Korean J Med > Volume 82(2); 2012 > Article
리팜핀 유발성 ANCA 음성 반월상 사구체신염

요약

특이 병력이 없는 56세 남자가 폐결핵 치료 6주 후 전신부종과 신손상으로 왔고 신장 조직 검사를 통해 면역음성 반월상 사구체신염으로 진단하였다. 폐결핵을 동반한 상태이므로 세포독성 약물은 사용하지 않았으며 약물 중단과 고용량 메칠프레드니솔론 치료를 통해 신기능 회복을 유도하였고, 리팜핀을 제외한 항결핵 약물로서 안정적으로 폐결핵을 치료할 수 있었다.

Abstract

A 56-year-old male with pulmonary tuberculosis was admitted to our hospital for evaluation of generalized edema. He began antituberculosis treatment with rifampin, isoniazid, ethambutol, and pyrazinamide. He experienced abnormal increments in weight and serum creatinine after 6 weeks. All serological findings, including anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), were negative. Rifampin was stopped because it might have caused the increase in creatinine. Renal biopsy was consistent with pauci-immune crescentic glomerulonephritis (CrGN). His renal function was improved by high-dose steroid treatment. Rifampin-induced, ANCA-negative pauci-immune CrGN is very rare; most cases of rifampin-induced acute renal failure are due to acute tubulointerstitial nephritis. We present here a case of rifampin-induced CrGN and pulmonary tuberculosis successfully treated with high-dose steroids and antituberculosis medications, excluding rifampin. (Korean J Med 2012;82:236-240)

서 론

급속진행사구체신염(rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN)은 조직학적으로 50% 이상의 광범위한 반월 형성을 보이고, 임상적으로는 3개월 내 사구체 여과율의 50% 이상의 감소를 보이는 질환이다. 급속진행사구체신염은 세 가지 범주로 분류된다. 항사구체 기저막 항체가 사구체 기저막에 선상으로 침착되는 I형(anti glomerular basement membrane antibody disesase), 항원 항체복합물의 형성에 의해 IgG나 C3가 사구체 모세혈관벽의 기저막이나 메산지움에 불연속성의 과립상 침착을 보이는 II형(immune complex disease)과 사구체에 면역글로불린이나 보체들의 침착이 없는 면역음성 사구체신염인 III형(pauci-immune crescentic glomerulonephritis)으로 나눌 수 있다. III형은 성인에서 가장 흔한 급속진행사구체신염이며 항호중구 세포질 항체(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)가 양성인 전신적 혈관염의 형태로 나타나는 경우가 많다[1].
현재까지 발표된 보고를 종합해 보면 ANCA 음성이면서 약물에 의해 유발된 면역 음성 반월상 사구체신염(pauci-immune crescentic glomerulonephritis)은 흔하지 않다. 특히, 리팜핀에 의한 신장 손상은 주로 간질성 신염과 동반한 급성 신손상의 형태로 나타나며 본 증례와 같은 조직 소견을 보이는 경우가 드물다. 저자들은 리팜핀을 복용하고 발생된 급성 신손상에서 조직검사를 통해 ANCA 음성-면역 음성 반월상 사구체신염으로 진단하였고, 약물 중단과 더불어 고용량 메칠프레드니솔론 치료로 신장 기능의 회복을 유도하였으며 현재 안정적으로 신장 기능을 유지하고 있는 증례를 경험하였다. 이와 같은 증례는 결핵의 유병률이 높은 한국에서 임상적으로 유념해야 하는 결핵 치료 합병증으로 의미가 있을 것으로 판단하여 보고한다.

