폐동맥 고혈압은 폐의 세동맥 내피세포에 그물모양병터(plexiform lesion)를 일으켜 폐동맥압을 증가시킴으로써 우심부전과 함께 사망을 초래할 수 있는 질환이다[1]. 폐동맥 고혈압의 정의는 폐질환, 만성혈전색전성폐고혈압 등이 원인이 아닌 폐고혈압으로서 심도자로 측정한 평균 폐동맥압은 25 mmHg 이상, 폐모세혈관 쐐기압은 15 mmHg 이하이다. 1980년대 초 미국에서 187명의 특발성 폐동맥고혈압 환자의 역학 연구에 의하면 남성보다 여성에서 흔하고 진단 당시 평균 연령은 35세이며 치료하지 않은 경우 중간 생존기간은 2.8년이었다[2]. 폐동맥 고혈압의 병인론은 잘 밝혀지지 않은 상태이지만 bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2) heterozygous 돌연변이가 현재까지 가장 잘 알려진 유전적 소인이다. 이 BMPR2 돌연변이는 가족성 폐동맥고혈압의 70% 이상, 특발성 폐동맥고혈압의 11-40%에서 발견된다[3,4]. 현재까지 국내에서 BMPR2 돌연변이가 증명된 바는 없었으며 본 증례는 국내의 첫 보고이다.

환 자: 남자, 43세

주 소: 객혈과 운동 시 호흡곤란(NYHA class III)

과거력 및 현병력: 환자는 2003년 폐결핵을 진단받고 6개월간 항결핵제 치료를 마친 후 완치 판정을 받았다. 이후 호흡기 증상 없이 지내던 중 2010년 10월 두 차례 객혈하여 타병원에 방문하였고 흉부 엑스선 검사에서 폐동맥 크기 증가 소견으로 흉부 컴퓨터 단층촬영, 심초음파를 시행한 후 폐동맥 고혈압이 의심되어 본원 내원하였다.

가족력: 환자의 어머니가 출산 후 심장이 좋지 않다는 이야기를 들었으나 검사해 본 적은 없으며 65세에 유방암으로 사망했다. 아버지는 환자가 태어날 무렵 연락이 끊겨 확인할 수 없었다. 환자의 여동생을 비롯하여 그 외 다른 가족에서는 폐동맥 고혈압에 대한 가족력은 없었다.

신체검사 소견: 내원 당시 혈압 135/85 mmHg, 맥박 분당 82회, 호흡 분당 20회, 체온 36℃였고, 급성 병색 없이 의식은 명료하였다. 흉부 진찰에서 우심실 융기 소견이 있었으며 청진 시 P2 음의 항진, 삼첨판역류 잡음은 들리지 않았고 목정맥압은 정상이었으며 간경정맥 반사(hepatojugular reflex)가 관찰되었다. 폐 청진 시 특이 소견은 없었으며 양 하지의 오목부종도 없었다.

검사 소견: 말초혈액 검사에서 혈색소 15.9 g/dL, 백혈구 9,700/μL, 혈소판 160,000/μL로 모두 정상이었다. 동맥혈가스검사에서는 pH 7.40, PaO2 87.1 mmHg, PaCO2 32.8 mmHg, HCO3-20.4 mEq/L, 산소포화도 97.0%였다. 혈액화학 검사에서 간 및 신장기능 이상은 없었고 전해질도 정상이었다. NT-proBNP 수치가 125.2 pg/mL로 증가되어 있었고 6분 걷기 검사에서 512 m 결과를 보였다.

단순방사선 및 심전도 소견: 흉부단순방사선 검사에서 심장비대 및 양측 폐동맥의 확장 소견이 있었다. 심전도상 동율동으로 우심실비대가 있었다.

