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Korean J Med > Volume 82(5); 2012 > Article
장기간 Amlodipine 복용 후 발생한 심한 잇몸 과증식 1예

Abstract

약제의 의한 잇몸 과증식은 주로 phenytoin (dilantin), cyclosporine, 칼슘통로 차단제에 의해 발생한다. 칼슘통로 차단제 중에서는 nifedipine에 의한 경우가 가장 많으나 amlodpine을 포함한 다른 종류의 칼슘 통로 차단제에 의해서도 드물게 발생할 수 있다고 알려져 있다. Amlodipine은 국내에서 혈압 조절을 위해 많이 처방되는 약제로서 이 약을 복용 중인 환자에서 잇몸 과증식의 발생에 대한 관찰과 주의가 필요하다. 본 저자들은 amlodipine에 의한 잇몸 과증식을 약물 중단과 수술로 치료하고 조직 소견을 확인한 1예를 경험하였기에 이를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

Amlodipine is one of the most commonly used calcium-channel blockers for the management of hypertension in Korea. Gingival overgrowth is an infrequent complication in patients receiving amlodipine treatment. A 52-year-old man on an amlodipine regimen of 10 mg/day for 25 months sought medical attention because of gradually progressive gingival enlargement. Examination of the oral cavity revealed severe gingival overgrowth. We stopped the amlodipine treatment and recommended the maintenance of good oral hygiene and a gingivectomy. Histological findings of the gingivectomy were typical of drug-induced gingival overgrowth, including epithelial thickening with proliferation, acanthosis with elongated rete ridges, and focal parakeratosis. A marked reduction in gingival overgrowth was evident 1 month after the gingivectomy and cessation of amlodipine. This report describes the case of a 52-year-old man who developed severe and histologically confirmed amlodipine-induced gingival overgrowth. (Korean J Med 2012;82:623-627)