증 례

환 자: 남자, 56세
주증상: 전신 부종
현병력: 두 달 전 환자는 대퇴골 골절로 2차 병원에 입원하여 치료하던 중 폐의 우상엽에 폐결핵이 의심되는 병소를 발견하였다. 객담 검사로 폐결핵을 확진 후(리팜핀, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아마이드) 표준 4제 요법으로 항결핵 치료를 시작하였고, 치료 6주 후 전신부종과 신장기능 손상 소견이 있어 전원 왔다.
과거력 및 가족력: 특이사항이 없었다.
신체 검사: 혈압 140/80 mmHg, 맥박 76회/분, 체온 36.3℃, 호흡수 20회/분으로 신체 활력 징후는 안정적이었다. 양 하지의 앞 정강이 부위의 심한 오목 부종이 있었고 복수를 동반한 심한 복부 팽만이 관찰되었다. 양 폐하엽에서 수포음을 확인하였고 전신적으로 급성 병색이 있었다. 경부 임파선은 촉지되지 않았고 결막은 약간 창백하였으나 황달은 없었다.
검사실 소견: 일반 혈액검사상에서 백혈구 9,700/mm³ (호중구 61.3%, 임파구 30.8%, 단핵구 5.5%, 호산구2.2%), 혈색소 9.3 g/dL, 혈소판 251,000/mm³이었다. 말초 혈액 도말 검사에서 용혈성 빈혈의 증거 없이 경도의 적혈구 감소를 관찰할 수 있었다. 전해질은 Na/K 142.9/3.70 mmol/L이었고, 생화학적 검사는 요소질소/크레아티닌 25.3/2.13 mg/dL, 아스파르트산아미노전이효소/알라닌아미노전이효소 30/12 IU/L, 총 단백질/알부민 4.8/2.3 g/dL, 총 빌리루빈 0.3 mg/dL, 총 콜레스테롤 119 mg/dL, C-반응 단백질 1.16 mg/dL이었다. 소변 검사는 단백뇨 +3, 잠혈 반응 +3, 적혈구 > 30/HPF, 백혈구 6-10/HPF, 박테리아 음성이었고, 이형적혈구와 과립 요 원주를 관찰할 수 있었다. 요 단백/크레아티닌 비(protein creatinine ratio)는 21.3 g/g이었다. 결과적으로 저알부민혈증과 과량의 단백뇨를 동반한 신증후군 상태였으며 한 달 전 크레아티닌0.6 mg/dL에 비해 상승한 결과를 바탕으로 급속진행사구체신염으로 판단하였다. 사구체신염의 진단을 위해 항호중구 세포질 항체(anti-neutrophil ytoplasmic antibodies, ANCA), 항핵항체(anti-neutrophil antibody, ANA), 항이중나선 DNA 항체(anti-double-stranded DNA antibody), 항사구체 기저막 항체(anti-glomerular basement membrane antibody, anti-GBM antibody)를 검사하였고 모두 음성이었다. C3와 C4, IgG, IgA, IgM는 모두 정상이었으며 B형간염 및 C형간염과 후천성 면역 결핍증의 혈청학적인 증거는 없었고 VDRL도 음성이었다.
치료 및 경과: 기저 혈청 크레아티닌은 0.6 mg/dL이고, 본원으로 전원하여 검사한 처음 혈청 크레아티닌은 2.13 mg/dL이었고, 입원 3일째는 2.32 mg/dL로 점점 증가하는 경과를 보였다. 결핵 외 특별한 과거력은 없었고 혈청학적 검사 및 병력 청취, 신체검사 등에서 자가면역 질환이나 전신적 혈관염의 어떤 징후나 증상도 찾을 수 없었기 때문에 결핵 치료제 중 리팜핀에 의한 약제 유도 신손상을 의심하고 리팜핀 복용을 중지시켰다. 리팜핀 중단 후 혈청 크레아티닌 수치의 지속적 증가는 없었지만 2주일 경과관찰 중에도 신장 기능의 회복이 없어서 향후 치료 계획의 수립과 예후 판단을 위해 신장 조직 검사를 시행하였다. 총 23개의 사구체 중에 12개의 사구체에서 반월형성이 확인되었고, 호산구를 비롯한 염증세포가 소량 침착되어 있었고 조직에서 혈관염의 증거는 없었다. 전자 현미경으로 면역 복합체의 침착은 없었으며, 기저막의 두께는 평균 420 nm이었다. 면역 형광 염색에서 메산지움에 IgA의 침착을 미량 관찰할 수 있었고 다른 이상은 없었다(Fig. 1).
신장 조직 검사 시행 후 일주일 뒤 면역음성 반월상사구체신염(pauci-immune crescentic glomerulonephritis)으로 조직학적 확진 후 고용량의 메칠프레드니솔론 정주 치료(500 mg/day)를 3일 동안 시행하고 뒤이어 경구 프레드니솔론으로(1 mg/ kg/day) 변환하였고, 점차 양을 줄여 나갔다. 고용량의 메칠프레드니솔론 치료 일주일 뒤 혈청 크레아티닌은 2.05 mg/dL까지 감소하였고, 요 단백/크레아티닌비도 8.9 g/g으로 감소하였다. 신기능의 호전과 함께 환자의 체액 과부하 소견도 호전되어 퇴원하였다(Fig. 2). 환자는 리팜핀 사용 후부터 중단하기까지 총 10 kg의 체중 증가가 있었으나 메칠프레드니솔론 정주 요법을 시행하고 한 달 후 서서히 감소하여 평소 체중을 회복하였다. 치료 한 달 뒤 신기능은 혈청 크레아티닌 1.38까지 회복하였고 단백뇨는 요 단백/크레아티닌 비 8.7 g/g으로 지속되는 경과를 보여 혈청 크레아티닌의 감소보다는 느린 속도로 감소하였다. 혈청 알부민도 신기능이 회복됨에 따라 체중 감소와 반비례하게 증가하여 메칠프레드니솔론 사용 3개월째 정상으로 회복되었다.
이후 1년째 추적검사에서는 혈청 크레아티닌 1.18 mg/dL로 정상으로 유지되었고, 요 단백/크레아티닌 비도 1.6 g/g으로 감소되었다. 결핵 치료는 리팜핀을 제외하고 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아마이드로 유지하였으며 경구 프레드니솔론과 함께 1년간 병행하여 복용하였다. 이후 폐결핵은 완치되었고 신기능 및 임상증상의 악화 없이 외래추적 중이다.

