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Korean J Med > Volume 83(2); 2012 > Article
쇼그렌 증후군 환자에서 발생한 Mycobacterium Massiliense에 의한 재발성 폐렴 1예

Abstract

최근 NTM에 대한 인식이 높아지면서 NTM의 분리율 및 NTM에 의한 질환이 증가하고 있다[1,4,7]. M. massiliense는 PCR-RFLP이라는 새로운 진단법으로 최근에 M. massiliense에서 분리되어 새롭게 분류된 균으로[1,4,5] 감염 경로 및 임상양상, 치료 지침에 대해서는 정확히 알려진 바가 없다. 국내에는 지금까지 임상 치료와 관련하여 총 2예의 증례 보고가 있었으나[6,8] 항생제 치료만으로 호전된 폐렴에 대한 보고는 없었다. 저자들은 일차성 쇼그렌 증후군을 진단받은 37세 여자 환자가 3년간 재발성 폐렴이 반복되던 중 M. massiliense가 동정된 후 적절한 항생제 치료만으로 호전된 예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

Mycobacterium massiliense is an emerging pathogen that is increasingly reported as a causative agent occurring during medical procedures, at surgical sites, and intramuscularly [1]. Although previously classified as part of M. abscessus, M. massiliense has recently been identified as a new species of rapidly growing nontuberculous mycobacteria [1,3] via a comparative sequence analysis of rpoB and hsp65 [3,5]. However, the clinical manifestations of M. massiliense have not been well characterized. We report here in a case of recurrent pneumonia for 3 years that improved with antibiotic treatment for M. massiliense in a 37-year-old woman with Sjogren’s syndrome. The patient showed a substantial response to treatment with a combination of antimicrobial therapies comprising clarithromycin and amikacin without cefoxitin for 6 months. This is the first report of pulmonary infection of M. massiliense with Sjogren’s syndrome in Korea. (Korean J Med 2012;83:243-248)

