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Korean J Med > Volume 83(3); 2012 > Article
크론병 환자에서 Infliximab 치료 후 발생한 중증 다발성 결핵 1예

Abstract

크론병이 스테로이드에 불응성이거나 의존적인 경우, 누공병변을 동반한 경우에 TNF-α 억제제인 infliximab이 효과적이나 결핵을 일으키는 부작용이 있다. 저자들은 결핵의 병력이 없고 선별검사상 음성인 크론병 환자에서 infliximab사용 후 다발성 중증 결핵이 합병된 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

Infliximab, a tumor necrosis factor-α (TNF-α) inhibitor, has been approved for the treatment of a variety of inflammatory illnesses, including Crohn’s disease. However, infliximab can increase the risk of reactivation of latent tuberculosis (Tbc) infection by affecting host immune responses. Therefore, a screening test should be performed before the initiation of infliximab therapy, and patients with evidence of latent infection should be treated with prophylactic anti-Tbc therapy. Here, we report a case of multifocal disseminated tuberculosis after treatment with infliximab in a patient diagnosed with Crohn’s disease who had no past history of Tbc and showed a negative screening test. (Korean J Med 2012;83:337-341)

서 론

크론병은 원인이 불분명한 만성 염증성 장질환의 하나로 반복적으로 재발하며, 일부에서 표준적인 치료에 불응하며 합병증을 동반하기도 한다. Infliximab은 종양괴사인자 알파 (tumor necrosis factor-α, TNF-α)의 단일 클론성 항체 억제제로 류마티스 관절염, 척추 관절염, 크론병의 치료에 사용된다. 크론병 환자 중 기존의 치료에 반응이 없는 중등도 또는 중증 환자나 누공을 동반한 경우 infliximab은 관해 유도 및 스테로이드 감량 효과와 더불어 누공 폐쇄 및 유지에도 효과가 있다[1]. 한국인에서의 크론병 치료에 있어 infliximab은 불응성 장관 내 병변이나 누공 병변의 치료에 효과적이나[1], 기회감염 중 결핵의 발생 위험이 높아[2] 결핵 유병률과 발병률이 높은 국내에서는 투약 전 후에 결핵 감염 여부를 감시하는 것이 중요하다. Infliximab 치료 이후 잠복결핵의 재활성화에 대한 보고는 증가하고 있으나 비장결핵을 포함한 중증의 다발성 결핵에 대한 보고는 드물며 아직 국내 보고는 없다. 저자들은 장피 누공이 동반되고 통상의 치료에 불응한 중증 크론병 환자에서 infliximab 투약 후 발생한 중증 다발성 결핵 1예를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하는바이다.