심장 및 폐 검사 소견: 심초음파에서는 좌심실수축기에 좌심실중격이 눌리는 D모양 좌심실 소견 및 우심실 비후 소견이 관찰되었으며, 삼첨판막역류가 적어서 과소평가의 가능성이 있음에도 불구하고 폐동맥압력이 79 mmHg로 높게 측정되었다. 정상 좌심실박출계수(59%), 경도의 우심실 확장 및 경도의 우심실 기능 저하(tricuspid annular plane systolic excursion = 19.5 mm)가 관찰되었다(Fig. 1). 좌심실기능은 정상이었다. 폐기능 검사에서 FEV1/FVC 72%, FVC 3.81 L (예측치의 93%)로 정상 폐기능을 보였으나 DLCo 64%로 경도의 확산능 저하를 보였다. 흉부 전산화단층촬영에서 뚜렷한 폐색전이나 기관지동맥의 비후는 관찰되지 않았으며 우하엽에 광범위한 간유리 음영이 보였는데 이는 객혈과 관련한 폐 내 출혈을 시사하였다. 심도자 검사에서 수축기 폐동맥압력은 100 mmHg, 평균폐동맥압력은 62 mmHg, 폐모세혈관평균압은 6 mmHg, 심박출량 4.7L/min, 폐동맥저항은 22.4 Wood unit/m²으로 중증의 폐동맥고혈압에 합당한 소견이었다. 일산화질소 흡입을 이용한 급성혈관확장검사에는 반응이 없었다.

유전자 검사: BMPR2 유전자 검사상 exon 8의 1042-1047번째 코돈의 결손으로 348번째 아미노산인 valine과 349번째 아미노산인 isoleucine이 결손된 유전자 변형(c.1042_1047del-GTTATT)이 확인되었다. 이는 기존에 보고되지 않은 새로운 유전자변형이다. 환자의 가족 유전자 검사는 유일한 가족인 여동생에게서만 시행되었고 동일 유전자 변형은 관찰되지 않았기 때문에, 정상 대조군 한국인 50명을 분석하였다. 대조군 50명 모두에서 동일 유전자 변형은 관찰되지 않아 c.1042_1047delGTTATT이 본 환자에서 폐동맥고혈압을 일으킨 원인 돌연변이로 판단하였다.

치료 및 임상경과: 환자는 특발성 폐동맥고혈압을 진단받고 bosentan 62.5 mg 1일 2회 복용하기 시작했고 동시에 항응고제 치료를 병행하였다. 치료 시작 전 6분 보행검사에서 512 m로 측정되었으며 치료 개시 3개월 뒤 525 m로 증가하였다. NT pro-BNP는 125 pg/mL에서 40 pg/mL로 감소하였고 운동성 호흡곤란의 정도가 NYHA 기능성 분류 III에서 II로 호전되었다.

폐동맥 고혈압은 1) 원인을 알 수 없는 특발성 폐동맥고혈압, 2) 원인 유전자가 밝혀졌거나 가족력이 알려진 유전성 폐동맥고혈압, 3) 식욕감퇴제 등의 약품이나 독극물에 노출되어 발생하는 경우, 4) 기저질환과 연관된 폐동맥고혈압(결합조직병, HIV 감염, 문맥고혈압, 선천심장병, 주혈흡충증[schistosomiasis], 만성 용혈빈혈)으로 구분된다[5]. 폐동맥 고혈압의 원인 유전자로는 transforming growth factor-β (TGF-β) superfamily의 신호전달에 관여하는 단백질들인 BMPR2, activinlike kinase-type 1 (ALK1)과 endoglin (ENG)의 돌연변이가 보고되었다. 이 중 BMPR2 유전자 돌연변이는 가장 유명하고 비교적 흔히 발견되는 변이로서, 전체 폐동맥 고혈압 환자의 약 6% 정도를 차지하는 유전성 폐동맥 고혈압 환자의 약 70%에서 발견되며 특발성 폐동맥고혈압 환자의 약 10-40%에서 관찰된다[2,4,6].

