서 론
위의 원발성 악성 림프종은 전체 위 악성종양의 1-7%를 차지하며 대부분 B세포 림프종이다. 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)은 비호지킨성 림프종의 2-8%를 차지할 정도로 매우 드물다. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) 단백질은 systemic ALCL의 50-85%에서 발현되는데, ALK 음성 ALCL은 ALK 양성 ALCL에 비해 좋지 않은 예후를 보이며 그 치료는 anthracycline 기반의 복합화학요법 이후 공고요법으로 조혈모세포이식 또는 다른 용법의 복합화학요법을 시행한다[1,2]. 우리는 ALK 음성이며, 위에서 원발한 역형성 큰세포 림프종, Ann arbor stage 4, international prognostic index (IPI) 4점의 고위험군의 환자에서 CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone) 항암화학요법으로 완전관해를 유지하고 있는 1예를 경험하였다.
증 례
환 자: 남자, 66세
주 소: 소화불량
현병력: 고혈압 이외 특이병력 없었던 환자로, 3일간의 소화불량으로 개인의원에서 시행한 내시경상 위의 날문방(antrum)에 협착을 동반한 덩어리가 관찰되어 본원으로 전원되었다. 야간발한과 발열 및 체중감소 소견은 보이지 않았다.
가족력: 특이소견 없음.
이학적 소견: 입원 당시 혈압은 130/80 mmHg, 체온 36.5℃, 맥박 75회/분, 호흡 20회/분이었다. 전신 상태는 양호하였으며 의식은 명료하였다. 복부 진찰상 압통 및 반사압통은 없었으며 약간 팽만된 상태였다.
검사 소견: 말초혈액 검사상 백혈구 6,310/μL, 혈색소 15.1 g/dL, 적혈구 용적률 45.1%, 혈소판 185,000/μL, 적혈구 침강 속도 15 mm/hr였다. 혈청 생화학 검사에서는 총 단백 6.5 g/dL, 알부민 3.9 g/dL, AST/ALT 22/20 IU/L, LDH 599 U/L, Ca/P 8.9/4.8 mg/dL, AFP 2.31 ng/mL, CEA 1.77 ng/mL, CA 19-9 6.36 U/mL, HBs Ag 양성, HBs Ab 음성이었고, 대변검사 및 소변검사에서는 이상소견 보이지 않았다.
방사선 소견: 복부 전산화 단층 촬영상 위의 날문방 앞부위에 원형의 위벽 비후 소견이 관찰되었고, 다수의 위 주위 임파선이 다양한 크기로 관찰되었다(Fig. 1). PET-CT에서 좌측 경부 임파선, 양측 폐문부 임파선, 종격동 임파선, 작은 그물막 임파선, 위 주위 임파선에서 fluorodeoxyglucose (FDG)섭취 증가소견을 보였으며, 흉골, 우측 갈비뼈, 좌측 흉막, 좌측 장골에서도 FDG 섭취 증가 소견을 보였다.
내시경 소견: 상부소화관 내시경에서 위의 원위부 날문방의 대만부에서 비교적 경계가 분명한 함몰 궤양이 관찰되었으며(Fig. 2), Borrmann 2형의 형태로, 날문부 협착 소견이 관찰되었다. 상부내시경 초음파에서 병변은 위의 전층을 침윤하며, 저에코 소견을 보였으며 일부 장막층의 침윤 소견 및 대동맥 임파선도 관찰되었다.
병리조직 소견: 위 병변에서 시행한 조직 검사상 크기가 다양한 다형성의 종양세포가 관찰되었으며, 유사분열이 많이 관찰되었다(Fig. 3). CD3와 CD30, leukocyte common antigen (LCA), epithelial membrane antigen (EMA) 양성소견보였으며, CD15, CD20, cytokeratin, anaplastic lymphoma kinase(ALK), EBV IHC 음성소견을 보였다(Figs. 4 and 5).
골수 천자 및 생검 소견: 골수 천자 검사상 림프종의 침윤은 관찰되지 않았고, 골수 생검상 세포 충실도는 30-40%이었다.
