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Korean J Med > Volume 83(3); 2012 > Article
Methimazole 복용 후 발생한 간부전으로 간이식을 시행 받은 1예

Abstract

최근 가이드라인을 보면 PTU의 간독성 부작용과 관련하여 갑상선기능항진증 치료로 메티마졸을 사용하도록 권장하고 있다. 그러나 매우 드물지만 메티마졸에 의해서 간독성이 발생할 수 있고, 본 증례처럼 간이식이 필요할 정도로 심각한 간부전을 일으킬 수도 있다. 저자들은 60세 남자 환자가 메티마졸을 복용한 후 간부전이 발생하여 간이식을 시행한 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하였다.

Antithyroid drugs inhibit the synthesis and excretion of thyroid hormone from the thyroid gland. Propylthiouracil (PTU) and methimazole are well known as antithyroid drugs. In 2011, the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists published management guidelines for hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis, and recommended methimazole as the first-choice antithyroid drug for the treatment of hyperthyroidism. Lower hepatotoxicity is an advantage of methimazole. Fulminant hepatitis rarely occurs in methimazole users, and spontaneous recovery is expected even if it does occur. We describe a rare case of acute liver failure after methimazole intake in a 60-year-old man who underwent liver transplantation. (Korean J Med 2012;83:363-368)

서 론

갑상선기능항진증의 치료제로는 크게 thiomidazole (carbimazole, methimazole)과 propylthiouracil (PTU)이 사용되며 이 중 carbimazole은 체내에 흡수되어 메티마졸(methimazole)로 빠르게 대사되어 작용을 나타낸다. 이러한 항갑상선제의 치료 중 발생할 수 있는 부작용으로는 두드러기나 발진, 관절염, 소화불량이 있으며, 드물게 치명적인 부작용으로 무과립구증이나 독성간염이 발생할 수 있다[1]. 최근 미국 갑상선학회 및 미국 임상내분비의사회(American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologist)에서 2011년 새로운 갑상선기능항진증 치료 가이드라인을 제시하였다. 그 가이드라인에 따르면 PTU의 심각한 간독성 부작용과 관련해 특수한 두 가지 경우, 즉 임신 초기(first trimester of pregnancy)나 갑상선 중독발작(thyroid storm)의 경우를 제외하고는 메티마졸을 갑상선기능항진증 치료제로 사용하도록 권고하고 있다[2]. 하지만 메티마졸에 의한 간손상도 국내외 문헌을 고찰해 본 결과 지금까지 총 30여개의 증례(국내에서 10예(Table 1), 해외에서 20여개의 증례)가 보고되고 있는데, 이 중 세 증례를 제외하고는 메티마졸 투약을 중지한 후 간 기능이 회복되었던 증례들이었다. 세 증례(국내 1예, 국외 2예)에서만 치명적인 간독성을 초래하였는데, 국내 증례[3]는 이미 B형 바이러스 간염에 의한 간경화를 기저질환으로 가지고 있었던 환자였다. 국외의 한 증례[4]는 독성간염과 동반한 감염증으로 입원 18일째 사망하였던 증례였고, 다른 증례[5]는 간이식까지 시행받았으나 위장관 출혈로 사망하였던 증례로 처음 시행한 초음파에서 간 위축이 관찰되어 다른 기저 간질환이 있었을 가능성이 있는 환자였다. 특히나 메티마졸에 의한 간부전으로, 간이식을 시행한 예는 지금까지 앞에서 언급한 증례 외에는 보고된 바가 없다.
저자는 다른 기저질환이 없던 60세의 한 남성이 그레이브스병을 진단받고 메티마졸을 복용 한 후, 간부전이 발생하여 간이식까지 시행 받은 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하고자 한다.

