말라리아는 모기에 의하여 매개되는 원충질환으로 주기적이며 발작적인 고열과 오한을 특징으로 한다. 국내에서 말라리아는 1960년대 항말라리아 사업으로 발생률이 감소되어 1984년 이후 발생이 보고된 적이 없었으나 1993년 경기북부지역의 현역군인을 중심으로 재유행하였다. 이후 경기도와 서울, 인천, 강원도에서 주로 발생하며 민간인의 비율이 증가하고 있으며 지속적인 발생으로 2010년에는 1,772명, 2009년에는 1,345의 환자가 발생하였다[1]. 해외에서 유입된 경우를 제외하고 국내에서 발생하는 말라리아는 삼일열 말라리아로 열대열 말라리아와 비교하여 양호한 임상경과를 보이며 중증의 합병증을 동반하지 않는 것으로 알려져 있었다[2]. 하지만 지속적인 말라리아의 발생과 더불어 국내에서도 중증 말라리아의 합병증 보고가 증가되고 있고 다장기부전[3], 쇼크[4], 신부전, 비장 경색, 심장관련 합병증[5,6], 중추신경계 합병증[7,8]을 포함한다. 이들 중 중추신경계 합병증의 경우 열대열 말라리아에는 동반되는 경우가 흔하지만 삼일열 말라리아에서는 전 세계적으로 드문 것으로 알려져 있다. 저자들은 국내에서 발생한 중추신경계 합병증을 동반한 삼일열 말라리아 환자로 삼일열 말라리아 대한 치료유지와 대증치료로 호전된 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께보고하는 바이다.

51세 남자가 의식저하, 간대성 근 경련을 보여 응급실로 내원하였다. 내원 일주일 전부터 시작된 48시간을 주기로 하는 발열, 동반된 오한이 있었으며 내원 하루 전 경한 정도의 혼돈과 지남력 저하로 인근 보건지소 방문하였으며 말라리아 의심되어 인근병원으로 전원되었다. 혈액도말검사에서 삼일열 말라리아 원충을 확인 후 hydroxychloroquine 800 mg (chloroquine base 600 mg, 할록신정^®, 한림제약, Seoul, Korea)투여, 6시간 뒤 400 mg을 투여하였으나 첫 hydroxychloroquine 800 mg 투여 8시간 후 혼돈의 악화, 새로이 나타난 의식저하, 간대성 근 경련으로 2010년 6월 6일, 본원 응급실로 전원되었다. 환자는 내원 일년 전인 2009년 7월, 근거지인 강화도에서 감염되었을 것으로 판단되는 삼일열 말라리아로 보건지소에서 chloroquine phosphate 250 mg (chloroquine base 155 mg, 말라클로^®, 신풍제약, 서울, 한국)으로 1,000 mg, 500 mg, 500 mg, 500 mg을 진단 당시, 첫 투약 후 4시간, 24시간, 48시간 스케줄로 복용 하였고, 이후 2주간 primaquine15 mg (말라프리정^®, 신풍제약)을 복용한 과거력이 있었다. 그 외 특별한 과거력, 입원력, 수술력 없었으며 수혈 받은 과거력 또한 없었다. 신장 163 cm, 체중 66 kg이었으며, 거주지는 강화도 교동, 직업은 농부이며 최근 일 년간 해외 여행력은 없었다.

