급성 B형 감염의 자연경과에서 바이러스에 노출된 후 시간이 지나면 표면 항원은 음전되고 표면항원에 대한 중화항체가 생성되는 것이 일반적이다. 그러나 일부 급성 B형 간염에서는 표면항원은 소실되었으나 혈액 또는 간조직에서 HBV DNA가 저농도로 검출되기도 하는데, 이를 잠재감염(occult HBV infection)이라 한다. B형 간염 바이러스에 의한 잠재감염은 1978년에 처음으로 소개되었으며, PCR법의 발전으로 극소량의 HBV DNA도 검출할 수 있게 되어 잠재감염의 진단이 용이하게 되었다. 잠재 감염 자체의 임상적 의미는 크지 않으나 수혈과 장기이식 같은 상황에서 공여자에게 전염될 수 있음이 알려졌다. 또한 항암치료와 면역 억제제 사용과 연관되어 바이러스의 재활성화로 인해 심각한 결과를 초래할 수 있음이 보고되었다. 최근에는 rituximab 등의 생물학제제의 사용이 많아짐에 따라 잠재 감염의 재활성화가 임상적으로 많은 문제가 되고 있다.

Hui 등[1]은 잠재감염의 재활성화 과정은 HBV DNA가 상승된 후 표면 항원의 재양전이 이루어지고 그 다음에 간염이 생기게 된다고 보고하였다. 아직까지 잠재 감염의 재활성화에 대한 획일적인 정의는 없지만, 일반적으로 잠재 감염에서 재활성화는 ALT가 정상상한치의 3배 이상으로 증가하면서, HBV DNA의 수치가 이전보다 10배 증가하거나 10⁵ copies/mL 이상일 경우로 정의된다[2]. 현재까지 잠재감염에서 B형 바이러스에 의해 간염이 생긴 증례들은 모두 HBV DNA가 10⁵ copies/mL 이상이었으며, 표면 항원이 재양전된 것으로, 재활성화에 의한 것이었다. 다만 한 증례에서 표면 항원이 재양전되지 않았지만, 이것은 표면 항원의 변이에 의한 것으로 추정되고 있다[3].

잠재감염 자체가 가지는 임상적 의미에 대해서는 알려진 바가 적다. 또한 표면 항원의 재활성화 없이 간질환의 진행 또는 급성 간염을 유발시킨 예는 전 세계적으로 발표된 적이 없다. 본 증례는 HBsAg 음성/anti-HBs Ab와 anti-HBcAb 양성인 미만성 거대B세포림프종 환자에서 R-CHOP 시행 후 재활성화없이 잠재감염에 의한 B형 간염 급성 악화로 치료한 증례가 있기에 보고하는 바이다.

56세 여자로 한 달 전부터 시작된 식욕부진을 주소로 외래 방문하였다. 환자는 8년 전 당뇨 진단 후 Nateglinide 360 mg, Metformin 1,500 mg 복용 중이며 2년 전 미만성 거대B세포림프종 진단 후 rituximab을 포함한 cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone의 항암치료를 8차까지 시행 후 14개월 전에 완전관해 상태에 이르러 항암 치료 없이 혈액종양 내과 외래를 통해 추적관찰하던 중이었다. 1개월 전부터 식욕부진이 있으면서 내원 3일 전부터 구역감이 있어 응급실 통해 입원하였다.

음주력은 없었으며 내원 3개월 이내에 한약이나 건강보조식품 등 간염증 수치를 상승시킬 수 있는 약물을 복용하지 않았다. 2009년 미만성 거대B세포림프종 진단 당시 항암치료 후 생긴 빈혈을 교정하기 위해 수혈한 이후로 수혈받지 않았다. 내원 당시 활력징후는 정상이었으며 신체검진에서 이상 소견은 발견되지 않았다. 내원 당시 시행한 생화학검사에서 alkaline phosphatase 163 IU/L, AST 433 IU/L, ALT 576 IU/L로 상승되어 있었다. 혈청 빌리루빈은 정상이고 시행한 복부 전산화단층촬영은 정상이었다. B형 간염에 대한 검사에서 HBsAg (Roche사의 전기화학발광면역분석법[electrochemiluminescence immunoassay]를 사용하였고 민감도 99.9%이다.) 음성, HBsAb 양성, IgG-HBcAb 양성이었다. HBV에 대한 가족력은 없었다. IgM-HAV 음성, HCV Ab 음성, HCV-RNA PCR 음성이었다. 엡스테인-바바이러스 및 거대세포바이러스검사도 또한 음성이었다. Anti-Nuclear Antibody 1:40 anti-smooth muscle antibody 음성, liver kidney microsomal-1 음성으로 자가 면역간염을 시사할 만한 소견 보이지 않았다. 복용하고 있던 경구 혈당 강하제에 의한 독성 간염 가능성을 고려하여 경구 혈당강화제도 모두 중지하였으나 AST와 ALT는 호전되지 않았다. 원인 미상의 간염으로 혈액종양내과에 입원하여 간 조직 검사 시행하였고 중등도 소엽활성도 및 중등도 문맥-문맥주위 활성도와 세포 주위 섬유화소견을 보이는 만성 간염소견을 보이고 있었다(Fig. 2A). 조직 생검 이후에도 간 염증수치는 상승하였으며 ALT 731 U/L, AST 758 U/L, 혈청 빌리루빈 0.8 mg/dL, prothrombin time 86%(INR 1.13)로 다시 간 염증 수치가 상승하여 소화기 내과로 전과되었다.

