제균치료 후 H. pyroli는 소실된 상태에서 림프종이 지속될 때 관련 증상이 있거나 증상이 없어도 6개월 이상 지속되는 경우를 제균치료에 반응하지 않는 경우로 분류할 수 있다.
이런 환자들에게는 involved field radiotherapy가 우수한 효과를 보이는 것으로 보고되었기 때문에 방사선 치료가 우선적으로 고려된다. 방사선 치료에도 반응을 보이지 않을 경우에는 전신 항암치료가 고려될 수 있다. 전신 항암치료의 종류 및 효과에 대해서는 추후에 기술하겠다.

진행성 병변(Lugano stage IIIE/IV)

위말트림프종은 대부분 진단 시 국소 질환이며 stage III 이상의 진행성 질환으로 발견되는 경우는 드물다. Stage IIIE/IV의 진행성/전신성 질환에서는 전신항암치료의 적응이 되나 위말트림프종은 서서히 진행하면서 예후가 양호하고 질환 관련 이환율이 매우 낮음을 감안할 때 항암치료의 이득과 손해를 평가하여 치료를 하지 않고 기다리는 것도 고려할 수 있다(watch and wait). 하지만 림프종 관련 증상, 말초 장기 기능의 이상, 림프종으로 인한 말초혈구감소증, 매우 큰 병변, 진행성/재발의 경우에는 치료의 적응이 된다. 이 상황에서 방사선 치료는 증상의 완화를 위한 목적으로 전신항암 치료와 함께 사용될 수 있다. 전신 항암치료의 종류와 효과에 대해서는 아래에 기술하겠다.

전신항암치료의 종류와 효과

항암화학요법으로는 과거 cyclophosphamide나 chlorambucil의 단독 요법부터 최근 CD20 단클론항체인 rituximab까지 포함된 다양한 약제들이 위말트림프종 치료를 위해 사용된다. 위말트림프종 환자들을 대상으로 시행된 대부분의 임상시험은 stage IE/IIE의 국소 질환을 포함하고 있고 다른 장기의 말트림프종을 포함하고 있어 해석에 주의가 요구되나 그럼에도 불구하고 현재까지 보고된 결과에서 경한 독성을 보이는 약제로도 우수한 치료효과 및 장기 생존을 기대할 수 있을 것으로 사료된다. 주요 임상시험 결과는 표 1에 요약하였다. 항암화학요법에 사용되는 약제의 종류와 관계없이 위말트림프종 치료중 출혈과 천공의 위험을 줄이기 위한 proton pump inhibitor와 추가적 림프종 유발인자를 없애기 위해 H. pyroli 양성 질환에서는 제균치료가 병행되어야 한다.

Alkylating agents

Hammel 등이 최초로 cyclophosphamide (100 mg/day) 또는 chloambucil (6 mg/m2/day)을 지속적으로 경구투여하는 방법으로 75%의 완전관해, 28%의 재발(추적기간 중앙값 14개월) 및 경한 독성을 보고하여[17] 효능과 안전성을 증명하였다. 이후 시행된 연구에서 t (11;18)이 있는 환자에서 Alkylating agents의 효과가 크게 감소된다는 보고 이후에 이 제제의 단독 투여 선택은 매우 감소하였는데 이는 제균 요법에 실패한 환자들 중 상당수가 t (11;18)를 가지기 때문이다[18]. 더욱이 H. pyroli 양성 환자들에서 제균치료 후 재발을 예방하기 위한 목적으로 chloambucil 보조요법이 연구되었으나 관찰군과 비교하여 재발률이나 병의 진행을 통계적으로 유의미하게 감소시키는데 실패하여[19] 현재 알킬화제제 단독요법은 다른 복합항암요법을 투여받기 어려운 환자에서 염색체 변이가 동반되지 않은 경우 우선적으로 고려될 수 있다.

