재발성 호지킨 림프종의 치료
Treatment of Relapsed Hodgkin Lymphoma
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Trans Abstract
Hodgkin lymphoma has been a curable disease, however some patients have relapsed or refractory disease. The standard treatment of these patients is salvage chemotherapy followed by high dose therapy and autologous stem cell transplant (HDT with ASCT) in patients who are chemotherapy-sensitive. Some portion of the patients not eligible for HDT with ASCT because of old age, chemo-refractory and major comorbidities, can be offered alternative approaches such as radiotherapy or conventional chemotherapy. Allogeneic stem cell transplantation could give some benefit in terms of a graft-versus-lymphoma effect. However due to significant toxicity, this approach should be recommended in the context of clinical trials. Biologic markers are served as prognostic markers as well as therapeutic targets. New therapies including novel agents and immune cell therapies are currently being developed. Immune modulatory and immune cell therapies can be effective even in chemo-refractory patients. Efforts should be focused on progression to overcome tumor evasion mechanism and development of better treatment strategies. (Korean J Med 2011;81:569-574)
서 론
호지킨림프종은 발생빈도에 있어서 낮은 발생률을 보이며, 서구와 현저한 차이를 나타내는 국내에서는 드문 질환이며, 항암치료에 반응률이 높아 완전 관해율 80-90%, 5년 무병생존율 70-80%, 5년 전체생존율 80-90%에 달하는 혈액암 중 가장 예후가 좋은 질환으로[1], 호발 연령은 30대이며 국내에서는 30대에 가장 많이 발병하나 서구에서는 호발 연령이 30대와 60대에 나누어 발생한다[2]. 1-2기의 예후가 좋은 환자들에서는 10-15%가 재발하며, 진행성 병기의 환자들 중에서 30-40%가 재발하며, 초 치료 시에 일부 반응이 있었던 환자들의 10-15%에서는 질환이 진행하게 된다[3-5]. 치료는 방사선 치료를 동반하거나 동반하지 않는 복합항암치료, 일부 환자에서 방사선 치료 단독요법, 재발 이후 항암제에 감수성이 있는 환자 혹은 진행성 질환을 가진 환자를 대상으로 한 고용량항암치료 및 자가조혈모세포이식, 동종이식 등이 있다[6]. 항암치료 후 재발한 환자에서의 표준치료는 구제항암화학요법 이후 반응을 얻고 고용량항암화학요법 및 자가조혈모세포이식을 시행하는 것이며, 이는 구제항암화학요법만 시행하는 것보다 완치 확률을 높일 수 있다. 동종이식은 이식편대림프종 효과를 얻어 완치 확률을 높일 수 있으나 치료 자체의 독성으로 인한 합병증 발생으로 제한적으로 시행된다. 그리고 최근 많은 신약이 개발되어 활발한 임상연구가 진행되고 있으며 세포면역치료도 불응성 환자에서 고려해 볼 수 있겠다.
본 론
항암화학치료
젬시타빈, 비노렐빈, 리포좀독소루비신, 옥살리플라틴, 사이클로포스파마이드, 에토포시드, 이포스파마이드, 시스플라틴, 카보플라틴 등의 항암제가 단독 혹은 병합하여 치료에 사용될 수 있다[7]. 최근 벤다무스틴 약제가 단독으로 사용되어 전체반응률 63%, 완전관해 33%로 좋은 반응을 보여 주었으나, 이전에 이미 많은 치료를 받은 환자에서 사용되어 실제 반응지속기간은 2.6개월로 낮았으며, 골수독성, 곰팡이 폐렴 등의 합병증이 보고되었다[8].
방사선 치료
2011년 NCCN 치료지침(version 2)에 따르면 재발성 혹은 불응성 환자의 일부에서는 이차 방사선 치료가 유용할 수 있다. 치료실패까지의 기간과 5년 전체생존율이 각각 28%, 51%로 보고되고 있다[9]. 재발 당시의 B증상과 병기가 전체생존율에 대한 주요 예후인자로 나타났다. 다른 보고에서도 항암치료와 병합한 2차 방사선 치료가 43개월의 추적기간 동안 ICE (이포스파마이드, 카보플라틴, 에토포시드) 항암치료와 병합한 방사선 치료의 반응률 88%, 고용량항암화학요법 및 자가조혈모세포이식을 시행한 환자의 무사건생존율 68%로 보고하고 있다[10]. 2차 방사선 치료는 재발 당시에 좋은 전신상태를 갖고 있는 제한적 병기를 보이는 B증상이 없는 환자에서 적응이 될 수 있겠다. 그리고 초 치료로 항암화학치료만 시행 받았고 재발 시 초기 침범장소에 재발한 좋은 예후의 1-2기 환자에서는 매우 효과적인 치료 방법이 될 수 있겠다.