전과되기 16개월 전, 미만성 거대B세포 진단 당시에는 AST는 10 IU/L, ALT는 10 IU/L로 정상 범위였으며 HBsAg 음성, Anti-HBs 양성(17.6 mIU/mL), IgG anti-HBcAb 양성으로 B형 간염에서 회복된 상태를 보였다. 소화기 내과로 전과된 후 다시 시행한 HBsAg은 음성, Anti-HBs 음성, IgG anti-HBcAb 양성이었다.

혈청 HBV DNA는 1,180 IU/mL였다(HBV DNA 검사는 COBAS ampliPrep/COBAS taqman HBV test version 2.0을 사용하였다). 또한 HBeAg은 양성, HBeAb는 음성, HBcAb IgM 양성으로 관찰되어 잠재 감염에 의한 급성 악화로 판단하고 항바이러스제 사용을 시작하였다. 또한 S유전자 변이에 의한 HBsAg 음성 간염의 가능성을 배제하기 위하여 S유전자에 대하여 직접 염기서열분석을 시행하였으나 S유전자의 주요 결정기 부위(major determinant region)에 변이는 관찰되지 않았고 Pre-S 부위의 돌연변이도 관찰되지 않았다(Fig. 3). 간조직 검사에서는 HBeAg 및 HBcAg에 대한 염색에 약양성 반응을 보였다. HBV 잠재 감염인 상태에서 급성 간염이라 진단하였고 엔테카비어 0.5 mg 치료 시작하였다. 치료 시작 후 2개월 후 AST는 58 IU/L, ALT는 46 IU/L로 감소되었고, HBV DNA는 25.6 IU/mL였으며 Anti-HBs 양성(32.1 mIU/mL)이되었다. 치료 시작 6개월 후 AST/ALT는 정상범위가 되었고 HBeAg은 음성, HBeAb는 양성이었다. 시행한 HBV DNA는 측정 범위 이하(< 20 IU/mL)였다.

잠재감염의 정의는 HBsAg이 음성이면서 적은 양의 HBV DNA가 간이나 혈청에서 검출되는 것을 말한다. 그러나 HBV DNA 수치의 상한치는 연구자들에 따라 이견이 있는 상황이다. Allain [4]은 10⁴ IU/mL 미만을 기준으로 제시하였으며, Raimondo 등[5]은 200 IU/mL 미만을 상한선으로 제안하였다. Allain의 기준에 따르면 본 증례는 잠재감염에 해당하지만 Raimondo의 제안에 따르면 HBV DNA의 수치가 상한선을 넘어선다. 하지만 아직까지 이러한 기준들에 대한 일반적인 합의는 없는 실정이다.

여러 가지 상황에서의 잠재감염의 임상적 의미에 대해서는 많이 알려져 있지만, 잠재 감염 자체의 임상적 중요성에 대해서는 연구된 바가 적다. 잠재 감염이 있는 환자에서 간세포 암의 발생이 많아진다는 보고가 있었지만, 그 기전은 명확하지 않다. 잠재감염에서 임상적으로 가장 문제가 되는 부분은 항암치료 이후의 바이러스의 재활성화로 인한 간염이다. 최근 들어 rituximab과 연관된 재활성화가 수 차례 보고되고 있다. Rituximab은 정상 및 악성 B림프구의 표면에서 발견되는 CD20항원에 대한 단클론 항체로 B림프구에 위치한 소수성 항원 CD20과 특이적으로 결합하여 항원 양성 세포의 용해를 일으킨다[6]. B림프구는 항원 전달 세포의 역할을 하며 세포독성 T림프구를 준비시켜 HBV에 감염된 간세포를 죽이는 데 도움을 준다. Rituximab은 바이러스에 대한 면역 반응을 억제시켜 바이러스가 증식이 되고 그 이후에 면역반응이 회복되면 간염이 발생하게 된다. 잠재 감염의 재활성화에 의한 감염은 대부분은 치료 종료시점에서 3-10개월 사이에 발생하였다. 본 증례에서는 치료종료 14개월만에 간염이 생겼지만, rituximab의 면역억제효과가 9개월에서 12개월까지 지속되며[7], HBsAg 양성 보균자에서의 재활성화가 치료 종료 수년까지 보고되고 있어, rituximab과 간염발생의 연관성이 있음을 시사하고 있다. 한편 Raimondo 등[5]은 바이러스 항원에 대한 항체가 있는 사람이 면역억제치료를 받았을 경우 수개월에서 수년까지 추적관찰할 것을 권유하였다.

