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Korean J Med > Volume 82(1); 2012 > Article
급성 신손상의 내과적 치료: 예방이 가능한 질환 중심으로

Abstract

Acute kidney injury (AKI) severity predicts adverse outcomes, such as requirement for renal replacement therapy, length of hospital stay, and mortality. In addition, the widespread use of the RIFLE (risk, injury, failure, loss of kidney function, end-stage kidney disease) and AKI classification systems has shown that even small changes in glomerular filtration rate are associated with increased mortality. Furthermore, AKI contributes to dysfunction of other organs, such as heart, lung, brain, and liver. Consequently, primary/secondary prevention and early diagnosis of AKI are of central clinical importance. Herein, I briefly reviewed the established medical management of AKI, mainly focused on preventable diseases. (Korean J Med 2012;82:11-16)

급성 신손상은 어떤 기준을 적용하느냐에 따라 빈도에 차이가 있겠지만 일반적으로 전체 입원 환자의 약 1%, 집중치료실 환자의 약 30%에서 급성 신손상이 발생하고 이 환자들의 약 30%에서 투석 등의 신대체요법이 요구된다. 특히 집중치료실에서 발생하는 급성 신손상에 대한 예방과 치료법은 지난 30여년 동안 꾸준히 제시되었음에도 불구하고 그 사망률은 약 50-80%에 이른다. 급성 신손상을 일으키는 원인과 임상양상은 매우 다양하여 급성 신손상에 대한 진단, 예방과 치료법의 발전은 어려움을 겪고 있지만 적절한 내과적 처치로 급성 신손상의 발생을 효과적으로 예방할 수 있는 질환들이 보고되고 있다. 이에 저자는 수액 및 약물요법으로 급성 신손상을 예방할 수 있는 임상 질환들을 중심으로 기술하고자 한다.