고 찰

본 증례는 리팜핀 사용 6주 후 갑자기 발생한 전신 부종과 신기능 악화의 평가를 위해 조직검사를 시행한 사례이다. 혈청학적으로 ANCA 음성이며 조직학적으로 면역복합체의 침착이나 항기저막 항체가 없어 리팜핀 유발성 ANCA 음성-면역음성 반월상 사구체신염으로 최종 진단하였다. 약물 유발성 반월상 사구체 신염은 매우 드물다. 문헌에서는 페니실라민, 하이드랄라진, 알로퓨리놀, 리팜핀, 프로필치오우라실등이 보고된 예가 있다. 리팜핀 유발성 반월상 사구체신염의 증례는 전 세계적으로 약 8예에 그치는 것으로 조사되었으며 국내에는 훼노흐-쇤라인 신장염과 동반되어 발생한 1예가 있다[2-7].
리팜핀으로 인한 신손상은 대부분 급성 세뇨관간질성 신염으로 인해 발생하며 소수에서 급성세관괴사 또는 반월상 사구체신염으로 인해 발생한다[8,9]. 리팜핀에 의한 급성 세뇨관간질성 신염은 약물에 대한 과민 반응이 주요 기전으로, 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증이 동반되는 경우가 많고, flu 유사 증후군 및 위장관 증상을 호소하는 빈도가 높다. 단백뇨는 하루 1 g 미만인 경우가 많으나 드물게 신증후군 범위의 단백뇨를 보이기도 하지만, 부종이 동반되는 경우는 드물다. 진단은 임상적으로 이루어 질 수 있고 조직검사에서 간질에 미만성으로 염증세포가 침윤하는 것이 특징이고, 사구체는 정상이거나 심한 경우 최소변화콩팥병증의 양상을 보인다. 급성 세뇨관간질성 신염은 리팜핀 복용을 중단하면 예후는 양호한 것으로 알려져 있다. 본 증례의 경우는 조직 소견과 임상양상을 종합해 보면, 일부 호산구 침착을 동반한 간질의 급성 염증 소견을 동반하고 있었지만, 신증후군 수준 이상의 과량 단백뇨와 이형성 혈뇨가 있었고, 심한 부종과 신손상을 동반하였고, 전체 사구체의 50% 이상을 차지하는 사구체 반월상 변화가 특징적이었으며 사구체 경화와 같은 만성적인 변화는 경미하였다. 이러한 결과를 근거로 리팜핀에 의한 급성 간질성신염보다는 리팜핀 유도 면역음성 반월상 사구체신염으로 판단하였다.
리팜핀으로 인해 반월상 사구체신염이 발생하면 복약을 중지하고, 메칠프레드니솔론과 싸이클로포스파마이드 등의 면역억제제 치료를 해야 신기능 회복을 도모할 수 있다[3]. 리팜핀이 반월상을 형성하는 정확한 병태생리학적 기전은 그 증례 보고가 매우 적어 아직은 불명확한 상태이며, 치료의 표준지침 역시 현재까지 정립되지 못한 상태이다. 신장 조직 검사 이전에 약물 중단 조치를 취하였고 2주일 경과관찰 후 추가 치료계획 수립을 위해 신장 조직 검사을 시행하였다. 신장 조직 검사의 결과를 확인한 후 면역억제제인 메칠프레드니솔론을 사용하였다. 결핵을 동반하고 있었기 때문에 싸이클로포스파마이드 등의 다른 면역 억제제 치료를 할 수 없었다. 결핵 치료를 완치한 현재 상태에서 신장기능은 정상적으로 유지하고 있고 부종은 없지만, 1 g/day 이상의 단백뇨가 지속하고 있으며 외래 경과 추이 관찰 중인 상태이다.
본 증례에서 또 한 가지 감별해야 할 질환은 면역글로불린에이신병증이다. 면역 형광 염색에서 메산지움에 IgA 침착이 미량 있어 환자가 기저 질환으로 면역글로불린에이콩팥병증이 있었을 가능성을 완전히 배제할 수는 없으나 IgA 침착의 양이 매우 적고 전자현미경 관찰에서 면역 복합체 침착이 없었으며 사구체의 경화 소견이 전혀 보이지 않는 점 등을 근거로 면역글로불린에이신병증 동반 가능성이 적다고 판단하였다.