Cladribine

위말트림프종의 발달과 유지에 H. pyroli 특이 T 세포의 역할이 중요함이 알려지면서[20,21] T 세포 억제에 효능이 뛰어난 nucleoside 유사체인 cladribine을 이용한 전향적 임상 연구가 시행되었다. 19명의 위말트림프종 환자를 포함한 26명의 말트림프종 환자를 대상으로 100%의 완전관해율과 78.5%의 무병 생존율(추적기간 중앙값 80개월)의 우수한 성적을 보고하였다[22,23]. 하지만 국내에서는 아직 식약청 허가사항에 포함되지 않아 임상시험이 아닌 진료현장에서 사용은 불가능하다.

Mitoxantrone, chlorambucil, prednisone (MCP)

5명의 위말트림프종 환자가 포함된 19명의 말트림프종 환자를 대상으로 한 후향적 분석에서 mitoxantrone, chlorambucil, prednisone의 복합항암화학요법[mitoxantrone 8 mg/m2 (days 1 and 2), chlorambucil 3 × 3 mg/m2 (days 1-5) and prednisone 25 mg (days 1-5) every 4 weeks]은 5명의 위말트림프종 환자에서 4명의 완전관해와 1명의 부분관해를 보이며 추적기간(중앙값 16개월) 동안 재발이 관찰되지 않는 우수한 효과를 나타냈다[24]. 이 요법은 내약성이 우수하였고 대부분의 독성은 처치가능한 혈액학적 독성이었다.

Rituximab

위말트림프종은 B세포에서 유래하기 때문에 B세포 항원인 CD20에 대한 단클론항체 rituximab에 대한 연구가 최근에 많이 보고되었다. Rixutimab (R) 단독투여 시 객관적 반응율은 55-70%로 기존 항암제와 유사하거나 다소 감소된 반응이 관찰되었다. 기존 항암요법과의 상승작용을 기대하여 기존의 CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone) 혹은 CNOP (cyclophosphamide, mitoxantrone, vincristine, prednisolone) 요법과의 병합 연구가 재발성 말트림프종 환자에서 수행되었다. 포함된 위말트림프종 환자 모두에서 완전 관해를 획득하였고, 이는 t (11;18)이 동반된 환자에서도 관찰되었다[25]. Rituximab과 chlorambucil을 병용하는 요법에서도 100%의 완전관해와 장기간의 무병 생존율이 관찰되었고 [26] Rituximab과 fludarabine의 병용요법에서도 위말트림프종환자에서 100%의 완전관해율과 100%의 2년 무병생존율을 관찰하였다[27]. 최근 국내에서 stage III/IV의 변연림프종 환자(5명의 위말트림프종 포함)를 대상으로 시행된 R-CVP 병합요법에서도 위말트림프종 환자에서는 60%의 완전관해와 40%의 부분반응을 보여 효용이 있음을 나타냈다[28].

Bortezomib

말트림프종의 약 30%에서 monoclonal immunoglobulin이 생산되며 조직 내에 plasmacytic differentiation이 관찰되고 nuclear factor kappa B (NF-kB)의 활성이 증가되어 있어[29,30]이의 활성을 억제하는 proteasome inhibitor인 bortezomib이 항림프종 효과가 있을 것으로 기대되어 왔다. 총 16명의 환자중 위말트종 환자가 4명 포함된 pilot study에서 전반적 반응율은 80%로 위말트림프종 환자는 모두 완전관해를 유지하였다[31]. 향후 전향적 임상을 통한 효용성과 안정성 규명이 필요하다.