조영제 신병증(radiocontrast nephropathy)의 예방

조영제 신병증의 발생 빈도는 진단기준과 대상 환자군에 따라 큰 편차를 보이나 Nash 등[1]은 입원 환자에서 발생한 급성 신손상의 원인 중 조영제 신병증이 세 번째이며 약 11%를 차지한다고 보고하였다. 조영제 신병증의 위험요인으로는 기왕의 신기능부전, 당뇨병, 심부전, 고용량의 조영제 사용 등이 있는데 특히 Bartholomew 등[2]은 기저 크레아티닌 청소율이 분당 60 mL 이하, 대동맥 내 풍선펌프 사용, 응급 시술, 당뇨병, 심부전, 고혈압, 말초혈관 질환, 260 mL 이상의 조영제 사용 등의 여덟 가지 위험요인을 별도로 제시하였다.
조영제 신병증의 병인은 사람에서는 아직 정립되지 않았지만 여러 동물실험으로 조영제의 1) 신세관에 대한 직접적인 독성 작용, 2) 신수질(renal medulla)의 허혈성 손상, 3) 활성산소족(reactive oxygen species, ROS)에 의한 손상 등이 제시되고 있다. 조영제로 인한 신장 내 혈관수축은 신장 내 혈류를 감소시키며, 특히 산소분압이 낮은 신수질은 조영제에 의한 손상에 가장 취약한 부위이다. 이와 같은 신조직 내 산소 분압 감소는 역설적이지만 미토콘드리아에서 ROS 생성을 증가시킨 후 부착인자 및 염증친화성 시토카인의 증가로 염증세포와 ROS에 의한 신장 내 손상을 악화시킨다[3]. 많은 ROS 매개 질환에서 자유기(free radical) 생성은 superoxide (O2-, 과산화물)-driven Haber-Weiss 반응으로 설명할 수 있는데 이 반응은 산성 환경에서 활성화 된다[4]. 즉 신수질 내 pH 증가는 Haber-Weiss 반응을 지연시켜 ROS에 의한 독성을 방어할 수 있다. 또한 허혈 상태에서 생성된 O2-는 신수질 내 산화질소(nitric oxide, NO)와 반응하여 peroxynitrite를 형성하는데 중탄산염(bicarbonate, HCO3-)은 이를 제거하는 역할을 한다[5].
0.9% NaCl 용액을 1.0-1.5 mL/kg/h로 조영제 투여 3-12시간 전부터 조영제 투여 6-24시간 후까지 정맥주사하는 방법이 조영제 신병증의 예방에 가장 흔히 이용되고 있다. 그러나 조영제 신병증의 병인과 수액 자체 pH가 5.7 정도인 NaCl 용액보다는 세관 내 pH를 증가시킬 수 있는 중탄산염나트륨(NaHCO3) 수액요법이 조영제 신병증의 예방에 보다 유리할 수 있다. 조영제 신병증의 예방에서 NaHCO3 수액의 효과는 2002년 Merten 등[6]에 의해 처음 보고되었다. 이 연구는 관상동맥조영술을 시행하는 119명의 환자들을 대상으로 등장성 NaHCO3 (154 mEq/L of sodium bicarbonate in 5% dextrose) 군과 등장성 NaCl (154 mEq/L of sodium chloride in 5% dextrose) 군으로 분류한 후 조영제 투여 전 1시간 동안 시간당 3 mL/kg로, 투여 후 6시간 동안 시간당 1 mL/kg로 수액을 투여하였다. 그 결과 조영제 신병증의 발생을 NaCl 군에서 13.6%, NaHCO3 군에서 1.7%로 보고하였으며, 최근 메타분석에서도 비록 통계적으로 경계선에 있지만 심혈관조영술 환자에서 NaHCO3 수액요법이 NaCl에 비해 조영제 신병증의 예방에 보다 효과적인 것으로 나타났다.
N-acetylcysteine (NAC)는 시스테인 아미노산의 변형된 형태인데 경구투여 시 ROS를 제거함으로써 조영제 신병증을 예방할 수 있다고 알려져 있다. 2000년에 처음으로 조영제 신병증의 예방에 있어서 NAC 경구투여의 효과를 입증한 임상연구가 발표된 이래 NAC 경구투여에 대한 메타분석은 지금까지 최소 8가지 이상 발표되었다. 이 중 네 가지의 메타분석에서 조영제 신병증의 예방에 NAC 경구투여가 효과가 있는 것으로 결론을 내렸다[7]. 따라서 강력하게 권장하거나 단독치료로 NAC 경구투여를 추천할 수는 없으나 저렴한 비용과 심각한 부작용이 없다는 점에서 수액요법과 함께 사용하는 것은 무리가 없다고 생각된다. 조영제 신병증 예방의 추가적 방법으로는 저삼투압/등장성 조영제를 사용하고, 진단시 30 mL 미만, 진단 및 치료에 동시 이용시 100 mL 미만으로 조영제 사용량을 조절하며, 조영제 투여 전 아스코르빈산(ascorbic acid) 3 g, 투여 후 2 g 경구투여도 효과적일 수 있다.
따라서 조영제 신병증 발생의 고위험군에서는 조영제를 사용하는 시술은 반드시 필요한 경우로 제한하고 탈수 환자에서는 반드시 조영제를 사용하기 전 충분한 수액을 공급하고 이뇨제나 신장 내 혈류를 변화시킬 수 있는 약제인 비스테로이드성 소염제 등의 투약을 중단해야 하며, NaCl 혹은 NaHCO3 수액요법과 NAC 경구 병합치료를 표준요법으로 제시할 수 있을 것으로 생각된다.