서 론

고혈압 및 협심증을 치료하기 위해 사용되는 칼슘 통로 차단제는 그 부작용으로 안면홍조, 말초부종, 두통, 심계항진, 어지러움, 메스꺼움, 졸음, 피로, 잇몸 과증식(gingival overgrowth) 등이 발생할 수 있다. 이 중 잇몸 과증식은 드물게 보고되는 칼슘 통로 차단제의 부작용으로 주로 nifedipine에 의해 발생하지만 다른 종류의 칼슘통로 차단제에 의해서도 발생할 수 있다[1]. 잇몸 과증식은 미관과 구강위생의 문제뿐만 아니라 저작 기능 장애, 발음 장애를 일으킬 수 있으며 치솟질 등의 구강 위생 유지의 어려움과 영양 상태에 영향을 미쳐 구강 내 감염, 충치, 치주질환 등의 원인이 될 수 있다.
Amlodipine은 3세대 dihydropyridine 계열의 칼슘 통로 차단제로서 복용량의 거의 대부분 흡수되어 높은 생체이용률(bioavalibilty)을 보이고, 혈중 최고 농도 도달시간과 간 분해 시간이 길고 작용시간이 길어 1일 1회 복용이 가능하며 타 칼슘 통로 차단제에 비해 부작용이 적다는 장점이 있다. 이러한 장점으로 많은 고혈압 환자들에게 흔히 처방되고 있는 amlodipine에 의한 잇몸 과증식이 1993년 Ellis 등[2]에 의해 처음 보고된 이래 외국에서는 여러 사례가 보고되었다[3]. 국내에서 amlodipine에 의한 잇몸증식은 2예만이 보고되었으며[4,5] 조직 검사를 통하여 조직병리소견을 확인한 예는 아직까지 없었다.
이에 저자들은 당뇨병성 만성콩팥병과 고혈압으로 치료중인 52세 남자 환자에서 25개월 동안 amlodipine을 복용 후 발생한 심한 잇몸 과증식으로 amlodipine 복용을 중단하고 잇몸절제술을 시행하여 치료하였으며 조직검사 소견으로 amlodipine에 의한 잇몸 과증식을 확인한 환자 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 남자, 52세
주 소: 잇몸 비대
현병력: 6개월 전부터 잇몸이 붓는 증상 있어 타 병원 방문하였으나, 잇몸 부종 외에는 특이소견이 없다고 들었으며, 2개월 전부터 상부 잇몸이 아래로 자라나오면서 불편감이 심해져 본원 내원하였다.
과거력: 20년 전 당뇨와 고혈압을 진단받았으며 당뇨병성 만성 콩팥병과 고혈압의 치료를 위해 인슐린 피하주사와 candesartan 16 mg, atenolol 12.5 mg, amlodipine 10 mg의 항고혈압제를 복용 중이었다. Amlodipine은 25개월 동안 복용 중이었다
가족력: 특이소견 없었다.
진찰 소견: 환자는 의식은 명료하였고 혈압은 136/70 mmHg, 맥박수는 분당 72회, 호흡 수는 분당 18회, 체온은 36.7℃이었다. 결막과 공막은 정상 소견이었으며, 잇몸 비대 외에 다른 구강 내 이상 소견은 관찰되지 않았다. 흉부 청진에서 심장박동은 규칙적이었고 심잡음은 들리지 않았으며 호흡음은 깨끗하였다. 복부는 부드러웠으며 촉진 시 동통은 없었고 만져지는 종괴나 간 비종대는 없었다. 양 하지에 함몰부종은 관찰되지 않았으며 신경학적 검사는 정상이었다. 구강 내 검사에서 치아 경계 및 치아 간의 잇몸 과증식이 위턱 및 아래턱의 전방 치아 1/3 이상을 뒤덮고 있었으며, 분홍빛의 울퉁불퉁한 표면을 이루고 있었다(Fig. 1). 촉진하였을 때 과증식된 잇몸은 견고하였고, 압통이나 출혈소견은 보이지 않았다.
검사실 소견: 말초 혈액검사에서 혈색소 10.0 g/dL, 헤마토크리트 30.0%, 백혈구 11,020/mm3 (다핵구 78%, 임파구 16.1%, 단핵구 3.9%, 호산구 1.8%), 혈소판은 191,000/mm3이었다. 혈청 생화학검사에서 혈중요소질소 31.6 mg/dL, 혈청 크레아티닌 2.1 mg/dL, 나트륨 140 mEq/L, 칼륨 5.3 mEq/L, 염소 104.8 mEq/L, 총 단백 6.4 g/dL, 알부민 3.7 g/dL, AST 18 IU/L, ALT 18 IU/L, 총 빌리루빈 0.2 mg/dL, CPK 53 IU/L, LDH 207 IU/L이었다. 요검사에서 PH 6.0, 요비중 1.020, 요단백(+++), 요당(++), nitrite (-), 백혈구 1-4개/HPF, 적혈구 1-4/HPF이었다. 심전도는 정상이었다.
방사선 소견: 단순 흉부 촬영에서 경도의 심비대 소견이 있었으며 복부 컴퓨터 단층촬영에서 특이소견은 보이지 않았다. 치과에서 시행한 단순구강 촬영에서 치아구조에 이상 소견은 관찰되지 않았다.
치료 및 경과: 환자는 전방으로 돌출한 잇몸 과증식으로 인한 이물감으로 인해 지속적인 불편함을 호소하였다. 장기간 복용한 amlodipine이 잇몸 과증식의 원인으로 고려되어 환자에게 amlodipine의 복용을 중단하도록 하였고, 규칙적인 칫솔질 등의 철저한 구강위생과 정기적인 치과치료를 하도록 환자에게 권고하였다. Amlodipine 복용 중단한 후 candesartan 16 mg, atenolol 25 mg으로 약제를 변경하여 혈압 조절을 하였다. 외관상의 이유와 평상시 이물감과 식사할 때 불편함으로 환자는 빠른 치료를 원하여 치과 협진을 통해 잇몸절제술을 시행하였다. 수술 후 조직 소견에서 잇몸 상피는 극세포증(acanthosis), rete ridge의 길어짐, 국소 부전각화증(focal parakeratosis)이 관찰되었고, 간질(stroma)에서는 조밀한 형질세포의 침착과 혈관 증식 소견이 관찰되었다(Fig. 2). 관찰된 소견은 약제로 인한 잇몸 과증식의 조직병리학 소견과 일치하였으며, amlodipine 복용 중단과 잇몸절제술 1개월 후 외래 추적관찰하였을 때 잇몸 과증식은 재발 없이 현저히 호전된 소견을 보였다(Fig. 3).