현재까지 발표된 다른 증례들과 비교하여 볼 때 본 증례의 가장 큰 차이점은 잠재감염의 재활성화가 이루어지지 않았음에도, 잠재 감염 자체가 간염을 일으켰다는 것이다. 이번 증례에서 잠재감염 자체 의한 감염을 시사하는 몇 개의 근거가 있다. 첫 번째로 환자에서 알코올성간염, 독성간염, 다른 바이러스 간염, 자가면역간염 등 다른 간염의 가능성이 배제되었다. 두 번째로 간조직의 HBeAg 및 HBcAg에 양성을 보이는데, 이는 간 세포안에서 간염 바이러스의 증식을 간접적으로 보여준다. 세 번째로 항바이러스제의 사용 이후 HBV DNA가 감소하였으며, 이와 동반되어 AST/ALT가 정상화되었다는 점이다. 잠재감염 자체의 간염을 설명할 만한 기전으로는 간 세포내의 바이러스 활성도는 간염을 일으키기에 충분하지만 HBsAg의 세포 밖으로의 배출이 용이하지 않아 생길 수 있다. 그 한 예로 Bruss 등은 pre-S 부분의 변형이 바이러스의 배출을 제한할 수 있음을 증명하였다[8].

잠재감염의 재활성화의 증례들을 살펴보면, HBsAg의 재양전이 동반되지 않는 경우가 있었는데, S유전자의 변이에 의해 일반적인 HBsAg의 검사로는 측정되지 않는 증례들이었다. 한 증례에서는 재활성화 시기에 HBsAg이 음성이었지만, S유전자에 대한 검사를 시행하지 않아 변이 유무를 확인하지 못하였다. 다만 HBV DNA가 10⁵ copies/mL 이상이었던 경우로 S유전자의 변이가 있었을 것으로 추정되고 있다[3]. 본 증례에서는 S유전자의 직접염기서열 분석을 시행하였으며 HBsAg의 주요결정기 부위의 변이 및 Pre-S 부위의 결실이나 삽입과 같은 돌연변이도 관찰되지 않았다. 그러나 HBsAg의 발현은 HBsAg의 주요결정기 및 Pre-S 부위의 변이뿐 아니라 다른 바이러스의 중복 감염, 후생유전적 변별화(epigenetic modification) 및 BCP/Precore 영역의 변이에 의하여서도 영향을 받을 수 있어 이에 대한 추가적인 검사가 필요하겠다[9]. 또한 다른 바이러스 간염의 배제하기 위하여 급성 E형 간염 등에 대한 추가적인 검사가 일부 누락된 점은 아쉬운 점이라 하겠다. 흥미로운 점은 한국인 환자에서 검출되는 B형 간염바이러스는 대부분 C형 유전자이며 혈청형은 adr이 대부분이고 adw, ayr, 혼합형 등이 보고되고 있지만[10], 이 환자의 경우 유전자형은 C형이면서 ayw3 혈청형에 합당한 염기서열을 가지고 있었다.

면역억제제 사용 후 잠재감염의 재활성화로 인한 간염은 종종 치명적인 결과를 낳으며, 항바이러스제의 사용이 필요하다. 하지만 잠재감염 자체가 재활성화 없이 간염을 일으킨 경우는 지금까지 없었다. 본 증례는 잠재감염에서 HBsAg의 재양전을 동반한 재활성화 과정이 없이도 간염이 발생할 수 있음을 시사한다. 따라서 잠재 감염 환자에서 면역억제제 사용 후 간염이 발생했을 경우 HBsAg이 음성이라 하더라도 다른 원인이 배제되고 간염과 잠재 감염과의 연관성이 높을 때 항바이러스제의 투여를 고려해 볼 수 있겠다.