폐포단백증은 인지질이 풍부한 단백질 양 물질이 폐포 내에 비정상적으로 축적되어 저산소증과 제한성 환기장애를 유발하는 드문 폐질환으로 1958년 Rosen 등에 의해 처음으로 보고되었다[1]. 폐포단백증의 표준치료법은 전폐세척술로 1965년 Raminez-Rivera 등에 의해 처음 시행된 이후 현재까지 널리 이용되고 있다[2]. 전폐세척술을 통해 환자의 증상호전 및 페기능 향상을 기대할 수 있으나, 전신마취와 기관 내 삽관이 필요하며 기흉, 흡인성 폐렴 및 기관지경련과 같은 합병증이 발생할 위험이 있어[2] 전폐 세척술 외의 새로운 치료법이 요구되어 왔다. 1994년 Stanley 등[3]은granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)의 조혈기능에 대한 영향을 실험하던 중 GM-CSF 유전자가 제거된 knock-out mice의 폐조직이 사람의 폐포단백증과 유사한 병리소견을 보임을 발견하였고, 이를 토대로 GM-CSF가 폐포단백증의 병인에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈다. 이후 폐포단백증의 발생에 GM-CSF 자가항체가 관여한다는 사실이 알려져 치료에 GM-CSF를 이용한 임상연구들이 진행되었으며 치료효과가 있음이 보고된 바 있다[4-7].

저자들은 타원에서 폐포단백증을 진단받고 총 4차례의 전폐 세척술 이후에도 증상이 호전되지 않아 GM-CSF 흡입 치료 후 호전되었던 환자를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

환 자: 남자, 54세

주 소: 호흡곤란

현병력: 환자는 내원 4년 전 직장검진차 시행하였던 단순 흉부촬영에서 이상소견이 발견되었다. 이에 인근 병원에서 경과관찰하던 중 호흡곤란이 발생하여 비디오 흉강경을 이용한 폐조직 검사로 폐포단백증을 진단받았다. 이후 인근 종합병원에서 외래 관찰하던 중 내원 19개월 전부터 호흡곤란이 악화되어, 전신 마취하에 전폐 세척술을 2회(오른쪽 2회, 왼쪽 2회) 시행 받았다. 시술 이후 호흡곤란은 다소 호전되었으나 폐기능의 호전은 없었다. 전폐 세척술 후 15개월간 외래 추적 관찰을 하였는데 점차 호흡곤란이 악화되어, 내원 4개월 전 양측 폐에 전폐 세척술을 2회(오른쪽 2회, 왼쪽 2회) 추가로 시행 받았다. 그러나 임상 증상의 호전이 없고, 흉부 고해상전산화단층촬영(high-resolution computed tomography, HRCT)에서 악화된 소견을 보여 본원으로 전원되었다.

과거력: 특이사항 없었다.

가족력: 특이사항 없었다.

흡연력: 비흡연자였다.

직업력: 9년간 폐정제유를 처리하는 일을 하다가 내원 1년 전 중단하였다.

문진 소견:호흡 곤란은 많이 걷거나 계단, 산에 오를 때 숨이 찬 정도였으며 그 외 경한 기침 이외 다른 호흡기 증상은 호소하지 않았다.

진찰 소견: 입원 당시 혈압은 142/86 mmHg, 맥박은 분당 106회, 호흡수는 분당 22회, 체온은 36.3℃였고, 의식은 명료하였다. 흉부 청진상 전폐야에 걸쳐 수포음이 들렸고 복부 촉진상 간, 비장의 종대는 없었고, 입술, 사지 말단에 청색증은 없었다.

검사실 소견: 말초 혈액 검사상 백혈구 6,600/mm³(호중구 53.1%, 림프구 36.2%, 단핵구 8.9%, 호산구 1.5%, 호염구 0.3%), 혈색소 17.2 g/dL, 혈소판 241,000/mm³이었다. 동맥혈 가스 검사상 pH 7.42, PaCO₂ 30.9 mmHg, PaO₂ 70.6 mm Hg, HCO₃ 20.5 mEq/L였고 혈액 화학 검사는 정상 소견이었다. 폐기능 검사는 노력성폐활량(forced vital capacity, FVC) 2.34 L (정상예측치의 57%), 1초간 노력성호기량(forced expiratory volume in one second, FEV₁) 1.93 L (정상예측치의 62%), FEV₁/FVC 106, 전폐용량(total lung capacity, TLC) 3.35 L (정상예측치의 60%), 폐확산능(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide, DLco) 10.1 mL/mmHg/min (정상예측치의 49%)로 제한성 환기장애를 보였다. 6분 보행 검사상 보행거리는 425 meter였고, 보행 중 최저산소포화도는 89%였다. 류마티스인자, 항핵항체 등 자가항체 검사상 모두 음성이었고 심전도는 정상소견이었다.