한편, 리팜린은 항결핵 치료의 근간이 되는 약물로서, 리팜핀과 연관된 신손상이 동반하였을 때 표준화된 항결핵 치료가 아직 정립되지 못한 상태이다. 기존의 증례들에서는 리팜핀을 제외하고 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아마이드를 표준 치료인 6개월보다 연장된 기간으로 사용하여 균 음전을 보고하고 있기에 이에 따라 치료하고 있으며 이에 대한 추가연구가 필요한 실정이다[2-7]. 나아가서 스테로이드나 싸이클로포스파마이드와 같은 면역억제 치료가 결핵을 악화시킬 수 있기 때문에 면밀한 환자 관리가 필요할 것으로 여겨진다.
결론적으로 저자들은 리팜핀을 사용하는 환자에서 급속하게 신기능 악화를 보이면서 혈액학적 이상소견이 없고 약물복용 중단으로 충분한 신기능 회복이 없을 때에는 리팜핀 유발성 반월상 사구체신염의 가능성을 고려하여야 하며 정확한 진단을 위해 신장 조직 검사를 시행할 것을 추천한다. 또한, 조직학적으로 진단이 되면 적극적인 면역억제제 치료를 고려하여 지속적인 신손상을 예방하고 정상화시키는 노력이 필요할 것이다.

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(A) Cellular crescent in the glomerulus (center) with mild interstitial inflammation was noted by light microscopy (hematoxylin and eosin stain, × 200). (B) No definite immune deposition was observed by electron microscopy. (C) Cellular crescent and collapsed glomerular capillary tuft were noted by light microscopy (methenamine silver stain, × 400). (D) Interstitial inflammation with many lymphocytes and some eosinophils (black arrow) was noted by light microscopy (hematoxylin and eosin stain, × 200).
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Figure 1.
Schematic of clinical course since admission date (day 0). The solid line shows changes in PCR, and the dashed line represents serum Cr during follow-up. The left-side downward-filled arrow indicates time to rifampin discontinuation, and the right-side downward-empty arrow shows time to kidney biopsy. After beginning steroid treatment, serum Cr decreased from 2.36 to 1.18 mg/dL, and proteinuria decreased from 29 to 1.6 g/g of urinary protein/creatinine at 1 year after treatment with i.v. methylprednisolone. Solid line: PCR, protein-creatinine ratio (g/g); dashed line: Cr, serum creatinine (mg/dL); INH, isoniazid; EMB, ethambutol; PZA, pyrazinamide.
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Figure 2.
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