서 론

비결핵 항산균(nontuberculous mycobacteria, NTM)은 토양과 물 등에 존재하고 있어 임상검체에서 분리되었을 때 대부분 오염균이나 집락균으로 간주되었다[1,2]. 그러나 면역 기능 저하 환자뿐만 아니라 병원감염이나 면역기능이 정상인 사람에서도 감염을 유발할 수 있음이 알려져 NTM의 임상적 중요성에 대한 인식이 높아지면서 전 세계적으로 NTM의 분리율 및 NTM에 의한 질환 발견이 점차 증가되고 있다[1,3]. M. massiliense는 치료 내성을 보이는 M. abscessus에서 처음으로 구별되었고[4], 최근에 PCR 방법을 이용하여 신속 발육 항산균(rapid growing nontuberculous mycobacterium, RGM)으로 새롭게 분류된 균이다[3,5]. 종종 피부 감염을 비롯한 수술창상 감염을 일으키는 것으로 보고되었으나[1,2,6] 아직 정확한 감염 경로 및 위험인자 등에 대해 알려진 바가 없으며[1,3] 치료 약조합이 체계화되어 있지 않다. 본 저자들은 쇼그렌증후군을 진단받은 환자에서 3년 동안 재발성 폐렴이 반복되었던 환자가 M. massiliense이 동정된 후 적절한 약물치료 후 폐영상 소견과 임상 증상이 호전된 증례를 경험하여 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 임〇〇, 여자, 37세
주 소: 발열, 가래를 동반한 기침, 호흡 곤란
현병력: 2007년, 2008년, 2010년에 총 3회에 걸쳐 폐렴으로 입원한 적이 있었다. 폐렴 치료 후에도 기침, 가래가 간헐적으로 반복되던 중 내원 3주 전부터 열과 호흡곤란이 동반되어 내원하였다.
과거력: 약 15년 전부터 안구건조증으로 치료받던 중 8년전에 침분비 저하, 양쪽의 손발 부종 및 저림, 레이노이드 증후군의 증상으로 일차성 쇼그렌 증후군을 진단받고 Prednisolone(PRS) 5 mg, Pilocarpine 15 mg, Haloxin 400 mg을 복용 중으로 PRS는 최근 감량 중이었다. 이외에 다른 기왕력은 없었다.
직업력 및 가족력: 일반 사무직으로 가족력은 특이 소견없었다.
흡연력: 흡연력은 없었다.
문진 소견: 발열, 오한, 기침, 가래, 호흡곤란을 호소하였으며 의식 상태는 명료하였다.
진찰 소견: 혈압은 100/60 mmHg, 맥박은 104회/분, 호흡수는 24회/분, 체온은 38.5℃였으며, 오른쪽 폐의 후 상부에서 수포음이 청진되었다.
검사실 소견: 입원 당시 말초혈액검사에서 백혈구 11,000/mm3(호중구 84.7%, 림프구 8.3%), 혈색소 11.9 g/dL, 혈소판 190,000/mm3, 혈청생화학 검사에서 혈청 총 단백 9.0 g/dL, 알부민4.2 g/dL, AST/ALT 27/16 U/L, 총 빌리루빈 0.64 mg/dL, 혈액요소질소 11.9 mg/dL, Cr 0.6 mg/dL, Na/K 137/3.8 mEq/L, LDH 323 U/L, CRP 10.23 mg/dL, ESR 120 mm/hr, D-dimer 206 ng/mL, CA 19-9 164 U/mL, 공복혈당 77 mg/dL, HIV 항체는 음성이었다. 동맥혈가스 분석상 pH 7.34, PCO2 25.1 mmHg, PO2 79.6 mmHg, SO2 95.9%, HCO3 16.4 mmol/L이었다. Mycoplasma Ab IgM 0.6, Cold-agglutinin 1:8, TB skin test 0 mm, gamma IFN test 음성, Pneumococci Ag (urine) 음성이었다. 소변 검사상 특이 소견은 없었다.
방사선 소견: 단순 흉부 방사선 사진(Fig. 1A) 및 흉부 전산화단층촬영(Fig. 2A)에서 오른쪽 상엽의 폐야의 폐 침윤소견이 관찰되었다.
미생물 및 조직 소견: 발열이 있어 혈액배양을 BACTEC9240(Becton Dickinson, Sparks, Md.,USA) 시스템으로 3쌍 시행하였으며, 가래는 3일 연속으로 Gram stain, AFB stain 및 AFB culture를 시행하였다. 혈액배양은 이상 소견 없었다. 총 3회의 가래 검사상 AFB stain 양성, AFB culture (액체 배지) 및 AFB culture (고체 배지)상 모두 NTM 양성이 확인되었다. 입원일로부터 5주째에 M. massiliense가 최종적으로 동정되었다. 대한결핵협회 결핵연구원에서 Clinical and Laboratory Standards Institute 기준에 따라 실시한 항균제에 대한 최소억제농도 및 감수성 결과가 입원일로부터 6주 후에 확인되었다(Table 1).
임상경과 및 치료: 환자는 3년 전부터 지속적으로 반복되는 폐렴으로 총 3회에 걸쳐 입원한 병력이 있었다. 당시에도 NTM 감염이 의심되었으나 가래 배양 검사 및 기관지 내시경을 통한 가래 배양 검사상 특이 소견 관찰되지 않았고, NTM 감염의 진단 기준에 충족되지 않아 진단되지 못하고, 경험적 항생제로 cefoperazone/sulbactam, amikacin, clarithromycin을 투여하여 호전된 후 경과관찰 중이었다. 따라서 이번 입원 당시부터 NTM, atypical pneumonia의 가능성을 염두하고 가래 배양 검사를 엄밀히 시행하였다. 환자는 장기간 동안 PRS를 복용하였고, 기저로 기관지 확장증을 동반하여 Pseudomonas aeroginosa의 감염 가능성을 고려하여 우선 경험적 항생제 치료를 시작하였다. 입원 3일째에 sputum AFBstain 양성으로 확인되어 INH, RIF, EMB, PZA으로 항결핵 치료를 시작하였다. 입원 5일째에 흉부 X-ray상 갑작스러운 악화가 관찰되고(Fig. 1B), 패혈성 쇼크가 발생하였다. 총 3회의 AFB sputum culture상 NTM이 확인되어 우리나라에서 발병 빈도가 높은 M. avium, M. abscessus를 고려하여 clarithomycin 1,000 mg를 추가하였다. 이후 소화기 부작용 및 간수치 상승으로 PZA와 INH를 중지하고, RIF, EMB 및 clarithromycin, amikacin으로 2주간 투여하면서 임상 증상과 chest X-ray의 호전이 관찰되었다. 환자는 개인 사정상 입원을 지속할 수 없어 NTM의 최종 동정균을 확인하지 못한 채 RIF, EMB, clarithromycin의 경구용 제재로 약물을 조절하여 입원 30일째에 퇴원하였다. 퇴원 후 외래에서 M. massiliense라는 최종 동정균 및 약제 감수성 검사 결과가(Table 1) 각각 입원 32일째, 입원 45일째에 확인되었고, 그에 따라 RIF 및 EMB는 중지하였다. Clarithromycin 1,000 mg 경구제를 단독 투여 시 미열이 지속되고 가래 양이 증가하여 정주용 amikacin 500 mg을 24시간 간격으로 추가하여 이 두 가지 약제를 4개월간 유지한 후 현재는 경구용 clarithromycin 1000 mg만 투여 중이다. 퇴원 후 1개월 및 2개월째에 각각 시행한 sputum AFB stain 및 sputum AFB culture에서 균음전을 확인하였고, chest CT (Fig. 2) 및 임상 증상이 호전된 상태로 치료 시작 후 현재까지 총 6개월간 경과관찰 중이다.