증 례

환 자: 60세, 남자
주 소: 내원 한달 전부터 발생한 황달
현병력: 정확히 언제부터인지 모르는 6 kg의 몸무게 감소, 손 떨림, 식은땀이 흐르는 증상이 있었던 환자이다. 내원 2개월 전 회전근개 손상으로 개인병원에서 수술을 준비하며, 상기 증상에 대해 혈액검사를 시행하였고 갑상선자극호르몬 (TSH) 0.01 mIU/L 미만(정상, 0.4-5.0), 유리 T4 3.2 ng/dL (정상, 0.8-1.9), 항갑상선과산화효소항체(anti-thyroid peroxidase antibody)가 1,849 U/mL (정상, 0-60)로 양성이었다. 갑상선초음파검사에서 갑상선에 결절은 없으나 미만성으로 갑상선이 커져 있었다. 그레이브스병으로 진단받고, 베타차단제와 메티마졸 10 mg을 하루 두 번씩 복용하기 시작하였다. 당시 시행한 혈액검사에서 aspartate aminotransferase (AST) 23 IU/L, alanine transferase (ALT) 29 IU/L, 총 빌리루빈 1.2 mg/dL로 간기능 검사에서 특이소견은 관찰되지 않았다. 메티마졸을 하루 두 번 10 mg씩 15일간 복용하다가 이후 하루 세 번 15 mg으로 증량하여 8일간 더 복용하였으나, 전신 쇠약감과 황달 증세가 있어 외부병원을 방문하였다. 메티마졸 복용을 중단하고 한 달간 경과관찰하였으나 황달 증세가 호전되지 않아 본원으로 전원되었다. 한약이나 다른 약물의 복용력은 없었다.
과거력 및 가족력: 특이 소견 없었다.
이학적 소견: 내원 당시 만성 병색을 보였으며 활력증후는 혈압 106/64 mmHg, 맥박 100회/분, 호흡수 16회/분, 체온은 36.5℃였다. 의식은 명료했고, 공막의 황달 소견이 관찰되었으나 안구돌출은 관찰되지 않았다. 경부에서 저명한 갑상선 비대나 압통은 없었으며, 만져지는 경부 림프절도 없었다. 호흡음과 심음에서 특이소견 관찰되지 않았고, 복부검사에서 우상복부에 간비대나 압통은 관찰되지 않았다.
검사실 소견: 전원 당시 본원에서 시행한 갑상선 기능 검사상 갑상선자극호르몬 0.05 mIU/L 미만, 유리 T4 3.9 ng/dL, 갑상선자극호르몬결합억제면역글로불린(Thyrotropin Binding Inhibiting Immunoglobulin, TBII) 19.2 IU/L (정상, 0-2), 항갑상선과산화효소항체 860 U/mL, 항갑상선글로불린항체(antithyroglobulin antibody)는 19.2 U/mL (정상, 0-60)였고, 갑상선 스캔은 시행하지 않았다.
간기능 검사상 AST 90 IU/L, ALT 81 IU/L, alkaline phosphatase 211 IU/L 총 빌리루빈 41.4 mg/dL, 직접빌리루빈 24.3 mg/dL, 알부민 2.5 g/dL, 프로트롬빈 시간 11.9초(INR 1.03초)였다. 간염 표지자 검사에서 HAV IgM Ab 음성, HBsAg 음성, anti-HBsAg 양성, anti-HCV 음성으로 확인되었고, EBV와 CMV PCR도 음성이었다. 면역 혈청 검사에서 anti-nuclear antibody (ANA), anti-mitochondrial antibody (AMA), anti-smooth muscle antibody (ASMA) 모두 음성이었다.
방사선학적 소견: 단순 흉부촬영소견은 정상이었고, 복부 및 골반 전산화단층촬영술(computed tomography, CT)에서 담도 확장 소견은 관찰되지 않았다.
치료 및 경과: 임상적으로 메티마졸에 의한 독성간염이 의심되었으나 다른 원인들을 배제하기 위해 간 조직검사를 시행하였다. 조직검사 결과 담즙울혈성 간염 소견이(Fig. 1) 확인되어 메티마졸에 의한 독성간염으로 진단하였다. 이후 ursodesoxycholic acid (UDCA)와 베타차단제를 복용하면서, 루골용액을 8방울씩 하루 세 번 투여하였다. 투약 2주째, 갑상선 기능 검사에서 유리 T4 1.6 ng/dL로 정상 범위로 호전되었으나, 간기능 검사에서는 AST 92 IU/L, ALT 103 IU/L, alkaline phosphatase 168 IU/L 총 빌리루빈 52.4 mg/dL, 직접 빌리루빈 30.5 mg/dL로 악화된 소견이 관찰되었다. 이후 환자는 간성혼수와 간신증후군이 발생하면서 의식의 저하를 보이며 혼미(stupor)해졌고, 질소혈증(azotemia)도 지속적으로 악화되는 소견을 보여 기도 삽관 및 혈액투석을 시행하였다. UDCA, N-acetylcysteine, 루골용액, 베타차단제도 지속적으로 투여하였다. 기도 삽관 후 10일째, 지속적으로 간기능의 악화로 뇌사자 간이식을 시행하였다(Fig. 2). 수술 후 의식, 간기능이 모두 회복되었으며, 수술 후 39일째 퇴원하였다. 퇴원 시까지 루골용액을 지속적으로 투여하였고, 퇴원 당시의 갑상선 기능 검사는 TSH 0.97 μIU/mL, 유리 T4 0.39 ng/dL로 정상범위를 유지하였다. 이후 갑상선기능항진증에 대해서 루골용액을 복용하다가 일주일간 중단 후 15 mCi 방사성요오드를 투여하였다. 현재 정상 갑상선 호르몬 수치를 유지하며 외래 추적관찰 중이다(Table 2).