고용량항암화학요법 및 자가조혈모세포이식
재발성 혹은 불응성 환자를 대상으로 시행한 the British National Lymphoma Investigation과 the GHSG/European Bone Marrow Transplantation Group들의 3상 무작위 연구에서 기존의 항암치료(dexa-BEAM)만 시행한 군과 고용량항암화학요법 및 자가조혈모세포이식을 시행한 군에서 비록 전체생존율의 차이는 없었으나 무사건생존율, 무진행생존율, 치료실패까지의 기간(55% vs. 34%, p = 0.02) 등이 모두 높았기 때문에 일차 치료에 실패한 환자들에서는 고용량항암화학요법 및 자가조혈모세포이식이 좋은 선택 방법이 될 수 있겠다[11,12]. 그러나 최근 무작위 장기추적연구에서 무사건생존율, 무진행생존율, 치료실패까지의 기간이 양 그룹 사이에 차이가 없음이 보고된 바 있다[13]. 고용량항암화학치료에 있어 약제 선택에 관하여 효과와 독성을 보는 무작위 연구가 없어 표준약제 선택은 정립되어 있지 않고 있으며 BEAM (BCNU, 에토포시드, 시타라빈, 멜팔란)이나 CBV (사이클로포스파마이드, BCNU, 에토포시드), CBVP (사이클로포스파마이드, BCNU, 에토포시드, 시스플라틴) 등의 약제가 사용되고 있다[14]. 이식을 시행한 환자들에서 예후를 예측하기 위한 모델 개발이 활발히 이루어져 왔다. 프랑스 GELA 그룹에서는 치료종결 후 재발까지의 기간을 12개월 이상 혹은 미만으로 나눈 것과 림프절외 질환의 유무로 이식 후 환자의 예후를 구분하였는데, 예후인자를 0, 1, 2개씩 가진 환자들의 무진행생존율을 각각 93%, 59%, 43%로 보고하였다[15]. 전향적 연구에서 예후인자를 림프절외 질환, 완전관해 기간 1년 미만, 일차불응성질환, B증상 등으로 보았을 때, 나쁜 예후인자가 없거나 1개인 경우 5년 무사건생존율과 전체생존율이 각각 83%, 90%였으나, 모두 가지고 있는 경우는 각각 10%, 25%로 감소하였다[10]. GELA 그룹에서 재발 당시 위험인자가 많은 환자와 불응성 환자를 대상으로 자가이식을 연달아 2회 시행하는 연구를 시행하였고, 6%의 치료관련 사망률과 5년 생존율 46%를 고위험군에서 보고하였다[16]. 자가이식 이후 재발한 환자에 대한 2차 자가이식에 대한 연구가 진행되었는데, 100일 이식관련사망률 11%, 5년간 무진행생존율/전체생존율 30%로 나타났고, 이식 이후 1년 이후에 재발한 환자에서 시행한 경우가 이식 재발 기간에 짧은 환자에 비하여 무진행생존기간이 길었다(0% vs. 32%, p = 0.001)[17].
동종조혈모세포이식
동종조혈모세포이식은 재발성 호지킨림프종 환자들이 젊은 연령이 많아 치료방법 중의 하나로 고려대상이 될 수 있다. 전통적으로 시행되어 온 골수제거 동종이식은 진행된 환자에서 시행하여 재발을 낮출 수는 있으나 치료관련사망률이 50% 이상이어서 쉽게 시행되기는 어렵다[18,19]. 최근에는 비골수제거 동종이식 이후에 공여자 림프구주입술을 시행하여 치료 관련사망률을 줄이고 치료효과를 얻고자 하는 방법이 시도되고 있으나 장기적으로 관찰한 결과 2년 이후 무진행생존율 20-30%, 전체생존율 35-60%로 나타나고 있다[20,21]. 유럽에서 시행된 GEL/TAMO와 EBMT연구에서 플루다라빈과 멜팔란으로 전처치를 시행한 비골수제거이식에서 78명의 환자를 38개월의 중앙기간 동안 추적 결과 3년 재발률 59%, 무진행생존율 25%, 전체생존율 43%로 나타났고, 만성이식편대숙주병을 가진 환자에서 재발이 감소하는 것으로 나타났고, 이식 후 재발한 상태에서 투여한 공여자 림프구주입술의 효과는 40%의 반응률로 나타나 골수제거이식 보다는 독성이 적지만 여전히 재발과 독성이 있는 것으로 보고되었다[22].