증 례

환 자: 30세 남자
주 소: 발열, 기침
현병력: 환자는 8년 전 크론병 진단받고 7년 전 항문주위 누공으로 seton 시술 받았으며 6년 전 항문주위 농양으로 배액술 시행받았다. 이후 5-aminosalicylate (5-ASA)를 투여하면서 외래에서 추적관찰 중 항문주위에 누공이 재발하고 크론병 활성도도 악화되었다. Purified protein derivative (PPD) 피부 반응검사는 음성이었고, 흉부 X-선 검사에서 특이 소견 없는 상태에서, 내원 6주 전과 내원 3주 전, 총 2차례 infliximab (Remicade®)을 200 mg/day (5 mg/kg) 정맥투여 받던 중 내원 1주일 전부터 발열, 기침이 발생하여 내원하였다.
과거력: 특이사항 없음.
직업력: 직장인
가족력: 특이사항 없음.
이학적 소견: 내원 시 신체활력징후는 혈압 130/80 mmHg, 맥박수 70회/분, 호흡수 18회/분, 체온은 38.3℃였다. 환자의 전신상태는 비교적 건강하게 보였고, 의식은 명료하였다. 결막은 창백하지 않았고 공막에 황달은 없었다. 흉부 청진상 심음은 정상이었으나, 우측 흉부에 수포음이 청진되었다. 복부는 편평하고 부드러웠으며, 간이나 비장의 종대는 없었고, 종물이나 복부의 압통은 촉지되지 않았다. 특별한 신경학적 징후는 없었다.
검사실 소견: 말초 혈액 검사에서 백혈구 2,150/mm3 (호중구 63.2%), 혈색소 12.5 g/dL, 혈소판 276,000/mm3이었고, PT는 16.7초(INR 1.34), PTT는 42.9초이었다. 총 단백질 8 g/dL, 알부민 4.1 g/dL, 총 빌리루빈 1 mg/dL, AST 54 IU/L, ALT 47 IU/L, ALP 138 IU/L, r-GT 16 IU/L, 총 콜레스테롤 144 mg/dL, calcium 9.4 mg/dL, BUN 9.7 mg/dL, creatinine 1.2 mg/dL, 공복 혈당은 144 mg/dL이었다. 혈청전해질 검사상 Na 128 mmol/L, K 3.8 mmol/L, Cl 92 mmol/L이었다. 객담검사상 AFB smear 양성이었고 요검사 및 대변검사는 정상이었다.
방사선 검사: 흉부 X-선 검사(Fig. 1) 및 흉부 전산화단층촬영(Fig. 2)에서 우중엽에 폐경화 소견이 관찰되었으며 종격동 림프절 종대가 관찰되었다.
치료 및 경과: 환자는 폐결핵 진단 후 infliximab 투여를 중단하고 1일 isoniazid 400 mg, rifampicin 600 mg, pyrazinamide 1,500 mg, ethambutol 1,200 mg의 항결핵 표준 단기 요법을 시작하였다. 3개월간 항결핵 치료를 하였으나 발열 및 기침이 악화되고 흉부 X-선상 경화와 경부 림프절 종대가 진행하였으며 균주 혼합으로 약제 감수성 검사가 불가능하였으나 임상적으로 다제 내성 결핵이 의심되어 2차 항결핵제(1일 cycloserine 500 mg, prothionamide 250 mg, p-aminosalicylic calcium 3.3 g, levofloxacin 500 mg, streptomycin sulfate 6 g)로 약제를 변경하고, 경부 림프절 농 배액 및 소파술을 시행하였다(Fig. 3A and 3B). 2차 항결핵제 투여 12개월 후 증상 호전되고 흉부전산화 단층 촬영상 경화 정도와 림프절 종대 호전되고 균배양 검사상 결핵균 음전되어 완치 판정받고 결핵약 중단하였다. 결핵약 투여 중단 3개월 뒤 환자가 복통을 호소하여 시행한 복부 전산화 단층촬영상 비장결핵 소견에 합당하여 (Fig. 3C) 비장절제술을 시행하였으며(Fig. 4) 2차 항결핵제를 재 투여하였다. 3개월간 2차 항결핵제 투여 후 복통을 주소로 시행한 복부 전산화 단층촬영과 간 조직검사로 간 결핵을 진단하고(Fig. 3D) 1차 결핵약(1일 isoniazid 400 mg, rifampin 600 mg, pyrazinamide 1,500 mg, ethambutol 1,200 mg)으로 약제 변경하여 투약하였으며, 3개월 후 추적관찰한 복부 전산화 단층촬영상 간 결핵 호전되어 계속 외래 추적관찰 중이다.