고 찰

비결핵성 마이코박테리아(nontuberculous mycobacteria, NTM)은 결핵균(M. tuberculosis)과 나병균(M. leprae)을 제외한 마이코박테리아를 말한다[1,2]. 자연계에 감염보유숙주가 없는 결핵균과 달리 NTM은 토양과 하천 등 자연환경에 정상적으로 분포하고 있어 임상검체에서 분리되었을 때 대부분 오염균이나 집락균으로 간주되어 왔다[1]. 최근 결핵의 유병률이 증가하고, DNA gene의 염기 서열을 이용한 새로운 분류 기법의 발달로 NTM의 분리율 및 관련 질환율이 증가하면서 임상적 중요성이 증가하고 있다[1-3]. 인체에 질환을 유발한다고 알려진 NTM은 지금까지 100여 종으로 알려져 있으며, 원인균은 나라와 지역에 따라 많은 차이가 있다[1-3,7].
M. massiliense는 형태학적, 생화학적, 유전적 측면에서 M. abscessus와 유사하여 이전에는 M. abscessus로 분류되었으나, 16S rRNA, rpoB, hsp65 gene을 이용한 PCR-RFLP(polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism) 방법으로 2009년 이후부터 M. abscessus에서 분리되어 M. fortuitum과 더불어 새롭게 RGM으로 분류되었다[3,4]. 감염경로 및 임상양상에 대해서는 정확히 알려지지 않았으나 종종 피부감염을 비롯하여 수술 창상 감염을 일으키는 것으로 보고되었다[6,8]. 일본에서는 온천수를 통한 피부감염, 브라질에서는 성형수술과 관련된 피부 감염이 보고된 적이 있고, 우리나라에서는 피내 주사 후의 피부 감염[6], 감염경로가 불확실한 폐렴이[5] 보고되었다. 본 증례에서는 입원당시에는 피부 감염은 확인되지 않았던 점에서 피부 감염이외의 다른 감염 경로에 대해서도 추후 더 많은 연구가 요할 것으로 생각된다.
감염의 위험인자로는 HIV의 감염(특히 T-lymphocyte의 수가 CD4+50 /uL 이하로 저하된 경우), 폐결핵, 진폐증, COPD, 알코올 중독, 기관지 확장증, 류마토이드 폐질환, 결절 및 공동성 폐질환이 알려져 있다[1,3]. 특히 결절성 폐질환을 동반한 폐경 후의 여성에서는 누두흉, 척추 측만증, 승모판탈출증, 관절 과운동성과 같은 특별한 신체형에서 감염률이 높은데, 이것은 기도 분비물의 배출능의 저하와 관련한 것으로 설명되고 있다[1]. 면역 저하자에서 발병률이 높은 이유를 설명하는 병리 기전에는 mycobacterial resistance에 있어서 T-cell의 합성 및 활성도와의 관련성, interferon (IFN)-r와 interleukin(IL)-12의 합성과 반응 pathway에서의 여러 인자의 변이(예, IFNrR1, IFNrR2, IL12RB1, IL12p40, STAT1, NEMO), TNF-a 억제제(예, infliximab, adalimumab)와 monocyte/macrophages의 관련성이 제시되고 있으나[1] 명확히 알려진 바는 없고, 추후 지속적인 연구가 요구되고 있다. 본 증례의 경우는 기관지 확장증과 공동성 폐질환의 선행 질환이 있었으며, 방사선 소견에서 결절형 패턴을 보였다. 또한 본 증례는 쇼그렌 증후군의 경우로 쇼그렌 증후군이 IL-1Ra (interleukin 1 receptor antagonist)과 IL-1의 이상 조절에 의하며[1], IL-1는 대식세포, 섬유아세포, 연골세포 등 거의 모든 세포에 영향을 끼치는 강력한 염증성 시토카인으로 IFN-r, TNF-a의 활성화에 영향을 미치게 되어 NTM 감염이 발생하게 되었을 가능성에 대해서 추정해 볼 수 있는데, 이에 대한 연구가 더욱 필요할 것으로 사료된다.
NTM 감염은 폐질환, 림프절염, 피부 질환, 파종성 질환 등 네 가지 특징적인 임상 증후군을 나타내며 이 중 폐질환은 NTM 감염증의 90% 이상을 차지하는 가장 흔한 형태이다[1]. NTM의 폐질환으로 나타나는 증상은 만성 기침, 가래, 호흡곤란, 피로, 근육통, 열, 객혈, 흉통 등으로 다른 호흡기감염의 증상과 크게 다르지 않다[1,2]. 호흡기의 NTM 감염을 진단하는 기준은 주로 미국 흉부학회(American Thoracic Society, ATS)와 영국흉부학회 (British Thoracic Society, BTS)의 진단 기준이 가장 널리 사용되고 있는데[1,2], NTM 균배양 양성을 필수조건으로 하여 임상소견, 방사선 소견(침윤, 결절, 공동성병변, 기관지 확장증 등)과 적절한 미생물학적 기준을 충족시킬 때 진단을 내릴 수 있다[1,2]. 국내의 결핵연구원에서는 주로 미국 흉부학회의 규정을 따르고 있다. 미국 흉부학회의 규정은 2007년에 새로 개정되면서 임상적, 방사선학적 기준은 동일하나, 미생물학적 기준은 다소 완화되었다.