표적치료 약제 및 임상시험
호지킨림프종에서 질환의 병태생리에 관여하는 여러 경로의 생물학적 이상들이 발견되어 이를 표적으로 하는 약제들이 개발되어 임상시험 중이다. 생물학적 표적으로는 핵인자 NFκB, PI3 키나제/AKT, mTOR, CD30, CD40, RANK, 종양미세환경 등을 들 수 있다.
CD30 항체
호지킨림프종의 주요 세포인 호지킨 리드-스턴버그(Hodgkin’s Reed-Sternberg, HRS) 세포에는 CD30이 발현되며 활성화된 T세포, B세포를 제외하고는 일반적으로 정상세포에는 발현되지 않기 때문에 CD30에 대한 단클론항체는 좋은 표적항암치료제이다. SGN-30으로 불리는 키메라 단클론항체는 1, 2상 임상시험에서 62명의 재발성 호지킨림프종에서 1명의 부분관해와 15명의 질환의 안정을 보여 주었다[23]. 키메라 단클론항체의 효과를 개선하기 위하여 인간화 CD30 항체가 개발되었고 여기에 튜불린 억제제인 단메틸화(monomethyl) auristatin E를 붙여서 만든 SGN-35 단클론항체가 좋은 성적을 보여 주고 있다. 45명의 CD30 양성 림프종 환자에서 시행된 임상시험에서 37%의 반응률과 88%의 환자에서 종양감소 효과를 나타내었으며, 임상시험에서는 46%의 반응률과 29%의 완전반응을 나타내었고 용량제한 독성으로는 설사, 구토, 고혈당증이었다[24]. 또한 ABVD (아드리아마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카바진)과 병용하여 고위험군 호지킨림프종에 사용하거나 자가조혈모세포이식 이후에 유지요법으로 사용하는 임상시험이 계획되고 있다.
mTOR와 AKT 억제제
PI3-K 경로와 하부흐름인 티로신 키나제인 AKT는 B세포의 생존과 증식에 중요하다. AKT의 인산화는 CD30, CD40, RANK 결합에 의해 시작되어 PI3-키나제와 mTOR의 억제는 호지킨림프종 세포의 생존에 영향을 미친다[25]. mTOR 억제제인 경구 에버롤리무스(RAD001)의 임상시험에서 15명의 재발성 호지킨림프종 환자에서 7명의 부분관해가 있었고 전체 반응률은 47%였다. 부작용은 주로 혈액학적 부작용으로 혈소판 감소, 빈혈, 중성구 감소 등이었다[26].
히스톤 탈아세틸화효소 억제제
과메틸화와 히스톤 탈아세틸화를 통해서 이루어지는 전사침묵(transcriptional silencing) 현상이 B세포 특이 유전자에 영향을 미친다. 이러한 히스톤 탈아세틸화 억제제가 호지킨림프종 환자에게 치료 효과가 있음이 알려져 있다[27]. 파노비노스탯 2상 임상연구에서 21% 환자가 반응을 보였고, 53명 중 31명의 환자에서 지속적인 안정 반응이 관찰되었다. 질환의 조절률은 79%에 달하였다[28]. 히스톤 탈아세틸화 억제제인 MGCD0103을 이용한 2상 임상연구에서는 40%의 반응률과 75%의 환자에서 종양감소 효과를 보였다. 주된 독성은 피로감과 구토, 설사와 같은 위장관 증상들이 보고되었고 2명의 환자에서는 심낭삼출액 증상이 보고되었다[29].
NFκB 억제제
NFκB는 HRS 세포에 지속적으로 표현되어 있으며 이를 억제하는 프로테아좀 억제제인 볼테조밉이 단일 약제로 재발성 호지킨림프종 치료에 사용되었으나 기대 이하의 성적이 보고되었다[30,31]. ICE (이포스파마이드, 카보플라틴, 에토포시드) 항암치료와 병합한 1상 임상시험에서는 75%의 반응률을 나타내었으며 주로 혈액감소의 부작용이 있었다[32].