고 찰

최근 미국 내분비학회 및 미국 임상내분비의사회(American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologist)에서 특수한 경우를 제외하고, 갑상선기능항진증 치료제로 메티마졸을 사용하도록 권고하였다. 이는 최근 PTU사용 후 심각한 간손상을 입었던 32건(성인 22건, 소아 10건)의 증례와 관련해 FDA (Food and Drug Administration)에서 이슈화하였던 PTU의 심각한 간독성에 대한 권고를 받아들였기 때문이다[2]. 미국 장기이식센터의 데이터베이스에 따르면, 1990년부터 2002년까지 미국에서 간이식을 받은 51,741명의 환자 중 15%가 약물과 관련한 간독성으로 이식을 받았는데, 그 원인 약물 중 PTU가 세 번째로 흔한 원인 약물이었다. 그러나 메티마졸 복용에 의해 간이식을 시행 받았던 경우는 없었다[6]. 이처럼 메티마졸에 의한 치명적인 간손상은 극히 드문 것으로 알려져 있다.
Mikhail 등[7]이 메티마졸을 사용 후 간독성이 발생하였던 20개의 증례들을 살펴본 결과, 가장 흔한 증상은 황달이었고, 다음으로 간지럼증, 어두운 소변색, 진흙 색깔의 변 순으로 모두 고빌리루빈혈증과 관련된 증상들이었다. 메티마졸에 노출된 후 황달이 발생하기까지의 기간은 2일에서 3개월까지 다양한 특징을 나타내었다.
PTU에 의한 간손상은 주로 세포독성에 의해 간세포 괴사형태로 나타나고, 메티마졸에 의한 간손상은 주로 답즙울혈성 황달로 나타난다[2]. 그 기전은 아직 명확하지 않지만 과민반응을 시사하는 소견이 많다. 증상이 대개 몇 주 이내로 발생하였다가 중단하면 호전을 보인다는 점, 다시 투약하였을 때 얼마 지나지 않아 증상이 다시 발현되는 점, 약물의 용량과 관계없이 발생하는 점, 그리고 약물 과민반응의 지표인 림프구 전이검사(lymphocyte transformation test)에서 양성을 보인다는 점 등을 종합해 볼 때 과민반응일 가능성이 높겠다[8].
항갑상선제에 의한 간독성은 흔하지 않기 때문에 약물복용을 시작하기 전의 간 기능검사는 권장되나, 약물 복용 중에 정기적인 간 기능 검사는 추천되지 않는다[2]. 그러므로 앞서 언급하였던 고빌리루빈혈증 증상이 발현되는 경우에는 즉시 병원을 방문하도록 교육하는 것이 중요하고, 갑상선기능항진증에 대해서는 약물투약을 중단 후 방사성 요오드 치료나 수술로서 치료하도록 권고하고 있다[2]. 방사성요오드 치료나 수술 치료 전까지는 본 증례처럼 루골용액을 사용하여 갑상선 기능을 정상으로 유지할 수 있겠다. 간기능 회복에 대해서는 steroid가 도움이 된다는 몇몇 보고가 있었으나[9], 아직까지는 논란이 있다.
결론적으로 메티마졸은 발생빈도는 극히 드물지만 간독성을 일으킬 수 있고, 치명적인 간부전까지도 일으킬 수 있으므로, 치료 시작 몇 개월간은 주의 깊은 추적관찰이 필요하겠다.