고 찰

크론병은 누공 및 협착과 같은 합병증을 동반하고 반복적으로 재발하는 난치성 질환이다. 크론병의 치료로 5-aminosalicylate (5-ASA), 항생제, 스테로이드 등이 일차약제로 사용된다. 그러나 크론병의 치료에 있어 스테로이드에 불응성이거나 의존적인 경우, 누공 병변을 동반한 경우에 TNF-α 단일 클론성 항체 억제제인 infliximab이 사용되며, 국내외적으로 여러 연구들을 통해 효과적인 치료제임이 증명되었다[1].
그러나 infliximab은 TNF의 작용을 차단하고 T-림프구의 증가를 억제하여 기회감염 중 결핵을 빈번하게 발생시키며, 새로운 결핵균의 감염보다는 잠복결핵을 활성화시켜 발병하게 한다[2,3]. 폐포 내 존재하는 대식세포는 결핵균을 탐식하면 TNF를 유리한다. 유리된 TNF는 과산화물 생성을 유도하여 대식세포 내 결핵균을 사멸하고, B-림프구와 T-림프구를 활성화하여 세포면역을 통해 결핵균의 세포사멸을 유도하여 육아종을 형성한다 [3]. Infliximab은 육아종을 형성하고 유지하는 데 필수적인 TNF를 중화시켜 이러한 방어기전을 억제하고 T-림프구의 생성을 막음으로써, 잠복결핵을 가진 환자에서 육아종의 물리적인 방어막 기능을 상실시켜 결핵을 재활성화하고 빠르게 진행하게 한다[3].
크론병의 치료제로 infliximab을 사용 후 결핵의 발생률 또는 발병률은 정확히 알 수 없으나 Baker 등[4]은 1998년 이후 infliximab을 사용한 17,500명의 환자들 중 101명에서 결핵이 발병하였으며, 이 중 21명이 크론병에서 infliximab을 사용한 경우라고 보고하였다. 국내의 경우 infliximab 투여 후 발생한 결핵성 뇌수막염 1예가 보고되었으며[5], 한 연구에서 40명의 크론병 환자에서 infliximab 사용 후 1명의 속립성 결핵이 발병되었으나[1], 증례와 같이 폐, 림프절, 비장 및 간 등에 다발성 결핵이 발생한 예는 보고되지 않았다. Infliximab은 크론병 치료 시 5 mg/kg씩 2주 간격으로 3회 정맥투여하며, 약효는 2개월간 지속되고 약제의 첫 투입부터 결핵이 발병하기까지의 기간은 평균 12주로 알려져 있다[2,3]. 본 증례는 이전에 결핵 감염 병력이 없고, infliximab 투여 전 시행한 흉부 X-선 촬영상 결핵의 반흔이 없었으며 PPD 피부반응검사 음성으로 감염기전으로 초 감염의 가능성을 배제할 수 없으나, infliximab 투여 후 8주에 결핵이 발병한 점을 고려하면 결핵의 발병이 infliximab과 연관되어 있다고 추정된다. 결핵의 감염 경로는 새로운 결핵균의 감염과 잠복결핵의 활성화로 구분되며, 이 둘은 결핵의 과거력, 결핵 환자와의 접촉 여부, 흉부 영상 소견 등으로 구별해 볼 수 있지만 완전한 감별에는 한계가 있다. 두 기전에 따른 정확한 발병 분포는 보고된 바가 없으며 대부분 문헌에서 잠복 결핵의 재활성화에 의한 발병으로 추정하고 있다[2,3].
국내는 결핵의 유병률과 발병률이 높고, TNF-α 길항제 사용이 증가함에 따라 결핵의 발병이 증가할 수 있어 결핵 치료군의 선정, 치료, 선별검사가 중요하다. 결핵 감염의 고위험군은 결핵 발병률이 높은 지역에서 출생한 자, 마약 복용자, 고령자 등이며, 감염 시 활동성 병변으로 이행하기 쉬운 고위험군은 면역 부전 바이러스 감염자, 과거 결핵 감염자, 면역 억제 치료를 받는 자, 면역 저하 인자(당뇨, 신질환, 악성종양, 영양 실조)를 지닌 자 등이 있다[3]. 이러한 고위험군에서 TNF-α 길항제를 사용하기 전 결핵에 대한 병력을 청취하고, 흉부 X-선 촬영과 tuberculin 피부 반응검사를 시행하여 잠복감염이 의심되면 예방적 치료를 선행하여야 한다[3]. 국내에서도 2004년에 TNF-α 길항제 사용 시 잠복결핵의 치료 지침을 규정하여 선별검사로 PPD 검사와 흉부 X-선 검사를 시행하고, 필요 시 예방적 항결핵 치료를 하도록 권장하고 있다[6]. 그러나 국내의 BCG 접종률이 90% 이상이어서 PPD 검사의 위 양성 빈도가 높고, 염증성 장질환, 특히 스테로이드와 면역 억제제를 복용하는 경우는 위 음성의 빈도가 높아 잠복결핵 진단에 있어 PPD 검사의 효용성에는 제한점이 있다[7]. 최근에 개발된 interferon-gamma release assay (IGRA)는 결핵감염 진단 시 특이도 및 민감도가 높다는 일부 보고들이 있어 그 사용이 증가하고 있다. 임상적으로 잠복결핵이 의심이 되나 PPD 검사가 음성인 경우, IGRA 결과를 함께 고려해서 잠복결핵의 유무를 판단하는 것이 도움이 될 수 있다[8]. 본 증례에서도 결핵의 병력이 없고, 흉부 X-선 검사와 PPD 검사에서 음성이었으나 infliximab 치료 후 다발성 결핵이 발생하였다.