면역조절 및 면역세포치료
호지킨림프종에서 종양침범거대탐식세포, 시토카인, 염증성 병변에서의 그란자임 B 양성 세포독성 T세포에 대한 FOXP3+ 조절 T세포의 비율 등이 예후인자로 작용함은 알려져 있다[33,34]. 면역조절에 관여하는 항암제인 레날리도마이드가 T세포, NK세포를 활성화시키고 종양혈관생성억제작용, 종양세포살상 효과 등의 기전을 가지고 투여되었는데, 14명의 환자에서 14%의 전체 반응률과 2명의 부분반응, 7명의 유지반응이 보고되었고, 이후 연구에서 전체반응률 50%까지 보고하였다[35]. 레날리도마이드와 HDAC 억제제인 파노미노스탯, mTOR 억제제인 에버롤리무스, SGN-35, 항암제 등을 병합하여 투여하는 연구들이 개발되고 있다[7]. 종양미세환경을 목표로 하는 치료가 연구되고 있으며, CD20에 대한 단클론항체인 리툭시맙은 종양 환경을 구성하는 B세포들을 제거하여 호지킨병의 병인론에 관여하는 HRS세포에 대한 신호를 주는 시토카인과 리간드들을 교란하여 영향을 주며, 직접 HRS세포를 없애는 역할을 한다[36]. Younes 등은 재발성 전통적 호지킨림프종에서 리툭시맙 단독치료를 시행하여 22%의 반응률을 얻었고 중앙 반응기간은 7.8개월이었으며, 이러한 반응은 HRS세포의 CD20 표지 정도에 영향을 받지 않았다[37]. 호지킨림프종에서 HRS세포의 기원은 배중심 B세포로 생각되고 있으며, 엡스타인바바이러스(EBV)는 호지킨림프종과 연관된 유일한 감염체이고 EBV를 코딩하는 RNA가 약 40% 정도의 HRS세포에서 관찰되고 있다[38]. 이러한 EBV항원에 대한 세포면역치료가 시행되어 초 치료 혹은 항암제에 내성이 있는 재발성 호지킨림프종 환자에서 좋은 성적이 보고되고 있다[39]. EBV에 대한 세포독성 T세포를 자가말초혈액에서 제조한 후 환자에게 투여한 연구에서 14명 중 5명의 완전관해와 1명의 부분관해가 보고되었고[40], EBV의 LMP2항원에 대한 세포독성 T세포를 제조하여 재발성 림프종 환자에게 투여한 연구에서는 6명 중 4명의 완전관해, 1명의 부분관해, 1명의 무반응이 나타났다[41]. 재발한 환자에게 동종말초혈액에서 세포독성 T세포를 제조하여 플루다라빈 항암제를 투여 후 시행한 세포치료 연구에서는 6명 중 1명의 완전관해, 4명의 부분관해, 1명의 무반응이 보고되었다[42].
결 론
호지킨림프종은 다른 혈액암에 비하여 생존율이 높은 질환이나 일부 환자는 질환이 완치되지 못하므로, 생존율 향상을 위한 노력이 필요하다. 항암치료 후 재발한 환자에서 구제항암화학요법 이후 반응이 있는 경우 고용량항암화학요법 및 자가조혈모세포이식을 시행하는 것이 현재의 표준치료이다. 일부 고용량항암화학치료가 불가능한 환자에서는 통상 용량의 항암치료 혹은 국소재발이면서 이전에 항암화학치료만 시행받은 경우 2차 방사선 단독치료를 고려할 수 있다. 동종조혈모세포이식은 이식편대항림프종 효과를 얻어 완치 확률을 높일 수 있으나 지속적인 재발과 치료 관련 독성이 문제가 되고 있어 선택적으로 임상시험으로 시행하는 것이 권유된다. 그리고 최근 많은 신약 들이 개발되어 활발한 임상연구가 진행되고 있으며, 면역조절 및 세포면역치료는 기존의 항암화학치료나 방사선 치료로 효과가 없었던 일부 환자에서 완전관해를 포함한 치료 반응 유도가 보고되고 있어 치료법 강화를 통한 치료 성적 향상을 기대할 수 있겠다.