알코올이 원인이 아닌 만성췌장염의 상당수(30-40%)는 특발성(idiopathic) 만성췌장염으로 분류된다[1]. 특발성 만성췌장염 환자에서 대개의 경우 원인이 밝혀지지는 않으나 일부는 알코올에 대한 과민반응, 모르고 지나가거나 보고되지 않은 췌장외상, 유전적 요인 등이 원인일 가능성이 있다. 인도와 중국의 경우에는 만성췌장염 환자의 60-70%, 우리나라는 20-59%, 그리고 일본은 35% 정도가 특발성인 것으로 보고되고 있다[7,15]. 특발성 췌장염은 청소년형(juvenile 또는 early onset)과 노인형(senile 또는 late onset)으로 나뉘는데, 청소년형은 20세 전후에 호발하며 동통이 심하지만 외분비 기능이 좋고 석회화도 심하지 않은 반면 노인형은 60세 전후(대개는 50-70세)에 잘 발생하고 동통은 심하지 않으나 석회화가 심하다[16,17].

열대성 췌장염(tropical pancreatitis)은 특발성 췌장염의 한 형태로 주로 젊은 사람에게 발생하고 당뇨의 호발과 두드러진 췌장의 석회화가 특징적이다[18]. 열대성 췌장염은 영양실조가 심각하고 카사바(cassava)라는 식용 뿌리를 주식으로 하는 남부 인도를 포함한 아시아, 아프리카, 그리고 중앙 아메리카 등의 열대 지역에 위치한 개발도상국에서 주로 발생하기 때문에 카사바가 그 원인으로 생각되었었다. 그러나 카사바가 만성췌장염을 일으킨다는 실험적 또는 임상적 증거는 없으며, 게다가 남부 인도에서 카사바의 섭취가 줄어들지 않았음에도 불구하고 시간이 지남에 따라 열대성 췌장염이 계속해서 감소하였다는 것은 카사바가 원인이라고 보는데 무리가 있음을 시사한다[19]. 공교롭게도 이 지역에서 열대성 췌장염의 감소는 등유(kerosene) 대신에 전기의 사용이 증가한 것과 맞물려 있기에 등유에서 나온 독성물질이 만성췌장염을 일으켰다고 보는 것이 더 설득력이 있다고 보고 있다. 현재 만성췌장염의 원인으로 인도에서 열대성 췌장염이 차지하는 비율은 3.8%로 보고되고 있다[20]. 참고로 열대성 췌장염 환자의 20-55%에서 SPINK1 (serine protease inhibitor, Kazal type 1) 유전자 변이가 관찰되고 CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 유전자 변이도 50% 정도에서 관찰되어 서구의 특발성 만성췌장염에서 보이는 유전자 변이 소견과 비슷하다는 것은 흥미로운 일이다[21].

유전성 췌장염(hereditary pancreatitis)은 1952년 Comfort 등에 의해서 상염색체 우성(autosomal dominant)으로 유전되는질환으로 보고되었고 80% 정도의 발현율을 나타낸다[22].유전성 췌장염은 동일 가계 내에서 급성 반복성 또는 만성췌장염이 2세대 이상에 걸쳐서 3명 이상이 있는 경우 진단될 수 있는데, 증상은 대부분 20세 이하에서 시작된다. 이러한 췌장염의 가족력은 있으나 앞에서 언급한 진단 기준을 만족시키지 못하는 경우 가족성 췌장염(familial pancreatitis)이라고 부른다. 유전성 췌장염의 원인 유전자 변이가 1996년 처음 발견된 이래 수개의 cationic trypsinogen (PRSS1; protease, serine, 1) 유전자 돌연변이가 발견되었다. 또한 특발성 만성췌장염 환자에서 CFTR 유전자의 돌연변이와 SPINK1 유전자의 이상이 다수 발견되었고, 이어서 calcium-sensing receptor (CASR), anionic trypsinogen (PRSS2; protease, serine, 2), 그리고 chymotrypsinogen C (CTRC) 유전자도 만성췌장염의 발생 기전에 관여하는 것으로 알려져 유전자 돌연변이의 역할에 대한 연구가 계속해서 활발히 이루어지고 있다(Table 2) (Fig. 1) [23].