고 찰

잇몸 과증식과 연관된 약제는 phenytoin (dilantin) 등의 항경련제, cyclospoprine 등의 면역 억제제, nifedipine 등의 칼슘통로 차단제가 있다. 잇몸증식의 명확한 기준이 없으며 대상환자의 불일치로 인해 약제에 의한 잇몸 과증식의 유병률(prevalence)은 명확히 알려져 있지 않다. 보고에 따르면 phenytoin (dilantin)을 복용하고 있는 환자에서 잇몸 과증식의 유병률은 0-84% (평균적으로 약 50%)이며 cyclosporine 복용환자에서의 유병률은 25-50%로 알려져 있다[1]. 칼슘통로 차단제 중 nifedipine 복용하고 있는 환자에서 유병률은 6.3-43.6%로 보고되었고, 이외의 칼슘통로 차단제(verapamil, diltiazepem, felodipine, amlodipine)는 nifedipine에 비해 유병률이 훨씬 낮으며 5% 이하일 것으로 추정되고 있다[6].
Amlodipine에 의한 잇몸 과증식의 유병률은 1.3-3.3%로 보고되었는데 Jorgensen 등[7]은 150명의 심장 환자를 대상으로 한 연구에서 amlodipine을 1일 5 mg 6개월 이상 복용하였을 때 잇몸증식의 발생률은 3.3%로서, 칼슘통로 차단제를 복용하지 않은 환자들의 발생률과 비교하여 통계적인 차이가 없다고 보고하였고, Ono 등은 amlodipine을 3개월 이상 복용한 301명의 환자 중 5명(1.7%)의 환자가 잇몸 과증식을 가지고 있었다고 보고하였다[6]. 국내에서는 칼슘차단제 부작용에 대한 시판 후 조사에서 amlodine을 복용한 52명의 환자 중 잇몸 과증식이 발생한 예는 없었다고 보고되었다[7]. 1993년 Ellis [2]가 amlodipine에 의한 잇몸 과증식을 처음 보고한 이래 여러 보고가 있었으며[3] amlodipine을 1-3개월 동안 복용한 이후에 발생하는 것으로 알려져 있으며 국내에서도 2003년에 Yun 등[4]이 44개월 동안 amlodipine 10 mg을 복용한 61세 여자 환자에서 2005년에 Yoo 등[5]이 13개월 동안 amlodipine 5 mg을 복용한 65세 여자 환자에서 amlodipine에 의한 잇몸 과증식을 보고하였다.
약제에 의한 잇몸 과증식은 임상증상과 조직소견이 약제 종류와 관계없이 유사하게 나타난다고 알려져 있다. 잇몸 과증식의 발생과 진행에 연관되는 가장 중요한 인자는 치태 (dental plague)의 존재와 청결하지 못한 구강위생에 따른 잇몸의 염증(gingivitis)이다[1]. 또 다른 인자로서 연령과 성별이 연관되는데 소아는 성인에 비해 약제에 의한 잇몸 과증식이 더 많이 발생한다고 알려져 있으며 nifedipine을 복용 중인 남성이 여성에 비해 3배 더 잇몸 과증식이 발생하는 것으로 보고되었다. 이러한 점은 안드로젠의 역할을 시사하기도 하는데 안드로젠이 잇몸 섬유모세포(fibroblast)를 자극해 교원질(collagen)합성을 증가시킨다고 생각되고 있다. 약품의 용량과 복용기간, 혈중 농도 등도 잇몸 과증식과 연관될 수 있다고 보고되었다[1].
칼슘통로 차단제에 의한 잇몸 과증식의 기전은 아직 명확히 알려져 있지 않다. 칼슘 유입의 억제를 통해 잇몸의 섬유모세포의 증식이 활성화되고 섬유모세포가 약제에 대한 비정상적인 감수성을 가지고 있어 collagen 등의 단백질 합성을 증가시킬 수 있으며 IL-1b, IL-6 등의 시토카인(cytokine)이 이에 부가적인 역할을 할 수 있다고 가정된다. 또한 결체조직에서 약제가 세포 내로의 칼슘유입을 막아 collagenase의 합성과 기능을 억제할 수 있을 것으로 생각되어지고 있다[8]. 이외에도 HLA-DR1과 HLA-DR2의 발현과 같은 유전적인 소인, CTGF (connective tissue growth factor)의 활성과 섬유모세포의 자극, 잇몸 섬유모세포에 의한 안드로젠의 활성화 등이 연관이 있을 것으로 생각되고 있다.
