Korean J Med > Volume 83(3); 2012 > Article
Felty 증후군 환자에서 종양궤사인자 억제제 사용 중 발생한 보웬병 1예

요약

Felty 증후군은 류마티스 관절염에서 비장비대와 백혈구 감소증이 동반된 질환으로 전체 류마티스 관절염의 약 1%에 해당하는 비교적 드문 질환으로 불응성인 경우 항TNF 제제를 사용하여 질병 활성도를 낮출 수 있다. 그러나 장기간 사용 시 동반될 수 있는 악성 종양, 비흑색종 피부암 등의 발생 여부를 유의 깊게 관찰해야겠다. 저자들은 Felty 증후군 환자에서 Adalimumab 치료 중 발견한 보웬병을 진단하여 문헌고찰과 함께 증례 보고하는 바이다.

Abstract

Felty’s syndrome is an uncommon condition characterized by the combination of rheumatoid arthritis (RA), splenomegaly, and neutropenia. Disease-modifying anti-rheumatic drugs and biologic agents have been used to treat early RA to achieve remission. Anti-tumor necrosis factor (TNF)-α agents are effective for controlling the disease; however, some studies have suggested the possibility of adverse effects such as increased frequency of infection or malignancy. Bowen’s disease, known as squamous cell carcinoma in situ, is a skin cancer that can be caused by sun exposure, arsenic ingestion, human papilloma virus, skin damage, and prolonged immunosuppression. We report the case of a 64-year-old female diagnosed with Bowen’s disease during treatment with an anti-TNF agent for Felty’s syndrome with a review of the literature. (Korean J Med 2012;83:400-404)