치료 및 경과: 역형성 큰세포 림프종 진단 후 CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone) 복합항암 화학요법을 시행하였고, 소화불량 증세와 날문부 협착소견 및 다발부위의 임파선 비대 및 뼈 전이소견이 사라지고, 특별한 재발소견 없이 36개월째 외래 추적관찰 중이다.
고 찰
원발성 림프절외 림프종은 원발 부위가 림프절이 아닌 조직이나 기관에서 기원한 림프종으로, 가장 호발하는 부위는 위장관이다. 위장관 중에서 위가 가장 흔하며 대부분은 B-세포에서 기원한다. ALCL은 비호지킨성 림프종의 2-8%를 차지하며 특히 위에서 원발한 경우는 매우 드물다.
ALCL은 1985년 Stein 등이 처음으로 보고하였고 역형성 세포 모양과 응집되어 자라고 림프동굴을 침범하는 경향, CD30이 발현됨을 기초로 하였다[3]. 면역표현형 및 세포유전학적, 임상적 정보가 추가되면서 ALCL은 systemic ALCL과 primary cutaneous ALCL로 구분하고, systemic ALCL은 ALK 양성과 ALK 음성으로 구분하고 있다[2]. Kiel의 분류에 따르면 ALCL은 T, B, null 세포성이 포함되어 있으나, WHO 분류에 의하면 T 세포성과 null 세포성만을 ALCL로 보고 B 세포성은 미만성 거대 B 세포 림프종의 anaplastic large cell type으로 구별하고 있다.
ALCL의 종양세포는 세포크기가 크고 다형성이면서 다발성의 핵을 가진다. 그래서 육종, 미분화암, 조직구 종양 등으로 오인되기도 한다. CD30은 종양괴사인자 수용체 가족의 경막 사이토카인 수용체이다. 이는 ALCL 외에도 호지킨성 림프종에서 발현되며 다른 종양에서도 관찰될 수 있다. 따라서 ALCL로 진단하기 위해서 CD30의 발현과 함께 다른 면역조직화학적 검사가 필요하며 경우에 따라 CD3, CD20, EMA, cytokeratin, CEA, vimentin, ALK 등이 사용된다. EMA의 경우 ALCL의 다수에서 양성으로 나타나므로 상피세포암종과의 감별에는 유용하지 못하며 cytokeratin이 감별에 도움이 될 수 있다[4]. 본 환자는 CD3, CD30, EMA가 양성이었고 CD20, cytokeratin, ALK는 음성이었다.
ALK 단백질은 systemic ALCL의 50-85%에서 발현된다. ALK 양성 ALCL의 70-80%는 전형적인 염색체 이상인 t (2;5)(p23;q35)를 보이는데, 2번 염색체에 위치한 ALK 유전자와 5번 염색체에 위치한 nucleophosmin (NPM) 유전자가 융합하여 80-kDa의 NPM-ALK 융합 단백질을 코딩하게 되며 이는 tyrosine kinase 활성을 가진다. NPM-ALK 융합 유전자는 기본적으로 종양유전자(oncogene)로 작용하는 것으로 알려져 있다[2,4]. ALK 음성 ALCL에서는 전형적인 염색체 이상이 아직 규명되지 않은 상태이며 이 림프종의 병인을 파악하기 위해 분자유전학적 접근을 하고 있다. Lamant 등[5]은 ALK 양성과 ALK 음성 ALCL이 다른 gene expression profile을 가짐을 보여주어 이 두 질환이 다른 질환군임을 확인하였다. Thompson 등[6]에 의한 다른 연구에서는 ALK 양성과 ALK 음성 ALCL 두 군 모두에서 높게 발현되는 유전자를 확인하였고 두 군이 공통적인 병리유전학적 기전을 가질 가능성을 제안하였다.