미오글로빈뇨 급성 신손상(myoglobinuric AKI)의 예방

횡문근융해증(rhabdomyolysis)은 신기능 이상 없이 근육세포 내 효소치(특히 creatinine phosphokinase, CK) 증가만 관찰되는 무증상 형이 흔하나 중증에서는 급성 신손상, 고칼륨혈증, 고인산혈증, 저칼슘혈증, 대사성 산증을 일으킬 수 있다. 횡문근융해증은 중증외상(severe trauma)과 으깸 손상(crush injury) 후 발생되는 것으로 알려져 있으나 최근에는 비외상성(non-traumatic) 원인에 의한 근육 손상이 대부분의 원인을 구성하고 있다. 비외상성 원인에 의한 횡문근융해증은 장기간의 부동화(immobilization), 약제(antiretroviral drug zidovudine/ statins/fibrates), 알코올 남용, 경련, 폐쇄성 말초혈관 질환, 격심한 운동 및 대사성 질환 등에 의해 발생된다.
대상 환자군과 급성 신손상 정의에 따라 차이가 있지만 횡문근융해증에서 급성 신손상은 약 17.5% 발생하고 신대치요법은 발생 환자의 8.3-9.5% 정도로 보고되고 있다. 횡문근융해증 환자에서 급성 신손상과 신대체요법의 필요성에 대한 예측인자로는 초기 혹은 최대 CK치, 초기 칼륨치, 요 pH 등 보다는 초기 혈청 크레아티닌치(> 1.5-1.7 mg/dL)가 가장 중요한 인자인 것으로 보고되고 있다[8].
1999년 터키 Marmara 지진으로 대량 외상(mass trauma) 및 으깸 손상 후 횡문근융해증에 합병된 급성 신손상으로 많은 인명이 희생된 후 대량 으깸 손상 환자 발생시 급성 신손상을 예방하기 위한 효과적이고 직접적인 의료 조치가 필요하게 되었다. 그 첫 의료적 조치는 2003년 5월 1일 터키 남동부 Bingol 지진 때 발생한 으깸 손상 환자가 대상이었다[9,10]. 이때 수액요법으로는 등장성 수액(isotonic fluid)을 사고 현장에서 시간당 1 L의 속도로 주입하고 병원 도착 후 요량이 시간당 20 mL 이상이 유지되는 환자에서는 알칼리성 수액제(HCO3- 50 mmol/L + hypotonic saline 1 L)에 20% 만니톨(mannitol) 50 mL을 혼합한 수액을 주사하였다. 이와 같은 예방 조치 후 혈청 CK치가 20,000 U/L 이상인 환자가 16명 중 12명이었지만 단지 4명에서만 신대체요법을 시행하였다. 특히 신대체요법을 시행한 4명의 환자(9.3 ± 1.7 h)는 신대체요법을 시행하지 않은 12명 환자(3.7 ± 3.3 h)에 비해 구조에서 수액요법 시작까지의 시간이 매우 지연된 경우로 초기에 적극적인 수액치료의 중요성이 더욱 강조되었다[9]. 이를 근간으로 으깸 손상 후 미오글로빈뇨 급성 신손상 발생을 예방하기 위한 수액요법으로 첫 1시간 동안 등장성 수액을 1-1.5 L 주입하고 첫 24시간 동안 10-12 L 정도의 수액으로 시간당 요량을 300 mL 이상 유지하는 요법이 확립되었다[10]. 요 pH를 6.5 이상으로 유지했을 때 미오글로빈뇨 급성 신손상의 위험도를 낮출 수 있는 것으로 보고되어 등장성 수액을 매 2-3 L 주입할 때마다 2.7% 중탄산염나트륨(NaHCO3 50 mmol/L) 수액을 투여하는 것도 효과적이다[11]. 또한 요량이 시간당 20 mL 이상이 유지되는 환자에서는 half saline 1 L에 만니톨을 1-2 mL/kg 넘지 않는 범위에서 혼합한 후 5 g/h 속도로 주입하는 방법도 예방에 도움이 된다[11]. 그러나 만니톨 축적으로 인한 신손상의 악화 및 손상된 근육의 팽창으로 인한 구획증후군(compartment syndrome)의 발생, 알칼리 물질 축적으로 인한 이온화 칼슘치 저하와 경련 발생 등의 위험으로 중탄산염나트륨 및 만니톨 수액의 사용은 충분히 요량이 유지되는 환자에서 사용해야 할 것으로 생각된다. 그리고 적극적인 초기 수액요법 시 폐부종을 포함한 제 3공간(장 내강, 복강, 흉막강) 내 수액 축적의 위험성을 중심정맥압 혹은 폐모세혈관쐐기압 측정을 통해 면밀히 추적관찰하여야 한다.