자가면역성 췌장염(autoimmune pancreatitis)은 자가면역기전에 의한 췌장의 만성 염증 질환으로 전체 만성췌장염의 2-4%를 차지하며, 조직학적, 영상학적, 실험실검사 및 임상소견에서 다른 만성췌장염과 구별되는 특징적인 양상을 보인다[33]. 자가면역성 췌장염은 type 1과 type 2로 나뉜다 (Table 3) [34,35]. Type 1 자가면역성 췌장염은 췌장뿐 아니라 전신을 침범하여 담관, 후복막, 임파선, 신장, 눈물샘, 침샘, 갑상선, 간 등에도 섬유화 염증을 유발할 수 있으며, 이와 같은 전신장기 침범에 면역글로불린G4가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 type 1 자가면역성 췌장염은 면역글로불린G4연관성 전신질환(immunoglobulin G4-associated systemic disease)이 췌장에서 발현된 것으로 보고 있다. Type 2 자가면역성 췌장염은 대부분의 경우 췌장에만 염증이 국한되고 다른 장기의 침범이 드물지만 염증성 장질환과의 연관성은 보고되고 있다.

Type 1 자가면역성 췌장염은 림프형질세포 침윤 경화성 췌장염(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, LPSP)이라고도 부르며, 조직학적으로 췌관주위 림프구 및 형질세포의 침윤(periductal lymphoplasmacytic infiltrate), 소용돌이 모양 혹은 나선형의 섬유화(swirling or storiform fibrosis), 이와 동반된 폐쇄성 소정맥염(obliterative venulitis), 그리고 췌장내 면역글로불린 G4 양성 형질세포의 침윤(abundant IgG4 immunostainig) (> 10 cells/HPF)을 특징으로 한다. 또한 특징적으로 혈청 면역글로불린G4의 상승을 동반한다. Type 2 자가면역성 췌장염은 비알코올성 췌관 파괴성 췌장염(non-alcoholic ductdestructive pancreatitis) 또는 과립구 상피 병변(granulocyte epithelial lesion, GEL) 양성 췌장염으로도 불리며, 조직학적으로 중성구의 췌관벽 침윤과 그로 인한 췌관벽 상피의 파괴를 특징으로 한다. 이 경우 혈청 면역글로불린G4는 정상이고 면역글로불린G4의 췌장 침윤도 거의 없는 것으로 알려져 있다.

아직 전 세계적으로 공통된 진단기준은 없는 상태이나 지금까지 나온 모든 진단기준들은 type 1 자가면역성 췌장염을 진단하는데 초점이 맞추어져 있고, type 2 자가면역성 췌장염을 진단하기 위해서 현재로는 조직학적 검사가 필수 사항이다. 자가면역성 췌장염은 임상적으로 췌장암과 구분하기 힘들고 유사한 증상을 보이는 경우가 있기 때문에 주의를 요한다. 치료는 스테로이드의 경구 복용을 근간으로 이루어지며, 앞에서 언급했듯이 세포질 내로 비정상적으로 분포되었던 CFTR이 스테로이드에 의해 정상적으로 췌선방세포에서 관강 내로 향하는 표면에 재분포되는 것이 주요 기전으로 생각되고 있다[30].

급성췌장염은 항상 정상으로 회복되는 것은 아니며, 아직까지는 논란의 여지가 있으나 재발성 급성췌장염과 만성췌장염의 관계는 여러 연구와 실험, 특히 유전성 췌장염에 관한 연구를 통해서 더욱 확실해지고 있다[6]. Whitcomb 등은 만성췌장염의 발병기전으로 PRSS1 유전자 및 SPINK1 유전자 돌연변이에 의한 췌선방세포내 트립신의 자가활성화에 따른 반복적인 급성췌장염 또는 알코올에 의한 반복적인 췌세포의 손상이 초래되고 이에 수반된 염증세포의 침윤과 염증세포에서의 염증성 사이토카인을 생성이 유도되고 이에 따른 췌성상세포의 활성화가 이루어지면 결과적으로 췌장내 섬유화가 진행되어 만성췌장염에 귀착된다는 이른바 SAPE (sentinel acute pancreatitis event) 가설을 제시하였다[25]. 이와같이 알코올과 유전성 췌장염 이외에도 여러 약제, 흡연, 고지혈증, 고칼슘혈증, 담석 등 급성췌장염을 유발시킬 수 있는 모든 원인은 재발성 급성췌장염의 원인이 될 수 있으며, 결국에는 만성췌장염으로 진행될 수 있다.