REFERENCES

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High magnification images show inspissated bile in bile canaliculi, which is predominant in zones 2 and 3, consistent with cholestatic hepatitis (×× 400).
/upload/thumbnails/kjm-83-3-363-13f1.gif
Figure 1.
(A) Gross photography of an explanted liver showed diffuse dark brown discoloration without cirrhotic change. (B) The explanted liver showed severe cholestasis with perivenular fibrosis ( × 400).
/upload/thumbnails/kjm-83-3-363-13f2.gif
Figure 2.
Table 1.
Hepatic injury after methimazole intake (domestic cases)
Authors [reference] Age/Sex Dose (mg/day) Duration of injury (day) Peak total bilirubin AST/ALT/ALP Liver pathology Treatment of toxic hepatitis Treatment of hyperthroidism Comment
Kang et al. [3] 43/M 30 119 50/950/1100/- Micronodular cirrhosis inflammatory cell infiltration Expired Unknown HBV LC (+)
Lee et al. [10] 59/F 20 29 19.4/2547/138/224 - Spontaneous remission RAI
Lee et al. [10] 35/F 30 21 4.4/126/60/67 - Spontaneous remission Spontaneous remission
Lee et al. [10] 55/F 30 27 24.2/438/59/44 - Spontaneous remission RAI
Lee et al. [10] 36/M 30 46 32/445/38/37 Cholestasis Spontaneous remission Spontaneous remission
Lee et al. [11] 46/M 30 70 24.6/643/77/119 Cholestasis Remission PD 15 mg used Spontaneous remission PD 15 mg
Kim et al. [12] 27/M 30 7 30/120/100/- Cholestasis Remission PD 30 mg used RAI PD 30 mg
Kang et al. [13] 54/F 30 30 15.6/26/40/1026 Cholestasis Spontaneous remission RAI
Shong et al. [14] 17/F 30 210 9.2/13/13/207 Pericentral vein fibrosis no cholestasis Spontaneous remission Spontaneous remission -
Kim et al. [15] 36/M 45 36 32/38/37/445 Portal infiltration no cholestasis Spontaneous remission Spontaneous remission -

RAI, radioactive iodine; PD, prednisolone; HBV, hepatitis B virus; LC, liver cirrhosis; AST, aspaarate asminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; ALP, alkaline phosphatase.

Table 2.
Biochemical marker changes before and after discontinuation of methimazole
Time Free T4 (ng/dL) TSH (mIU/L) AST/ALT (U/L) TB/DB (mg/dL) Event
D-55 3.22 < 0.11 23/29 1.2/ Took MMZ 10 mg bid
D-41 Took MMZ 15 mg tid
D-34 65/114 11.6/9.3 MMZ discontinuation
D0 (Admission) 3.9 < 0.04 90/81 41.4/24.3 Transfer to our hospital
HD 12 1.6 0.04 51/71 64.4/38.3 Intubation, hemodialysis
HD 22 1.4 0.07 33/29 41.6/24.9 Liver transplantation
HD 61 (POD 39) 0.39 0.97 13/14 1.2/0.6 Discharge
POD 72 1.4 0.04 31/47 1.6/0.5 15 mCi RAI
POD 107 1.1 0.04 38/68 0.9/0.3 OPD for follow‐up

AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine transferase; TB, total bilirubin; DB, direct bilirubin; D, D-day (admission); MMZ, methimazole: HD, hospital day; ICU, intensive care unit; POD, post-operative day; RAI, radioactive iodine; OPD, out-patient department.

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