응급실 내원 시 혈압 100/60 mmHg, 심박수 80회/min, 호흡수 20회/min, 체온 36.8℃이었으며 의식 상태는 기면하여 시간, 장소, 사람에 대한 지남력 없었으며, 혼돈을 보였고 언어 유창성의 감소, 언어 이해력 결핍소견으로 수용 언어상실증이 있었다. 신체 검사에서 양측 발목의 간대성 근 경련과 후두부 경직을 보였다. 혈액도말 검사에서 삼일열 말라리아 원충을 확인하였으며 밀도는 56.9/uL이었다(Fig. 1, 말라리아 밀도 = 말라리아 원충에 감염된 적혈구 개수 / 200개의 백혈구 × 백혈구 개수). 혈액검사에서 백혈구 5,690/mm³, 혈색소 11.1 mg/dL, 혈소판 205,000/mm³, CK-MB 12.2 ng/mL, myoglobin 79 mL, aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase 45/19 IU/L, LDH 494, r-GT 109 IU/L로 증가된 소견이었다. 환자는 응급실에서 진료 중 안구의 상측 편위를 동반한 전신성 강직성-간대성 발작을 하였으며 30초간 지속 후 저절로 멈추었으나 의식 상태는 혼미한 상태로 진행하였다. 응급실에서 시행한 뇌 전산화 단층촬영에서 정상 소견 보였으며 중추신경계 합병증 동반한 말라리아 소견으로 중환자실로 입원하였다. 입원 1일째 hydroxychloroquine는 인근병원에서 첫 hydroxychloroquine 투여 시작한 이후 24, 48시간째에 각각 400 mg으로 레빈 튜브를 이용하여 경구투여 지속하였다. 환자는 발열 없는 상태로 여전히 의식 상태는 혼미하며 강한 자극에 회피반응만 양성 반응인 상태로 다시 30초간에 걸친 이전과 같은 양상의 전신성 강직성-간대성 발작을 보였고, 저절로 소실되었다. 삼일열 말라리아의 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 양성을 외부 위탁검사로 확인하였으며, 추적 시행한 혈액도말 검사에서 삼일열 말라리아 원충 밀도 44.7/uL로 감소하여 사용한 항말라리아제의 효과가 있는 것으로 판단하였다. 요추 천자를 통한 뇌척수액 검사에서 뇌척수액은 육안으로 무색 투명하였으며 백혈구는 5개, ADA 0 IU/L, glucose 77.1 mg/dL, protein 64.8 mg/dL, 그람 염색, 인디아 핑크 염색 및 미생물 배양 검사에서 확인된 세균 및 진균이 없고, 결핵과 비결핵항산균의 중합효소연쇄반응 음성이었으며 뇌 자기공명영상촬영 또한 정상이었으나 뇌전도 검사에서 양측 전두엽의 미만성 광범위 대뇌 기능부전을 시사하는 소견을 보였다(Fig. 2A). 입원 2일째 hydroxychloroquine 투여 완료된 상태에서 의식상태 명료해지며 지남력도 정상화되기 시작하였으나 보건지소에 진료를 받으러 갔던 것 이후의 상황을 기억하지 못하였다. 이외의 특별한 신경학적인 후유증은 없는 상태로 경미한 두통만 호소하였으며 생 징후도 안정적이었다. 내원 3일째 뇌전도 검사 추적 관찰에서 이전 보이던 비정상 뇌파는 소실되어 정상 소견 보였고(Fig. 2B), 내원 4일째 추적 관찰한 혈액도말 검사에서 삼일열 말라리아 원충은 관찰되지 않았다. 내원 6일째부터 primaquine 15 mg (말라프리정^®, 신풍제약)을 2주간 계획으로 투약 시작하였으며 내원 8일째 복부초음파를 시행하여 비장 경색 등 특별한 합병증 보이지 않는 것 확인 후 내원 9일째 퇴원하였다. 퇴원 7일 후 감염내과, 신경과 외래에서 추적 관찰 시 특별히 호소하는 증상이 없으며 생 징후 안정적인 상태로 신경학적인 후유증은 없었다.

말라리아와 관련된 중추신경계 합병증은 주로 뇌 말라리아로 통용되며 이의 진단은 임상적 증상을 근거로 경련, 30분 이상 지속되는 혼수가 동반되는 말라리아로 정의되며 다른 뇌병증을 일으킬만한 원인이 배제되어야 한다. 하지만 뇌경색, 마비, 급성 정신병, 기억장애, 소뇌 징후 등 다양한 임상상의 중추신경계 합병증이 발생하면서 최근의 뇌 말라리아의 개념은 좀 더 포괄적인 의미로 사용되고 있다[8].