폐쇄성 만성췌장염은 폐쇄 또는 협착 근위부의 췌관 확장, 췌선방세포 위축, 그리고 췌실질의 미만성 섬유화라는 형태학적 특징을 갖는다[36]. 췌관의 폐쇄 또는 협착의 원인으로는 가성낭종과 같은 급성췌장염의 합병증, 외상, 종양, 오디씨 괄약근 이상, 분할 췌장 등이 있다[6]. 오디씨 괄약근 이상이 만성췌장염을 일으키는가에 대해서는 더 많은 연구가 필요하지만, 한 연구에서는 오디씨 괄약근 이상이 없는 사람에 비해 있는 사람에게서 만성췌장염이 동반될 확률이 4.6배 증가한다고 보고하였다[37]. 분할 췌장과 만성췌장염의 관계는 아직 논란의 여지가 있기 때문에 만성췌장염으로의 진행예방을 위한 부유두 괄약근 절개술(minor papilla sphincterotomy)의 시행여부는 신중을 요한다. 췌관 폐쇄를 조기에 교정해 줄 경우 조직학적 그리고 기능적 변화를 어느 정도 회복시킬 수 있으나 췌장손상이 영구적으로 남기도한다.

만성췌장염의 병리학적 소견에서 섬유화는 만성췌장염을 급성췌장염과 구분 짓는 중요한 병리 소견이다. 췌장의 섬유화는 간의 섬유화에 관여하는 성상세포(stellate cell)와 같은 유형의 세포가 췌장 내에서 규명되고 세포의 세포생물학적 성상에 대한 연구가 진행 되면서 많은 부분이 규명되고 있다. 췌성상세포의 존재는 일찍이 1982년 Watari 등이 생쥐에서 그 존재를 보고하였다[38]. 1990년에는 Ikejiri 등이 전자현미경 및 편광현미경을 통한 연구에서 췌성상세포가 혈관 주위 및 선방세포 사이에 존재하며 세포질내 현저한 지방과립(lipid droplet)을 함유하는 것 등의 세포학적 특성을 갖는다고 규명하였다[39]. 최근 Apte와 Bachem 등에 의해 백서와 사람에서 성상세포가 분리 동정, 배양됨에 따라 세포의 조직 화학적 특성과 세포생물학적 기능에 대한 연구가 활발해지고 있다[40,41]. 췌성상세포는 비활동기에는 세포질내 중심에 핵을 갖고 있고 UV광에 녹색의 형광으로 보이는 비타민 A가 다량 함유된 공포를 세포질에 갖고 있는 세포로 췌장 내에 존재한다. 이 세포를 분리, 동정하여 일정기간 배양을 하면 세포질내 비타민A 과립은 소실되고 α-smooth muscle actin (α-SMA)에 염색되는 세포로 표현형이 변화하게 되어 마치 myofibroblast양 세포로 전환되게 된다[40,41]. 췌성상세포의 면역화학적 연구에서 성상세포는 collagen type I과 type IV, fibronectin, laminin과 같은 세포간질물질(extracelluar matrix, ECM)을 합성하는 것으로 밝혀져 섬유화에 중요한 기능을 하는 세포로 받아들여지고 있다[41,42]. 췌장뿐 아니라 여러 조직의 섬유화 과정은 ECM의 합성과 분해의 부조화 즉 합성의 증가와 분해의 저하에 의하여 섬유의 침착에 의해 발생된다. 따라서 췌장 섬유화에 있어서 췌성상세포에 의한 ECM의 생성뿐만 아니라 ECM의 분해에 있어 췌성상세포의 역할에 대한 연구가 많이 진행되고 있다. ECM의 분해에는 일련의 matrix metalloproteinase (MMPs)가 관여한다. MMPs의 활성은 TIMPs (tissue inhibitor of metaloproteinase)에 의하여 길항 되는데 약 4개의 아형이 존재하는 것으로 알려져 있다. 췌선방세포에서의 MMP2의 존재 및 TIMP1, TIMP2의 존재가 밝혀져 간성상세포와 같이 췌장의 ECM의 분해도 성상세포가 관여하는 것으로 밝혀지고 있다[43]. 또한 췌성상세포는 섬유원세포와 마찬가지로 이동 능력이 있는 것으로 규명되고 있다[44]. 실제 사람의 만성췌장염과 TNBS (trinitrobezene sulfonic acid) 및 dibutyltin chloride 등의 약물에 의한 만성췌장염 모델, 자발성 췌장염 동물모델(WBN/Kob rat), TGFβ1에서 췌장의 섬유화에 성상세포의 역할이 증명되고 있다[45-47]. 즉 섬유화가 일어난 곳에서 활성 성상세포가 관찰되며 in situ hybridisation기법으로 α-SMA양성 세포에서 procollagen mRNA가 검출됨으로써 collagen 생성이 성상세포에서 이루어지는 것으로 증명되고 있다[45].