약물 관련 급성 신손상(medication-associated AKI)의 예방

Aminoglycoside 항생제와 amphotericin B와 같은 항진균제가 약물 관련 급성 신손상의 대표적 원인이지만 신독성이 작은 새로운 약제, 혹은 lipid-microemulsion 제제로 대체하므로써 그 발생 빈도가 줄어들고 있다. 그렇지만 최근 들어 증가 추세에 있는 신약의 등장으로 새로운 양상의 약물 관련 급성 신손상이 알려지고 있다. 따라서 본 원고에서는 새롭게 치료에 이용되고 있는 약물 중 신독성을 유발할 수 있는 대표적 약물인 cyclooxygenase (COX-2) 억제제, 항바이러스제제, propofol, colistin에 의한 급성 신손상의 특징을 소개하기로 한다.

비스테로이성 소염제(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)

Cyclooxygenase-1 (COX-1)과 COX-2를 모두 억제하는 비선택적 NSAIDs 뿐만 아니라 COX-2 선택적 억제제도 혈관확장성 프로스타글란딘 생성을 억제하여 신장 내 혈류를 변경하여 급성 신손상을 발생시킬 수 있다. 악성종양, 신장질환, 간경화, 전신성교원성질환 등이 없는 경우 NSAIDs에 의한 급성 신손상 발생률은 10,000 person-year당 1.1예로 높지 않으나 심부전, 고혈압, 당뇨병 환자에서는 그 발생률이 증가하며, 특히 이뇨제, 칼슘통로차단제 등을 동시에 사용하였을 경우 각각 11.6배, 7.8배 정도로 급성 신손상 발생이 증가하므로 주의가 필요하다. COX-2 억제제는 처음에는 신독성이 없는 것으로 알려졌으나 2004년에 첫 증례가 발표된 이래 계속 증가하는 추세이다. 특히 3기 이상의 만성 신장병 혹은 울혈성 심부전, 이뇨제의 병용투여 환자에서 급성 신손상을 유발할 수 있어 주의를 요한다.

항바이러스 제제

최근 들어 급증하는 retrovirus, cytomegalovirus, herpes virus 등에 의한 기회감염 치료를 위해 여러 종류의 항바이러스 제제가 이용되고 있다. 항바이러스제제는 직접적인 세관 손상, 결정(crystal) 형성으로 인한 세관 내 폐쇄 및 혈전성 미세혈관염 등으로 급성 신손상을 일으킬 수 있다. HIV/AIDS 치료에 이용되는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 adefovir/ tenovir, cytomegalovirus 치료제인 cidofovir도 신독성을 유발할 수 있다. Acyclovir, indinavir는 체액결핍, 기존의 신손상, 고용량을 정맥주사한 경우에 급성 결정성 신병증으로 급성 신손상이 발생한다. 특히 indinavir는 충분한 요량을 유지하고 소변 내 결정 생성을 예방하기 위해 1일 2-3 L 이상의 수분 섭취가 필요한 것으로 알려져 있다.

Propofol

진정제인 propofol은 카테콜라민과 스테로이드와 함께 과량(> 5 mg/kg/h)을 장시간(> 48 h) 사용할 경우 심근경색증, 대사성 산증 및 횡문근융해증으로 인한 급성 신손상이 발생할 수 있어 주의가 필요하다.

Colistin

다제약제 내성 그람 음성균 치료에 사용되는 colistin에 의한 급성 신손상은 약 20%까지 보고되고 있어 많은 주의가 필요한데 1일 2-5 mg/kg 이상의 용량을 초과하지 않아야 하며, 신기능을 추적관찰하고 신기능 저하가 관찰되면 즉시 colistin 투여를 중단하여야 한다[12].