임상양상과 예후 면에서도 ALK 음성 ALCL은 ALK 양성 ALCL과 다른 것으로 알려져 있다. ALK 음성 ALCL은 50-70대의 고령 환자에서 보고되며 B 증상을 동반한 진행된 병기로 흔히 진단된다. 림프절 외 침범을 보이며 골수 침범은 약 30%에서 관찰된다. ALK 음성의 경우 양성에 비해 치료 성적이 나쁜데, anthracycline을 포함한 항암화학요법을 시행하였을 때 ALK 양성 ALCL의 약 90%에서 완전관해를 획득하였지만 ALK 음성 ALCL은 30-50%만이 완전관해를 획득하였다[1]. International peripheral T-cell lymphoma project의 보고에 의하면 5년 무병생존율 60%와 36% (p= 0.015), 5년 생존율 70%와 49% (p= 0.016)로 예후에서 명백한 차이를 보여주었다[2].
원발성 위 림프종의 대부분은 B 세포 기원으로, Iwamizu-Watanabe 등은 369예의 원발성 위 림프종 중에 14예(3.8%)가 non-B 세포성 비호지킨성 림프종이었고, ALCL은 3예(0.8%)로 굉장히 드물게 발견됨을 보고하였다[7]. 따라서 위에서 원발한 ALCL의 예후를 명확히 추정하기는 어려우나, Nakamura 등이 updated Kiel 분류로 B 세포성 림프종의 anaplastic large cell type 환자를 포함하여 시행한 생존분석에서 1년, 3년, 5년 생존율이 각각 58%, 22%, 13%를 보여 림프절이나 피부에서 기원한 ALCL에 비해 예후가 나쁠 것으로 예상된다[8].
또 다른 예후인자로 Gallamini 등이 제시한 ALCL을 포함한 달리 분류되지 않은 말초 T 세포 림프종(peripheral T cell lymphoma unspecified)의 예후인자(PIT, Prognostic Index for PTCL-U)를 살펴보면 위 환자는 4점 중 2점으로 group 3에 해당하는데 이는 5년 생존율 32.9%로 나쁜 예후를 보인다[9].
위에서 발생한 ALCL의 표준 치료는 아직 명확히 규명되지 않았으며 여러 증례보고에 따르면 국소적 병변인 경우 외과적 절제를 시행하고 일부에서는 추가적으로 항암화학요법 또는 방사선 치료를 시행하였다. 진행된 병기인 경우는 anthracycline을 기초로 한 항암화학요법이 시행되었다[8]. 예후가 불량할 것으로 예상되는 T 세포 림프종에서 CHOP 이후 공고 요법으로 GDP (gemcitabine, dexamethasone, cisplatin), GemOX (gemcitabine, oxaliplatin), ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide) 등이 사용되기도 한다. 자가조혈모세포이식이 ALCL의 초치료 혹은 재발 시의 치료에 이용되고 있으며 ALK 음성 환자에서도 이식 후 지속적으로 관해를 유지하였다는 보고가 있어 고위험군에 속하는 ALCL 환자에서는 적극적으로 자가조혈모세포이식 또는 동종조혈모세포이식을 고려해 볼 수 있겠다[10].
본 증례의 경우 예후가 불량할 것으로 예상되는 고령에서 진행된 병기로 진단된 ALK 음성 원발성 위 ALCL 환자에서 CHOP 항암화학요법 단독 시행 후에도 36개월간 완전관해를 유지하고 있다. 본 증례와 같이 T 세포 림프종의 아형인 ALK 음성 ALCL에서는 전체 T 세포 림프종에서 사용하는 예후인자인 PIT가 높아 나쁜 예후가 예상될지라도, 활동도(performance status)가 좋고, 그 외 이식의 대상(65세 이하)은 아니지만 비교적 젊은 나이인 환자에서 반드시 예후가 불량한 그룹에 맞추어 치료를 할 필요가 없을 것으로 생각된다. 이를 검증하기 위해 추후 T 세포 림프종, 특히 ALK 음성 ALCL 그룹에서 사용가능한 새로운 예후인자의 발견이 필요하다.
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