NTM 감염증의 치료는 동정된 균종과 감염부위에 따라 달라지게 된다[1]. NTM에 의한 폐질환은 임상양상이 결핵과 감별하기 힘들고, 치료반응이 좋지 않고, 재발률이 높아 약제병합요법으로 최소 12-18개월 이상 장기간 동안 치료해야한다[1,7]. 더구나 균종에 따라 약제내성이 달라 치료에 저항성을 나타낼 수 있어 치료가 어렵다[1,3,7,9,10]. 따라서 장기간의 다제 복합 약물 치료에도 불구하고 치료 실패 및 재발률이 높아 병변이 국한되어 있을 경우는 폐절제술을 시행하기도 한다[1,8].
현재까지 MAC, M. abscessus, M. Kansasii를 제외하고는 구체적으로 약조합이 체계화되어 있지 않으며, M. massiliense에 대한 약 조합에 대해서는 정확히 알려진 바가 없다. 미국 흉부 학회의 진료 지침에서는 RGM의 치료에서 clarithromycin 혹은 azithromycin을 amikacin, cefoxitin, imipenem과 병합하도록 권장하고 있으며[1], 2005년 대한 결핵 및 호흡기학회의 진료 지침 및 2011년 결핵 진료지침 개발위원회 및 질병관리본부에서 발표한 결핵 진료 지침에서도 이는 그대로 적용되었다. M. massiliense는 RGM의 한 종류로서 M. abscessusM. chelonae와 유사하나 항생제 감수성에는 차이가 있다[3,4,9]. M. massilienseM. abscessus와 달리 doxycycline에 감수성이 있으나, 최근에는 doxycycline에 대한 내성이 점차로 확인되고, rpoB region V sequence 부분에서 유전적으로 염기서열이 다른 M. massiliense의 다양한 균주가 확인되면서[3,9,10] RGM의 치료 지침을 기반으로 하여 항생제 감수성 결과에 따라 선택하여야 한다.
우리나라에서는 M. massiliense의 동정법과 관련해서는 몇 건의 보고가 있었으나 임상적인 치료와 관련해서는 총 2예의 보고가 있었다. 그중 1예는 피부 감염에서 clarithromycin, doxicycline, amikacin 및 cefoxitin을 총 6개월 투여하여 호전된 경우이고[6], 나머지 1예는 폐렴에서 표준 항생제 치료에도 불구하고 호전되지 않아서 폐절제술 후 clarithromycin, amikin, moxifloxacin, imipenem을 투여한 경우이다[8]. 전자의 예에서는 RGM의 치료에서 권장하는 항생제인 clarithromycin, doxicycline, amikacin 및 cefoxitin의 모두에서 항생제 감수성이 있었으나, 본 증례의 경우에는 doxicycline에 내성이 있었고, cefoxitin은 leucopenia 및 LFT 상승으로 투여하지 못한 경우로 차이가 있었다. 본 증례에서는 항생제 감수성 내성 검사 결과를 바탕으로 하여 clarithromycin (1,000 mg/day, 주 7회, PO)과 amikacin (500 mg/day, 주 5회, IV)을 4개월간 병합 투여 후 amikacin은 중단하고 현재는 1개월째 clarithromycin (1,000 mg/day, 주 7회, PO)만 투여하면서 수술적 절제 없이 항생제만으로 치료한 경우로서 의의가 있다고 할 수 있겠다.
M. massiliense는 균이 동정되어 진단되기까지 3-4주 이상의 많은 시간과 비용이 들어 진단이 어렵다[1-3]. 더욱이 NTM의 진단기준을 충족시키기 어려워 의심은 되지만 확진을 할 수 없는 경우도 많다[1,7]. 특히 결핵 발병률이 높은 우리나라에서는 AFB culture 결과가 확인되기 전에 AFB stain에서 양성으로 확인되면 항결핵 치료를 우선 시작하는데, 결핵으로 간주하고 AFB culture를 연속적으로 시행하지 않을 경우에 NTM 진단 기준을 충족시키기 어려워 M. massiliense의 진단이 간과될 수 있으므로[1,3,7] 감염의 선행 요인이 있을 경우에는 한 번쯤 의심하고 배양 검사에 주의를 요하는 것이 중요하겠다. 최근 성형 및 피부 시술, 노인 인구의 증가에 의한 관절 주사 및 침술의 시행, 면역 억제제 치료 및 결핵, 만성폐쇄성 폐질환의 발병률 등이 증가하는 상황을 고려할 때 M. massiliense의 감염의 가능성 및 그에 따른 임상적 중요성이 증가할 것으로 보인다. 진단, 치료 기간, 균 음전의 확인시기와 확인법 등에 대해서도 지속적인 논의가 필요하다[1,3]. 특히 우리나라는 H. pyroi의 제균 요법과 관련하여 최근 clarithromycin의 내성률이 증가하고 있는 상황에서 장기간 치료 중 발생하는 clarithromycin 및 amikacin의 내성 시의 치료법에 대해서도 더욱 연구가 필요하겠다[1,3,10].