서 론

Felty 증후군은 류마티스 관절염 환자의 약 1% 미만에서 나타나는 매우 드문 질환으로 장기간의 류마티스 관절염과 함께 백혈구 감소, 비장 종대를 보이는 관절외 증상을 동반한 증후군이다[1,2]. 류마티스 관절염의 알려진 치료로 항류마티스 약제(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs)가 있으며, 비생물학적 DMARDs와 생물학적 DMARDs인 항종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF) 제제 등으로 구분될 수 있다. 1998년도 항TNF 제제가 전반적으로 도입된 후 생물학적 DMARDs가 류마티스 관절염 치료에 큰 발전을 가져 왔지만 감염이나 악성발현 등의 여부와의 연관성이 논의되면서 안전성에 대한 다양한 연구가 진행되었다. 한 연구에 의하면 항TNF 제제는 비생물학적 DMARDs에 비하여 비흑색종 피부암의 발생률을 다소 증가시키는 것으로 보여주었고(위험도 1.42), 비스테로이드성 진통소염제(NSAID) 및 스테로이드도 독립적인 위험인자로 나타났으나 국내에서의 보고는 미미하였다[3]. 보웬병(Bowen disease)은 전암성 피부 병변의 약 24.6%를 차지하는 표피 내에 국한된 편평세포 상피암으로 서서히 커지는 경계가 명확한 홍반성 반 혹은 판의 형태로 나타난다. 알려진 발생 원인으로는 일광 조사, 비소제 복용, HPV 감염, 외상 및 면역억제제 복용 등이 있다 [4,5].
저자들은 Felty 증후군으로 항TNF 제제를 사용하여 치료 중 우연히 발견된 보웬병을 진단하였기에 문헌고찰과 함께 증례를 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 64세 여자
주 소: 좌측 족부의 무통의 구진
현병력: 13년 전 Felty 증후군으로 진단된 환자로 특별한 외상력 없이 발생한 골반의 부전 골절(insufficiency fracture)로 안정가료 중 수개월 전부터 좌측 족부의 외측에 1 × 2 cm의 융기된 황색 구진이 보여 조직 검사 위해 의뢰됨.
과거력 및 약물복용력: 13년 전 Felty 증후군 진단 후 관절염의 활성도 조절 위해 약 30개월 전부터 항TNF 제제인 adalimumab을 2주에 1번씩 투여 중.
사회력 및 개인력: 무직. 흡연 및 음주 없음.
이학적 소견: 입원 당시 의식은 명료하고 몸무게 25 kg, 신장 145 cm, 체질량 지수 12.7 kg/m2으로 심한 저체중이었다. 혈압 110/70 mmHg, 맥박수 분당 70회, 호흡수 분당 20회, 체온 36.6℃이었다. 피부와 결막은 창백하게 관찰되었고, 복부 검사에서 좌 늑골 하방으로 비장이 2수지 촉진되었다. 양측 근위 지 관절, 중수지 관절에 변형과 함께 편측 편위와 백조 목 모양 변형(Swan neck deformity) 보였으며(Fig. 1A), 양하지의 무릎, 발에도 심한 관절 변형 소견보였다(Fig. 1B, 1C). 좌측 족부의 외측에 1 × 2 cm 크기의 노란색의 융기된 피부병변 관찰되었다(Fig. 2). 우측 골반 부위에 미만성 통증을 호소하였고 압통이 있었으나 신경학적 검사에서 특이소견 보이지 않았다.
검사 소견: 입원 당시 시행한 말초 혈액검사에서 백혈구 3,040/mm3 (중성구 84.8%, 림프구 8.9%), 혈색소 7.0 g/dL, 혈소판 58,000/mm3, 혈청철 34.9 μg/dL (70-200 μg/dL), 총철 결합력 384 μg/dL (280-360 μg/dL), 혈청 페리틴 39.9 ng/mL (4.6-204 ng/mL), 트랜스페린 2.53 g/L (2.0-3.6 g/L)였으며 말초혈액도말 검사에서 정구저색소성 빈혈 동반한 범혈구 감소 소견 보였다. 생화학 검사에서 Na 135 mEq/L, K 4.2 mEq/L, BUN 26.4 mg/dL, creatinine 1.43 mg/dL, 총 단백 5.83 g/dL, 알부민 3.24 g/dL, AST 13.8 U/L, ALT 8.9 U/L였다. 소변 검사에서 특이소견 보이지 않았고, 대변 잠혈검사에서 음성 소견보였으며 적혈구 침강속도 46 mm/hr (0-30 mm/hr), C-반응단백 0.85 mg/dL (0.0-0.03 mg/dL), B형 간염바이러스 표면항원 음성, C형 간염바이러스 항체 음성, 류마티스인자 57.20 IU/mL (0.0-15 IU/mL), 항CCP 항체 58.21 U/mL (0-5 U/mL), 항핵항체 trace이었다.
조직검사 결과: 병변 부위에 펀치 생검 시행하였으며 조직학적으로는 전반적으로 표피의 불규칙한 배열이 관찰되고, 일부 기저 층만 보존된 채 표피층 전체에 걸쳐 비정형각 화세포의 증식과 함께 유사분열, 다핵각질세포 등도 관찰되었다(Fig. 3).
치료 및 경과: 환자는 류마티스 관절염에 의한 전신의 심한 관절 변형이 있는 상태로 이미 수년 전부터 신체적 활동 제약이 있어 대부분을 침상 생활 유지해온 상태고 최근 골반의 부전 골절로 침상에 안정가료 중이었다. 30개월 전부터 adalimumab 투여 중인 상태로 관절염의 활성도는 거의 없어 disease activity score (DAS) 28-CRP는 2.03이었다. 내원시 환자의 좌측 족부 외측에 무증상의 경계가 불규칙한 황색의 구진의 피부 병변은 정확한 발생 시점은 알기 어려웠으나 피부 생검 결과 피부상피에 국한된 피부암인 보웬병으로 진단되었다. 치료로 단순 절제 혹은 냉동치료 시행을 고려하였으나 침습적인 치료를 원하지 않아 5-fluorouracil (5-FU)의 국소도포 시행하였다. 현재 5-FU 국소도포 후, 피부 병변 호전되었으며, adalimumab 투여 중단 후에도 관절염의 악화 없이 외래에서 경과관찰 중이다.