방사선학적 검사: 단순 흉부촬영상 양측 폐야에 간유리 음영이 관찰되었고(Fig. 1), 흉부 HRCT상에서는 양측 폐에 간유리 음영과 함께 소엽간 중격이 두꺼워져 있었고 사이질 침윤을 보였다(Fig. 2A).

기관지 내시경 소견: 기관지 내부에 이상 소견은 관찰되지 않았고, 폐포세척술을 시행하여 미색의 탁한 침전물이 있는 세척액을 확인할 수 있었다. 폐포세척액 분석에서는 백혈구 2/mm³(호중구 14%, 림프구 36%, 호산구 2%, 폐포대식세포 48%)였고, 배양 검사상 균은 동정되지 않았다.

치료 및 경과: 외부 병원에서 총 4회에 걸친 전폐 세척술 치료에도 불구하고 임상 증상의 호전이 없어, 사전동의를 받은 후 recombinant human GM-CSF (rhGM-CSF; sargramostim, [Leukine], lyophilized formulation; Berlex, Seattle, WA)의 흡입 치료를 시작하기로 결정하였다. 치료는 최근에 Tazawa 등[6]이 발표한 논문을 참고하여 12주간의 고용량 치료 후 저용량 치료 12주를 유지하는 일정으로 잡았다. 고용량 치료 방법은 125 mcg의 GM-CSF를 2 mL의 멸균 생리식염수에 희석하여 분무기를 이용해 하루 2회 흡입(총 250 mcg/day)하도록 하였다. 치료 시작일 1일부터 8일까지는 하루 2회 흡입을 유지하였고, 치료 시작일 9일부터 14일까지는 중단하였다. 이러한 2주 일정을 한 주기로 설정하여 총 6주기를 시행한 후 125 mcg/day (125 mcg/day, 1회)로 저용량 치료를 지속하였다. 저용량 치료 일정은 저용량 치료 시작일 1일부터 4일까지 흡입 치료를 유지하고 그 후 치료 시작일 5일부터 14일까지는 중단하는 것으로 한 주기를 설정하여 총 6주기를 시행하는 것으로 계획하였다. 환자는 GM-CSF 고용량 흡입 치료를 시작하고 치료 시작일 8일까지 병원에서 경과관찰한 이후 나머지 일정은 집에서 유지하기로 하고 퇴원하였다. 12주간의 고용량 흡입 치료가 끝나는 시점에 환자는 본원 호흡기 내과 외래를 방문하였고 등산 시에도 호흡곤란이 없을 만큼 주관적 증상의 호전을 보였다. 폐기능 검사에서 FVC 2.92 L (정상예측치의 71%), FEV₁ 2.08 L (정상예측치의 67%), DLco 15.5 mL/mmHg/min (정상예측치의 76%)로 다소 호전되었고, 흉부 HRCT에서도 이전과 비교하여 병변의 범위가 호전된 것을 확인할 수 있었다(Fig. 2B). 환자는 저용량 흡입치료가 끝나는 시점에 다시 한번 본원 호흡기 내과 외래를 방문하였다. 외래 내원 당시 호흡 곤란 등의 주관적 증상은 모두 호전되었고 폐기능 검사에서 FVC 2.91 L (정상예측치의 71%), FEV1 2.18 L (정상예측치의 71%), DLco 18.2 mL/mmHg/min (정상예측치의 89%), 6분 보행검사에서 보행거리는 482 meter 및 보행 중 최저산소포화도는 95%로 치료 전보다 호전된 것을 확인할 수 있었다. 흉부 HRCT에서도 치료 이전 및 고용량 흡입치료 종료 이후와 비교하여 병변의 범위가 호전되었음을 관찰할 수 있었다(Fig. 2C).