악성종양 관련 급성 신손상(malignancy-associated AKI)의 예방

악성종양 관련 급성 신손상 발생을 내과적 치료로 효과적으로 예방할 수 있는 대표적인 예가 종양용해증후군(tumor lysis syndrome)이다. 림프증식성 악성종양에 대한 항암요법/방사선치료/스테로이드 치료 시에 발생할 수 있는 종양용해증후군은 급격한 증식성 고형암에서는 치료와 관계없이 발생할 수 있고 급성 신손상과 더불어 고칼륨혈증/고인산혈증/고요산혈증/대사성 산증 등의 합병증이 동반되어 나타난다. 특히 체액결핍과 산성뇨에서는 요산의 용해도가 저하되어 요산 결정을 형성하고 이 결정이 세관에 축적되어 세관 내 폐색을 발생하여 급성 신손상을 발생시킨다. 소변검사에서 결정이 발견되는 경우가 흔하나 소변 요산/크레아티닌 비가 1 이상일 경우 종양용해증후군일 가능성이 높고 0.6 이하인 경우는 다른 가능성을 생각해야 한다. 종양용해증후군에 의한 급성 신손상의 예방과 치료의 목표는 요산 결정 침착을 억제하는 것이다. 이를 위해 항암 치료 전에 수액요법으로 체액을 정상으로 유지하는 것이 예방의 최우선이다. 염화중탄산염이 포함된 수액과 acetazolamide를 이용한 요 알칼리화는 요산의 용해도를 향상시키는 장점은 있으나 칼슘-인산 침착을 유발할 수 있고 효과에서 논란이 많아 주의를 요한다. 그리고 요산 생성 감소를 위해 allopurinol을 사용하는데 allopurinol은 xanthine을 요산으로 변환시키는 xanthine oxidase를 억제하여 요산 생성을 감소시켜 종양용해증후군 발생을 낮출 수 있다. 그러나 allopurinol의 활성 대사물인 oxypurinol은 신기능 저하 환자에서는 체내에 축적될 수 있고 xanthine은 소변 내에서 용해도가 요산보다 낮아 allopurinol 치료가 오히려 xanthine 축적을 일으켜 신손상을 악화시킬 수 있다. 이 점에서 요산을 소변 내 용해도가 5배 이상 높은 allantoin으로 대사시킬 수 있는 약제가 종양용해증후군 예방에 더욱 효과적일 것으로 생각된다. 그러나 1970대에 유럽에서 사용된 urate oxidase (uricase)는 아나필락시스가 자주 발생하여 미국 내에서는 승인되지 않았는데 최근 소개된 rasburicase는 혈청 요산 치 감소에 효과적이면서 과민 반응의 빈도는 낮아 유용하게 사용할 수 있을 것으로 생각된다[13].

급성세관괴사에 대한 내과적 예방 및 치료

지난 20여년 이상 내인성 급성 신손상의 대표적 원인인 급성세관괴사에 대한 내과적 예방 및 치료에 대한 광범위한 노력이 동물실험과 in-vitro 연구를 통해 시행되었다. 그렇지만 동물연구에서는 효과적이었던 많은 내과적 치료가 임상연구에서는 대부분 실패하였다. 그 이유는 급성세관괴사의 환자 병리를 정확히 평가하기 어렵고 환자를 대상으로 한 체계적 연구도 부족하기 때문이다. 따라서 급성세관괴사에 대한 특이치료를 확립하고 그 발생을 예방하기 위해서는 병리소견에 대한 연구도 중요하지만 gene array/proteomics 방법을 이용한 대규모 연구가 시행되어야 할 것으로 생각된다. 본 원고에서는 급성세관괴사 예방과 치료에 효과적이지 않은 것으로 판명되었지만 최근까지 연구된 약제들에 대해 간략히 정리하고자 한다.

도파민 작용제(dopamine/fenoldopam)

Dopamine은 신기능이 정상인 사람에서 신세동맥 확장효과로 신 혈류를 증가시켜 나트륨 배설과 소변량과 사구체여과율을 증가시키는 특성이 있다. 따라서 예전부터 저용량(1-3 μg/kg/min)의 dopamine은 급성세관괴사의 예방과 치료, 조영제 투여, 대동맥류 치료, 간과 신이식, 일측 신절제, 항암요법 등에서 급성 신부전의 예방을 위해 이용되었다. 그러나 2000년도부터 보고된 여러 임상연구를 통해 dopamine이 급성 신부전의 예방과 치료에 효과가 없고 오히려 저용량 dopamine도 심근허혈 및 빈맥, 갑상선기능저하증, T-림프구 기능 감소 등이 발생할 수 있어 저용량 dopamine이 급성 신부전 예방과 치료에 도움이 되지 않는다고 할 수 있다.
최근 도파민 작용제의 일종인 저용량의 fenoldopam도 사망률 및 신대체요법의 빈도에서 도움이 되지 않음이 대규모 연구를 통해 증명되었다.