고 찰

Felty 증후군은 류마티스 관절염, 백혈구감소증 그리고 비장 종대를 보이는 질환으로 1924년 Felty에 의해 처음으로 정의되었다. 장기간의 류마티스 관절염의 환자에서 약 1%에서 발견되고 대부분이 60세 이상에서 나타나며 약 60-70%가 여성에서 보인다[1,2]. Felty 증후군의 환자는 임상적으로 심한 관절 파괴와 더불어 림프절비대, 간비대, 류마티스 결절의 빈도 증가, 불응성 하지 궤양, 혈관염, 피부색소변화 등의 관절 외 증상을 잘 동반하게 된다. Felty 증후군의 경우 일반적인 류마티스 관절염보다 예후가 불량한 것으로 알려져 있으며 대부분 반복적인 감염으로 인해 사망률 증가를 보이고 5년 사망률이 36%에 이른다. 치료로는 DMARDs (특히 Methotrexate, MTX)나 조혈세포 성장인자(granulocyte colony stimulating factor)를 사용하며 약물적 치료에 반응하지 않고 백혈구 감소가 지속되거나 감염이 반복적으로 발생할 경우 비장 절제술을 시행하기도 한다. 장기간 이환의 경우 혈액 종양의 위험도가 증가됨을 일부에서 보고하였으나 고형암의 증가에 대한 연구결과는 불명확하다[2].
류마티스 관절염 환자에서 악성질환의 유병률에 대한 연구는 지속적으로 있었고 일부에서는 암발생이 유의하게 증가한다는 결과를 보였다. Smitten 등[6]의 연구에 의하면 류마티스 관절염 환자에서 일반 인구보다 전체적인 암 발생률(표준화 발생비 1.05)의 큰 증가는 보이지 않았으나 림프종(표준화 발생비 2.08)과 폐암(표준화 발생비 1.63)의 발생률은 다소 증가하는 것을 보여 주었으며 상대적으로 대장암(표준화 발생비 0.77)과 유방암(표준화 발생비 0.84)은 위험도가 낮았다.
항TNF 제제는 숙주의 면역체계에 관여 하여 치료 효과를 나타내며, 류마티스 관절염이나 염증성 장염, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 건선의 치료에 사용되고 있다. 하지만 항TNF 제제가 상당한 안정성과 효능이 입증되었음에도 불구하고 주사부위와 관련한 합병증, 기회감염이나 결핵, 루프스양 증후군, 탈수초성 질환 및 심부전 등이 발생할 수 있음이 보고되었고, 일부 연구에서는 생물학적 제제의 사용이 감염과 악성종양의 발생의 위험요소임을 보여주었다[7]. 류마티스 관절염의 환자에서 항TNF 제제를 사용하는 경우 대조군에 비하여 입원을 요할 정도의 중증 감염과 악성종양의 발생이 증가함을 보여주었으며, 항TNF 제제의 사용 용량에 의존하여 악성종양의 발생위험도가 증가하는 결과를 보여주었다. Thompson 등의 연구에서는 조기 류마티스 관절염 환자에서 항TNF 제제를 투여한 군에서 MTX를 투여하는 군과 비교하였을 때 중증 감염이나 악성종양의 발생에 대한 위험도의 유의한 차이는 없었다[8,9]. 하지만 항TNF 제제와 피부암의 관계는 여전히 논쟁거리이며 Amari 등[3]에 의하면 류마티스 관절염 환자에서 항TNF 제제 사용시 MTX를 사용한 군에 비하여 비흑색종 피부암의 발생이 다소 증가함을 보여주기도 하였고(위험도 1.42), 특히 adalimumab사용시 다른 약보다 유의하게 비흑색종 피부암의 발병 위험이 높았다.
보웬병은 약 3-5%가 편평 상피 세포암으로 진행하는 전암성 병변으로 주로 61-70세에서 가장 잘 발생하며, 남성보다는 여성에서 흔하게 발생한다[5]. 신체 어느 부위에서 발생할 수 있으나 두부와 경부에서 가장 흔하고, 그 중에서도 남성의 경우에는 귀, 여성은 볼에서 더 흔하게 발생하며 그외에도 상지에서 잘 발생한다[10]. 임상적으로 대부분(86-90%)인설을 동반한 판과 반의 형태로 나타나나 미란이나 궤양성 변화부터 결절, 구진까지 다양하게 나타날 수 있다[5]. 발생원인으로는 만성적인 일광 손상이 가장 중요한 것으로 생각되며 비노출 부위나 손바닥의 경우에는 비소제 복용력이 관여하며 그 외에도 인간 유두종 바이러스(human papilloma virus) 감염, 방사선 조사, 외상 그리고 면역억제제 등이 있어 류마티스 관절염 같은 장기간의 면역억제제를 복용하는 환자에서의 발생이 관련성이 제시된다[5]. 보웬병은 최근 국내에서 발생률이 증가하는 것으로 알려져 있고, 국외의 연구들과 비슷하게 60대 이상의 연령과 두경부에서 가장 흔한 것으로 나타났다[4]. 국외의 경우에는 여성에서 더 흔하게 발생하나 국내의 연구에서는 상대적으로 남성의 비율이 높아 남녀 성비가(1:1.14) 유사하였다[5].
보웬병의 진단은 피부 생검을 통해 확인할 수 있으며 조직학적 소견에서 과각화증, 표피전층에서 관찰되는 각질세포의 이상배열, 비정상적인 세포분열, 이상각화증, 극세포증, 개별상피세포의 이각화증을 볼 수 있다. 병리조직학적 소견으로 건선형, 우췌상형, 위축형 및 불규칙형으로 구분하기도한다[5]. 치료방법으로는 병변의 단순 절제, 소파나 전기 소작술, 냉동치료, 5-FU 국소도포, 광역동치료 등이 있으며 이중 단순 절제가 가장 흔하게 선택된다. 단순 절제는 95% 이상에서 완치율을 보이고 있어 가장 효과적이나 병변의 위치나 환자의 선호도에 따라 시행이 어려울 수 있다[10]. 병변이 다수로 존재하는 경우 냉동치료나 소작술을 시행할 수 있으며, 5-FU 국소도포를 시행할 수 있으나 방법에 따라 10-30%의 재발률을 보였다. 또한 5-FU 국소도포의 경우에는 궤양형성이나 도포횟수의 감소에 따라 완치율 저하를 보였다[10]. 최근에는 면역 반응에 관여하는 약물인 Imiquimod를 사용하여 치료를 시도하는 연구도 진행되고 있으며 국내 연구에서도 높은 완치율을 보였다.
저자들은 장기간 Felty 증후군에 있는 고령의 환자에서 Adalimumab 치료 중 발견한 보웬병을 진단하였기에 문헌고찰과 함께 증례 보고하는 바이다.