BMPR2 유전자는 총 13개의 exon으로 구성되어 있으며 여기서 만들어지는 1,038개의 아미노산으로 구성된 단백질은 다른 type II TGF-β 수용체들처럼 신호 펩타이드(signal peptide), 리간드 결합 도메인(ligand binding domain), single transmembrane domain, serine/threonine 키나아제 도메인 및 세포질 도메인(cytoplasmic domain)으로 이루어져 있다. 폐동맥고혈압 환자의 유전자 검사 결과가 축적됨에 따라 지금까지 298종류의 돌연변이가 폐동맥 고혈압 환자의 BMPR2 유전자 검사 결과 밝혀졌다[7]. 이들 돌연변이는 아미노산을 전사하는 코돈(codon)이 유전자 암호해독(translation)을 종결하는 종료 코돈(termination codon)으로 바뀌는 nonsense mutation, 다른 종류의 아미노산을 코드하게 되는 missense mutation, 한 개 또는 두 개의 뉴클레오타이드(nucleotide) 삽입 및 결손에 의한 frameshift mutation, 스플라이싱 과정에 필요한 뉴클레오타이드의 돌연변이로 스플라이싱에 이상이 생기는 splice-site mutation, 넓은 범위에서 게놈 DNA의 중복 또는 결손(gene duplication/deletion mutation) 등으로 나뉠 수 있다. 현재까지 알려진 298종 돌연변이의 빈도는 nonsense mutation (85/298), frame-shift mutation (73/298), splice-site mutation (26/298), gene duplication/deletion mutation (19/298), missense mutation (95/298)이다[7]. 돌연변이는 BMPR2 유전자의 모든 exon에서 발생할 수 있는데, serine/threonine 키나아제 도메인에서 가장 많은 돌연변이가 관찰되고 다음으로 리간드 결합 도메인과 세포질 도메인에서 많은 돌연변이가 관찰된다[6,7]. Missense mutation은 바뀐 아미노산에 의해 BMPR2 단백질의 기능에 이상이 있는 경우에만 BMPR2 유전자의 돌연변이로 구분된다. Serine/threonine 키나아제 도메인과 리간드 결합 도메인에 80% 이상의 missense mutation이 집중되어 있는 것으로 보아 이 두 도메인이 BMPR2 단백질의 기능에 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있다[4,6,7].

BMPR2 돌연변이를 가지고 있는 환자의 혈관에서는 BMPR2 발현이 현저히 감소되어 있으며[8] 이러한 BMPR2의 감소는 혈관내피세포의 세포자멸사(apoptosis)를 촉진하여 모세혈관이전세동맥을 잃게 하거나 이러한 세포자멸사에 저항할 수 있는 혈관내피세포들의 비정상적인 증식으로 인한 그물모양병터의 형성을 유도하는 것으로 추정된다[9].

본 증례에서 발견된 exon8의 돌연변이는 BMPR2의 두 대립유전자(allele) 중 한 대립유전자의 키나아제 도메인의 348, 349번째 아미노산 valine과 isoleucine을 코드하는 GTTATT 염기서열이 결손되어 두 아미노산이 없어진 BMPR2 단백질을 만들게 되는 새로운 유전자 변형이다(Fig. 2) [10]. 본 연구진은 다음의 이유로 c.1042_1047delGTTATT 변이가 폐동맥 고혈압의 원인인 돌연변이 유전자로 결론을 지었다. 첫째, 결손된 두 아미노산이 BMPR2 단백질에서 중요한 역할을 하는 키나아제 도메인에 속한다. 둘째, 이는 어류에서부터 사람에 이르기까지 BMPR2 단백질에서 동일하게 보존되고 있는 아미노산들이다. 셋째, 348번째 아미노산인 valine이 glutamic acid로 변한 돌연변이가 기존의 유전성 폐동맥 고혈압 환자의 가계에서 보고된 바 있다[7]. 넷째, 본 환자의 가족 중 폐동맥 고혈압을 진단받은 가족은 없었으나 폐동맥고혈압이 증명되지 않은 환자의 여동생에 대해 BMPR2 유전자의 직접 염기서열을 분석했으나 환자에서 발견된 돌연변이(c.1042_1047-delGTTATT)는 관찰되지 않았다. 다섯째, 또한 정상 대조군 한국인 50명의 유전자 분석에서도 동일 돌연변이는 관찰되지 않았다. 따라서 상기 염기서열의 변화가 본 환자에서 폐동맥고혈압을 일으킨 원인 돌연변이로 판단하였다.