췌장에서의 섬유화는 여러 가지 독성 물질에 의해서 또는 췌장 손상에 의해 췌장으로부터 생성되는 물질에 의하여 췌성상세포가 활성화 되며 활성화된 성상세포에서 ECM의 생성이 증가 됨으로써 섬유화가 발생한다. 만성췌장염의 가장 흔한 유발요인은 알코올이다. Apte 등은 배양된 성상세포에 일정 농도의 에탄올 또는 아세트알데하이드를 투여하면 성상세포에서 α-SMA의 발현이 증가 하며 콜라겐의 생성이 증가 됨을 관찰하였으며 배지에 에탄올의 산화과정을 억제하는 4-methylpyrazole을 투여 하면 아세트알데하이드의 생성 억제와 더불어 성상세포의 활성화가 억제 됨을 보고하고 있다[48]. 또한 아세트알데하이드는 malondiadehyde와 같은 유리산화기를 증가시켜 세포 독성을 나타내는 것으로 알려져 있으며 항산화제의 일종인 비타민 E의 투여 시 에탄올 및 아세트알데하이드에 의한 성상세포의 활성화가 억제 됨을 보고하고 있다[48]. 따라서 에탄올 또는 에탄올 대사 물질인 아세트알데하이드에 의하여 췌성상세포가 직접적으로 활성화되어 콜라겐 등의 섬유화를 발생시키는 것으로 주장되고있다. 또한 최근 에탄올 및 아세트알데하이드는 췌성상세포에서 ERK1/2, JNK, p38 kinase 등의 MAP kinase의 활성화의 세포내 신호전달 물질이 성상세포에서의 collagen의 합성에 관여 하는 것으로 밝혀지고 있다[49].

현재까지 알코올이 췌장에 미치는 영향에 대한 많은 연구가 진행되어 왔으며 간략히 현재까지 보고된 연구 결과를 기술하고자 한다.

앞서 기술한 바와 같이 에탄올은 췌장에서 췌장 소화효소의 합성과 라이조좀의 cathepsin B의 합성을 증가시키는 반면 트립신 억제물질의 상대적 합성을 감소시키고 세포막 및 세포내 소기관의 생체막의 불안정시켜 세포내 소화효소의 자가활성화를 조장 시키는 것으로 밝혀지고 있다. 따라서 반복적인 음주에 의한 반복적인 췌세포의 손상이, 이른바 괴사-섬유화설에서 주장하는 것과 같이, 췌선방세포의 손상 및 그에 따른 염증세포의 침착에 의하여 췌성상세포의 활성화를 초래할 수 있다. 실제로 실험적 연구에 의하면, 췌장염 모델에서 췌장내 침윤된 염증세포 및 선방세포로부터 다양한 염증성 사이토카인의 생성이 증가된다는 것이 입증되었다. 또한 실험적으로 췌선방세포를 TNF-α, interleukin-1 또는 interleukin-6 등의 염증성 사이토카인으로 처리하면 선방세포의 활성화와 섬유소의 생성이 증가되는 것으로 밝혀지고 있다. 특히 TGFβ1과 PDGF (platelet derived growth factor) 등은 췌성상세포의 활성화와 증식 섬유소의 생성을 유발시키는 중요한 사이토카인으로 규명되고 있다. 종합하면 알코올에 의한 췌장의 섬유화는 에탄올 및 그 대사 물질인 아세트알데하이드에 의한 직접적인 췌성상세포의 활성화 및 에탄올에 의한 췌장내 소화효소의 자가활성화에 따른 췌세포 손상 및 염증세포의 침윤에 따르는 염증성 사이토카인의 생성과 이런 사이토카인에 의한 이차적인 췌성상세포의 활성화의 이중적인 기전에 의하여 진행되는 것으로 추정되고 있다(Fig. 2). 그러나 이들 가설은 대부분 실험관내 또는 동물 실험에 근거함으로 더욱 더 많은 연구가 진행되어야 할 것이다.

만성췌장염의 병인에 대한 연구에 따라 새로운 유전적, 환경적, 대사성 원인들이 밝혀지면서 이전에 특발성으로 분류되던 것들의 비중이 감소하고 있지만 여전히 10-30%에서는 원인을 정확히 알 수 없다[6,75]. 특발성 만성췌장염은 발병나이에 따른 하위 집단이 존재하며 이들은 알코올성 만성췌장염과는 다른 자연경과를 가진다는 것이 처음으로 보고된 이후[84], Layer 등은 특발성에 대해 보다 엄격한 진단기준을 적용하여 각각 다른 경과를 보이는 특발성 만성췌장염의 하위 집단을 확인하였다[67]. 이들은 양면분포의 호발 연령대를 보이며 발병나이에 따라 두 가지로 나뉘어진다.