REFERENCES

1. Balint GP, Balint PV. Felty's syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004;18:631–645.
crossref pmid

2. Gridley G, Klippel JH, Hoover RN, Fraumeni JF Jr. Incidence of cancer among men with the Felty syndrome. Ann Intern Med 1994;120:35–39.
crossref pmid

3. Amari W, Zeringue AL, McDonald JR, Caplan L, Eisen SA, Ranganathan P. Risk of non-melanoma skin cancer in a national cohort of veterans with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1431–1439.
crossref pmid

4. Kim HS, Cho EA, Bae JM, et al. Recent trend in the incidence of premalignant and malignant skin lesions in Korea between 1991 and 2006. J Korean Med Sci 2010;25:924–929.
crossref pmid pmc

5. Park MS, Kim YD, Seo YJ, Lee JH, Park JK. A clinicopathologic study of Bowen's disease. Korean J Dermatol 2003;41:1157–1162.


6. Smitten AL, Simon TA, Hochberg MC, Suissa S. A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2008;10:R45.
crossref pmid pmc

7. Moustou AE, Matekovits A, Dessinioti C, Antoniou C, Sfikakis PP, Stratigos AJ. Cutaneous side effects of antitumor necrosis factor biologic therapy: a clinical review. J Am Acad Dermatol 2009;61:486–504.
crossref pmid

8. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1421–1426.
crossref pmid pmc

9. Thompson AE, Rieder SW, Pope JE. Tumor necrosis factor therapy and the risk of serious infection and malignancy in patients with early rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheum 2011;63:1479–1485.
crossref pmid

10. Hansen JP, Drake AL, Walling HW. Bowen's Disease: a four-year retrospective review of epidemiology and treatment at a university center. Dermatol Surg 2008;34:878–883.
crossref pmid

Long-term rheumatoid arthritis severely deformed the patient’s hand (A), knee (B), and foot (C) joints.
/upload/thumbnails/kjm-83-3-400-20f1.gif
Figure 1.
An asymptomatic yellowish skin lesion was observed on the lateral portion of the left foot (arrow). Bowen’s disease was confirmed by a punch biopsy of the 1 × 2 cm sized slightly elevated area.
/upload/thumbnails/kjm-83-3-400-20f2.gif
Figure 2.
Atypical keratinocytes with a focally preserved basal layer (hematoxylin and eosin, × 40) (A) were seen microscopically. Full thickness atypia was observed with loss of polarity (× 200) (B).
/upload/thumbnails/kjm-83-3-400-20f3.gif
Figure 3.
TOOLS
METRICS Graph View
  • 1 Crossref
  •  0 Scopus
  • 8,322 View
  • 54 Download

Editorial Office
101-2501, Lotte Castle President, 109 Mapo-daero, Mapo-gu, Seoul 04146, Korea
Tel: +82-2-2271-6791    Fax: +82-2-790-0993    E-mail: kaim@kams.or.kr                

Copyright © 2024 by The Korean Association of Internal Medicine.

Developed in M2PI

Close layer
prev next