면역억제제를 사용 후 발생한 결핵은 일반적인 경우보다 더욱 심하며 빨리 진행하는 것이 일반적이나 결핵치료를 시작하면 치료에 대한 반응은 정상인과 큰 차이가 나지 않는다[2]. 그러나 본 증례는 1차 결핵제 사용 후 증상이 악화되어 다제 내성 결핵 의심하에 2차 항결핵제까지 사용하였으나, 이는 결핵치료 후 발생한 역설적 반응(paradoxical reaction)으로 생각된다. 역설적 반응이란 항결핵제 투여 도중 임상적으로 치료실패의 다른 설명 가능한 이유 없이 치료 시작 당시의 병변이 악화되거나 새로운 병변이 생기는 현상을 말한다. Garcia 등[9]은 1999년부터 2003년까지 infliximab을 투여받은 284명을 42개월 동안 추적관찰한 결과 이 중 6명(2.1%)의 환자에서 결핵이 발생하였으며, 6명 중 4명의(67%)의 환자에서 역설적 반응이 관찰되었음을 보고하였다.
TNF-α 길항제 사용 후 결핵 발생의 97%가 7개월 내에 진단되었고, 예방적으로 치료한 경우 약 4개월 내에 결핵이 발생하였다[10]. 국내에서 보고된 증례에서도 1년 이내에 결핵이 발병하였다[1,5]. 따라서 TNF-α 길항제 사용 후 세밀하고 주기적인 관찰이 필요하며, 특히 1년 내에 결핵 발병 가능성에 대하여 주의 깊은 관찰이 필요하다.

REFERENCES

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5. Kim YH, Lee BJ, Park JJ, et al. Tuberculous meningitis in a patient with Crohn's disease, which was treated with infliximab. Korean J Gastrointest Endosc 2007; 34:339–342.


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Postero-anterior (PA) chest X-ray at admission shows consolidation in the right middle lobe.
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Figure 1.
Chest computed tomography (CT) at admission demonstrates consolidation in the right middle lobe (A) and several necrotizing lymph nodes in the mediastinum (B).
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Figure 2.
Radiographic studies after anti-tuberculosis (Tbc) therapy. Chest computed tomography (CT) and ultrasonogram at 3 months after treatment with first line anti-Tbc medication reveal aggravation of consolidation (A) and lymph node enlargement (B). Abdominal CT shows a Tbc splenic abscess 3 months after the discontinuation of anti-Tbc medication (C) and liver abscess 3 months after restarting the second line anti-Tbc medication (D).
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Figure 3.
Gross specimen of the spleen shows multiple whitish nodular masses and multifocal punctate necrosis.
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Figure 4.
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