NCCN 진료지침 고찰

NCCN 진료지침은 앞에서 기술한 환자군을 전신항암치료의 대상으로 추천하고 있으며 선택할 수 있는 항암치료 요법은 저분화도(grade 1-2)의 여포성 림프종에 준할 것을 권장하고 있다. 이는 위말트림프종만을 대상으로 시행된 임상 시험이 거의 없고 저분화도의 여포성 림프종은 위말트림프종과 유사한 임상경과를 보이기 때문으로 사료된다. NCCN 진료지침에 기반하여 위말트림프종의 1차 항암치료로 사용할 수 있는 약제는 R-bendamustine, R-CHOP, R-CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisolone), R-FND (fludarabine, mitoxantrone, dexamethasone), radioimmunotherapeutics, R monotherapy 등이 해당되며 고령 혹은 전신상태가 불량한 환자들에게는 radioimmunotherapeutics, R monotherapy, alkylating agent ± R 등을 추천하고 있다. 즉, 위말트림프종의 일차 치료제로서 rituximab의 역할이 매우 강조되고 있다. 이는 rituximab은 독성이 경해 내약성이 우수하고 B세포 기원 림프종에서의 항림프종 효과가 매우 뛰어나 기존의 세포독성 항암제들과 상승작용이 있기 때문이다. 하지만 현재 우리나라의 식약청 허가사항과 보험기준을 참조한다면 NCCN 진료지침에서 1차 약제로 추전되고 있는 rituximab은 현실적으로 사용이 불가능하며 일부의 기관에서만 다학제적위원회의 승인을 전제로 stageIIIE/IV 위말트림프종에서만 R-CVP 요법이 사용 가능하다. 위말트림프종과 같이 유병률이 낮고 그 경과가 양호하여 진행을 억제하는 것만으로도 환자의 삶의 질과 생존율 향상을 도모할 수 있는 질환에서는 어느 정도의 효용만 기대할 수 있다면 임상의의 선택 가능한 범위를 넓게 허용하는 것이 필요하다고 생각된다.

결 론

H. pylori 제균치료 또는 국소방사선치료에 실패하거나 재발한 위말트림프종 또는 증상을 동반한 stage IIIE/IV의 진행성/전신성 위말트림프종에서는 전신 항암화학치료를 고려할 수 있겠다. 가능한 약제는 기존에 효용을 보였던 세포독성 항암제에 rituximab을 추가한 것이 가장 적절할 것으로 생각되나 서서히 진행하고 장기간 생존이 가능한 위말트림프종의 특성을 고려하여 환자 개개인의 전신 상태와 동반된 질환 등을 고려하여 가급적 독성이 적은 용법을 시행하는 것이 추천된다. 아울러 위말트림프종과 관련된 임상 연구 결과는 대부분 소규모 연구이며 위 이외에서 발생한 말트림프종을 포함하는 경우가 많아 해석에 주의를 요한다. 따라서 가능할 경우 임상시험에 등록하여 치료하는 것을 적극적으로 고려해야 된다.

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Table 1.
Review of literature about chemotherapy of gastric MALT lymphoma
First author, year No. of patitens Stage I/II vs III/IV Treatment Response Outcome Comment
Hammel, et al. 1995 [17] 24 71%/29% Cylophosphamide or Chlorambucil 75% CR 28% relapse (median FU 14 mo)
Levy, et al. 2005 [18] 21 81%/19% Cylophosphamide or chlorambucil 89% CR [t (11;18) negative] 11% relapse [t (11;18) negative] Patients with H.pyoli-negative disease or unresponsive to eradication
42% CR [t (11;18) positive] 92% relapse [t (11;18) negative], median FU 7 yr
Wöhrer, et al. 2005 [24] 5 100%/0% Mitoxantrone, chlorambucil, prednisone (MCP) 80% CR, 20% PR No relapse observed (median FU 16 mo) 15 MALT lymphoma (5 gastric)
Jäger, et al. 2002/2006 [22,23] 19 100%/0% cladribine 100% CR 78.5% DFS (median FU 80 mo) All stages I-IV.
Active in t (11;18) positive disease
Martinelli, et al. 2005 [16] 26 86%/14% Rituximab 46% CR, 31% PR 90% DFS (median FU 33months) All stages I-IV.
Active in t (11;18) positive disease
Raderer, et al. 2006 [25] 7 57%/43% R-CHOP/R-CNOPP 100% CR Median FU 18 mo 26 MALT lymphoma (7 gastric)
Salar, et al. 2009 [27] 10 73%/27% Rituximab+fludarabin 100% CR No relapse observed (median FU 24 mo) All stages I-IV.
Active in t (11;18) positive disease
Lévy, et al. 2010 [26] 13 705/30% Rituximab+clorambucil 100% CR No relapse observed (median FU 24 mo) All stages I-IV.
Active in t (11;18) positive disease.
Kang, et al. 2012 [28] 5 R-CVP 60% CR, 40% PR

Modified from Sathis A et al. [32].

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