뇌 말라리아는 국외 증례의 경우 증례의 약 반 가량이 어린이로, 어린이에서 더 빈번하게 나타나는 것으로 알려져 있으며 항말라리아제, 항경련제로 대증치료로 대부분은 완전히 회복되나 12%의 환자는 신경학적 후유증이 남으며 약 20%의 환자는 사망에 이르는 것으로 알려져 있다[9].

중추신경계 합병증을 동반한 삼일열 말라리아는 매우 드문 것으로 알려져 있지만 전 세계적으로 주로 인도와 파키스탄에서 1920년 이후 문헌에서 약 50개의 증례가 보고되었으며[9] 국내에서도 2007년과 2009년에 각각 발작과 쇼크를 동반한 증례[7], 인지기능장애와 조화운동불능을 동반한 증례[8]가 보고된 바 있다.

장기 기능 장애는 일반적으로 열대열 말라리아의 특징으로 삼일열 말라리아에 감염된 환자에서 장기 기능 장애를 동반한 중증 말라리아의 증상이 보이는 경우 열대열 말라리아와의 동반 감염의 가능성이 높다. 중추신경계 합병증도 장기 기능 장애의 일환이며 열대열 말라리아의 경우 삼일열 말라리아와는 달리 감염된 적혈구의 뇌 격리(sequestration)가 발생하며 이로 인한 혈관 내 염증이 중추신경계 합병증의 원인이 된다고 알려져 있다.

최근 Jakobsen 등[10]은 삼일열 말라리아 환자의 혈청에서도 혈관 부착 물질이 증가하여 격리와 관계없이 혈관 염증이 발생할 수 있음을 주장하였으며 Kochar 등[11]은 삼일열 말라리아의 경우도 중증 말라리아와 관련된 격리와 관련된 합병증을 일으킬 수 있다고 주장하였다. 소아에서 빈번한 것이 특징으로 면역과 관련된 다양한 병태생리도 제기되고 있으며 아직 충분한 근거를 가지지 못하지만 동물실험을 이용한 연구들이 진행 중이다[12]. 지속적으로 발생하는 일련의증례와 최근의 연구를 통하여 단독 삼일열 말라리아에서 발생하는 중추신경계 합병증에 대한 관심이 높아지고 있지만 정확한 기전과 위험인자, 치료, 예후는 아직 분명하지 않다.

본 증례의 경우 병력, 약물력, 내원 당시 생 징후나 시행한 검사실 소견, 영상검사에서 의식저하나 경련을 일으킬만한 다른 원인은 없었으며 중합효소 연쇄반응에서 삼일열 말라리아 단독 감염을 확인하였고, 말라리아의 감염 장소, 임상 증상 발현과 호전시기를 고려할 때 삼일열 말라리아에 의한 중추신경계 합병증의 가능성이 가장 높다. 의식저하와 경련이 hydroxychloroquine 투약 후 발생하였고 정량의 hydroxychloroquine 복용과 관련된 체이적 반응으로 경련이 드물게 보고된 적이 있다[13]. 하지만 본 증례의 경우 현재까지 보고된 증례들과는 다르게 간헐적인 경련뿐 아니라 48시간 이상 지속된 의식저하가 동반된 양상으로 hydroxychloroquine 복용과 관련된 체이적 반응이었을 가능성은 떨어진다. 저자들은 일년 전 발병한 삼일열 말라리아에서 회복된 정상 면역을 가지는 건강한 성인에서 발생한 중추신경계 합병증을 동반한 삼일열 말라리아를 경험하였다. 최근 국내에서의 삼일열 말라리아와 중증의 합병증의 지속적인 발생으로 삼일열 말라리아와 동반된 중증 합병증 발생에 대한 주의가 필요할 것으로 보인다.