REFERENCES

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(A) Chest radiograph scan on admission. Initial CPA images show multifocal consolidations in the right upper and middle lobes. (B) Chest radiograph 5 days after admission. A rapidly progressive consolidative lesion was noted in the right upper and middle lobes. (C) Chest radiograph 20 days after admission. The consolidative lesion had decreased remarkably in the right upper and middle lobes. (D) Chest radiograph 6 months after admission. The consolidative lesion had decreased remarkably in the right upper and middle lobes since clarithromycin and amikacin administration.
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Figure 1.
(A) Chest CT scan on admission. Multifocal patchy and acinar consolidations were noted in the right upper lobes and middle lobes and in the left upper lobes, respectively, suggesting active pul. Tbc with a transbronchial disseminated status. Mild bronchiectasis was noted in the right upper lobes. Enlargement of the mediastinal lymph nodes was not noted. (B) Chest CT scan 48 days after admission. Parenchymal consolidation in the right upper lobes and middle lobes had substantially decreased compared with the previous CT scan on admission. (C) Chest CT scan 3 months after admission. Parenchymal consolidation in the right upper lobes and middle lobes had decreased.
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Figure 2.
Table 1.
The sensitivity and minimum inhibitory concentration (MIC) of various antibiotics against M. massiliense
Antibiotics Sensitivity MIC (mcg/mL)
Amikacin 16 S
Cefoxitin 64 I
Ciprofloxacin > 16 R
Clarithromycin ≤ 0.5 S
Doxycycline > 32 R
Imipenam 16
Moxifloxacin 16 R
Rifampin > 16
Trimethoprime/Sulfamethoxazole > 32/608 R
Tobramycin 16
Ethambutol > 32
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