폐포단백증은 폐포 내에 표면활성제가 비정상적으로 축적되는 드문 질환으로 1958년 Rosen 등이 처음으로 기술하였다[1]. 자연 관해에서 호흡부전으로 인한 사망까지 다양한 임상경과를 보이며 원인으로는 90% 이상이 특발성으로 GM-CSF가 발병 기전에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다[1]. 1994년 Stanley 등[3]은 GM-CSF의 조혈기능에 대한 역할을 확인하기 위해 GM-CSF 유전자가 제거된 knock-out mice를 연구하던 중, knock-out-mice의 폐포 내에 사람의 폐포단백증에서 보이는 호산성의 PAS 양성 물질이 비정상적으로 축적되어 있는 것을 발견하였다. 추가적인 연구를 통해 GM-CSF의 결손이 폐포대식세포의 기능이상을 초래하고, 이로 인해 제대로 대사되지 않은 표면활성제가 폐포 내에 비정상적으로 축적된다는 것을 알게 되었다[1]. 이러한 결과들을 토대로 폐포단백증에서도 GM-CSF의 결손이 발병기전에 있어 중요한 역할을 할 것이라고 제시되었으나, 기관지 폐포세척액이나 혈액에서 GM-CSF 유전자의 결손이나 비정상적인 GM-CSF 단백질 수준은 확인되지 않았다. Kitamura 등[8]은 11명의 폐포단백증 환자들의 혈액과 페포세척액에서 GM-CSF에 대한 자가면역항체가 존재함을 확인하였고, 이것이 폐조직에서 GM-CSF의 작용을 방해한다고 보고하였다. 이후 여러 연구들을 통해 자가면역항체가 GM-CSF의 작용을 방해하고 이로 인해 폐포대식세포의 기능이 억제됨으로서 표면활성제가 축적되게 한다는 것이 발병기전으로 받아들여지고 있다[1].

폐포단백증의 표준치료는 전폐 세척술로 최대 50 L의 생리식염수를 폐에 넣어 폐포 내에 축적된 물질을 기계적으로 제거하는 것이다[2]. 전폐 세척술은 전신마취 및 기도삽관이 필요한 침습적 시술일 뿐만 아니라 기흉, 흡인성 폐렴, 저산소혈증 또는 기관지경련과 같은 합병증의 위험이 있으며 다시 표면활성제가 축적되어 반복적인 시술을 필요로 하기도 한다[2]. 폐포단백증의 GM-CSF 자가항체에 의한 병인이 밝혀지면서 몇몇 연구에서 폐포단백증의 치료에 GM-CSF 투여가 시도되었다[4,6]. Tazawa 등[6]은 39명의 폐포단백증 환자를 대상으로 12주간 GM-CSF 250 mcg/day 흡입치료를 시행한 후 다시 12주간 GM-CSF 125 mcg/day 흡입치료를 시행하여 24명의 환자에게서 임상증상, 폐기능 및 방사선학적 호전을 보였음을 보고하였다. 24명 중 17명의 환자들은 고용량 치료를 받는 초기에 반응을 보였으며 7명의 환자들은 저용량 흡입치료를 받은 후기에 반응을 보였다. 본 증례에서는 Tazawa 등[6]의 연구에서와 같은 방법으로 GM-CSF 흡입치료를 시행하였고 고용량 흡입 치료를 받는 치료 초기에 이미 환자의 임상증상, 폐기능 및 방사선학적 소견이 호전되기 시작하였으며 저용량 흡입치료가 종료된 치료 시작 24주 시점에서는 치료초기와 비교하여 확연한 호전을 보임을 확인할 수 있었다. 이외에도 Seymour 등[4]은 14명의 폐포단백증 환자에서 GM-CSF를 5 mcg/kg/day씩 6주에서 12주 동안 피하주사로 투여하여 5명에서 임상증상과 방사선학적 호전을 보임을 보고하였고. 국내에서도 위와 동일한 스케줄로 폐포단백증을 치료한 보고가 있었다[5]. 하지만, GM-CSF 피하주사 후 6개월 시점에서야 호전을 보여 본 증례에서와 같은 빠른 반응은 보여주지 못했고 투여부위의 불편감, 전신통과 발열감과 같은 부작용이 관찰되었다[4,5,9].

본 증례의 한 가지 제한점은 GM-CSF에 대한 자가면역항체를 측정하지 않았다는 점이다. 원칙상 GM-CSF 흡입치료는 자가면역항체가 있는 환자에서 시행되어야 하나 아직까지 국내에서 GM-CSF 자가면역항체의 정성적, 정량적 측정은 불가능한 상황이다. 하지만 일차성 폐포단백증은 대개 자가면역항체가 병인기전으로 작용하는 것으로 알려져 있고, 본 환자의 경우 병력청취 및 검사 소견상 2차성 폐포단백증을 유발할 만한 질환은 없는 것으로 확인되어 GM-CSF 치료를 시도하였다.

본 증례는 전폐 세척술에 호전이 없어 GM-CSF 흡입치료를 시행한 후 호전된 증례로 이전 보고에 의하면 GM-CSF 치료가 모두 끝난 이후에 환자의 증상 및 페기능이 다시 악화된 예가 있어[10] 흡입치료가 끝난 이후에도 지속적인 추적 관찰이 필요하리라 생각한다. 일련의 연구들을 통해 GM-CSF를 이용한 치료방법이 기존의 전폐 세척술을 대치할 만큼효과적이며 안전하다는 결과들을 얻고 있으나 GM-CSF의 적절한 용량이나 기간 그리고 장기적 효과 및 부작용에 대한 충분한 연구가 진행되어야 될 것으로 판단된다.