나트륨뇨배설펩티드(natriuretic peptides)

심방나트륨뇨배설펩티드(atrial natriuretic peptide, ANP)는 수입세동맥을 확장시키고 수출세동맥을 수축시켜 사구체여과율을 증가시키고 세뇨관의 나트륨 흡수를 억제하는 작용이 증명되어 동물실험에서는 신부전의 정도를 완화시키고 신기능의 회복이 촉진되어 임상시험을 진행하였지만 무투석 생존율(dialysis-free survival), 치사율, 혈청 크레아티닌의 변화 등에 효과가 없고 오히려 저혈압 발생이 증가되었다. 따라서 급성 신부전 예방과 치료에 ANP를 사용할 설득력 있는 증거는 현재 없는 상태이다. 또한 nesiritide (brain natriuretic peptide), ularitide (urodilantin) 등도 임상에서는 효과가 없는 것으로 알려져 있다.

루프 이뇨제

루프 이뇨제는 혈관확장작용이 있으며 비후 상행각(thick ascending limb)의 나트륨 수송체를 억제하여 산소 요구량을 감소시켜 세관의 허혈성 손상을 감소시키고 소변량 유지는 폐쇄성 원주를 유출시킬 수 있으며 미오글로빈 혹은 헤모글로빈과 같은 독성 물질의 세뇨관 내 농도를 저하시킬 수 있다. 이러한 특성으로 인해 급성 신부전의 예방에 효과적일 것으로 기대되었지만 많은 연구에서 효과가 없었고, 조영제 신독성과 심장수술 후 발생되는 급성 신부전의 예방을 확인하는 연구에서는 오히려 신부전이 악화되는 결과를 보였다. 특히 고용량의 이뇨제를 사용하였을 때에는 이독성(ototoxicity)을 유발할 수 있다. 하지만 임상에서 핍뇨성 급성 신부전을 비핍뇨성으로 전환하기 위해 루프 이뇨제가 흔히 이용되고 있고 루프 이뇨제에 반응을 보이는 군은 급성 신부전의 임상경과나 예후가 좋음을 경험할 수 있는데 그 이유는 루프 이뇨제-반응군의 신손상 정도가 상대적으로 적기 때문으로 생각된다.

만니톨

삼투성 이뇨제인 만니톨은 세포부종 감소, 자유기(free radicals) 제거와 신장 내 프로스타글란딘 생성 증가로 신혈관을 확장시키는 효과가 있다. 그러나 만니톨의 사용은 횡문근융해증로 인한 급성 신부전 관리에 효과적인 것 이외에는 루프 이뇨제처럼 다른 형태의 급성 신부전 예방 및 치료에 모두 나쁜 결과를 보였으며, 체액과잉 환자에서 사용하면 급성 폐부종을 초래할 수 있고 고질소혈증의 고삼투 상태를 악화시켜 삼투성 신증(osmotic nephrosis)을 유발할 수 있어 위험하다.
그 외 thyroxine, insulin-like growth factor-1 (IGF-1), hepatocyte growth factor (HGF), transforming growth factor-α (TGF-α), 칼슘통로차단제, 프로스타글란딘 E1 등이 연구되었지만 임상연구에서는 그 효과가 보고되지 않았다[14].

결 론

이상에서 살펴본 것과 같이 내과적 처치로 급성 신손상을 예방 혹은 치료에 효과적인 질환에는 조영제 신병증, 미오글로빈뇨 및 약물 관련 급성 신손상, 종양용해증후군 등이 있다. 그러나 급성 신손상에서 신손상을 경감시키거나 신기능 회복을 촉진하는데 도움이 될 것으로 기대되었던 약물은 상당히 많았지만 대부분은 임상시험에서 그 효과가 확실하게 입증되지 않았다. 따라서 급성 신손상을 진단하고 그 원인을 파악하는 초기 단계에서부터 가역적인 원인이 있는지를 찾고 그것을 교정하는 것이 우선이고 수액-전해질 불균형의 교정, 동반된 합병증의 치료 등 보존적 요법이 중요하며 신대체요법의 적응증 여부를 판단하는 것이 필요하다.

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