약제에 의한 잇몸증식의 조직병리학적 소견은 원인 약제의 종류와 무관하게 비슷한 양상이 관찰되는데 결합조직의 섬유화 변화, 섬유모세포의 증가, 세포외액의 축적, 다양한 정도의 염증세포의 침윤, 상피의 비후와 증식, 극세포증, 그리고 rete ridge의 길어짐 등이 나타날 수 있다[1]. 본 증례에서도 단순한 상피의 증식이 아닌 극세포증과 함께 rete ridge의 길어짐과 이상각화증이 나타났다. 또한 고배율에서 형질세포의 침윤으로 인한 염증반응이 관찰되었고, 주변의 혈관 증식 소견이 보여 약제로 인한 잇몸 과증식의 소견과 부합하였다.
치태(plaque)의 존재가 잇몸 과증식의 가장 중요한 위험인자이므로 치태의 적절한 치료와 청결한 구강위생의 유지가 중요한 예방 방법이다. 따라서 칼슘통로 차단제를 복용하는 환자에게는 이러한 예방 방법과 잇몸 과증식이 발생할 수 있음을 설명해야 한다. 약제로 인한 잇몸 증식에서 가장 효과적인 치료는 잇몸 증식의 원인이 되었던 약제의 복용을 중단하고 다른 종류의 약제로 변경하는 것이다[1,9]. 약제의 중단 후 잇몸 증식은 1-8주 이내 호전되는 것으로 알려져 있으며 약제의 중단 후에도 치태와 같은 국소염증 요인들을 제거하기 위한 정기적인 치과 진료와 구강 내 위생 상태를 청결히 유지하는 것이 중요하다. 약제의 중단 이후 증상의 호전이 없거나 저작 장애나 발음 장애와 같은 기능상의 문제와 미관상 문제가 있을 경우 잇몸절제술을 시행할 수 있다[1,9]. 본 증례에서 환자는 평상시 이물감과 함께 음식을 섭취할 경우 불편함을 호소하였고, 빠른 치료를 원하여 잇몸절제술을 시행하였다.
잇몸 과증식은 약제 이외에도 만성 잇몸 염증, 임신과 사춘기 같은 호르몬 변화, 비타민 C의 부족이나 유전적인 원인, 급성 골수성 백혈병이나 림프종, 드물게는 크론병이나 사르코이드증, Wegener granulomatosis 등에 의해서도 발생할 수 있다. 따라서 약제를 중단 후 임상적인 호전이 없다면 수술적 치료와 조직 검사를 고려할 수 있다. 국내에서 nifedipine과 cyclosporine을 복용 중인 신이식 환자에서 이러한 두 가지 약제를 중단 후에도 잇몸 과증식이 진행하여 조직 검사를 시행하고 악성 림프종으로 진단된 예가 보고되었다[10].
국내에서 혈압약제로 amlodipine이 사용되는 빈도를 생각해보면 본 증례와 유사한 사례는 적지 않을 것으로 여겨진다. 따라서 고혈압 치료를 위해 칼슘통로 차단제를 처방하는 경우 부종 등의 흔한 부작용뿐만 아니라 잇몸 과증식에 대한 설명과 정기적인 구강관찰이 필요할 것으로 생각된다.

REFERENCES

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4. Yun IS, Lee NH, Choi SH, et al. A case of gingival hyperplasia caused by amlodipine. Korean J Med 2003; 64:700–702.


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Clinical appearance of severe gingival overgrowth caused by amlodipine.
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Figure 1.
(A) The gingival epithelium shows acanthosis with elongated rete ridges and focal parakeratosis [hematoxylin & eosin (H&E) stain, × 100]. (B) The stroma shows infiltrates of dense plasma cells and vascular proliferation (H&E stain, × 100).
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Figure 2.
Clinical appearance 1 month after gingivectomy and cessation of amlodipine. Marked reduction in gingival overgrowth is evident.
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Figure 3.
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