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심방세동의 약물치료

Abstract

Atrial fibrillation is the most common and most complex sustained arrhythmia. However, its pathophysiology has not been completely elucidated, therefore various approaches have been applied to its therapeutics. The management including pharmacological treatment is still evolving, and guidelines of atrial fibrillation have been updated frequently. This review article will introduce the principles and practical information on the pharmacological management in patients with atrial fibrillation based on the recently updated guidelines. (Korean J Med 2011;81:423-427)

서 론

심방세동(AF)은 가장 흔한 지속성 부정맥이며 또한 가장 복잡한 부정맥이다. 하지만 아직까지 정확한 병태생리를 알지 못해 다양한 접근법이 치료에 동원되고 있으며, 이에 바탕을 둔 새로운 임상시험 결과가 계속 보고되고 있다. 본 리뷰에서는 최근 업데이트된 유럽 심장학회(ESC) 2010 가이드라인[1], 미국 심장학회(ACCF/AHA/HRS) 2006 가이드라인에 대한 2011 업데이트[2], 캐나다 심장학회(CCS) 2010 가이드라인에[3] 바탕을 둔 심방세동의 치료 중 항부정맥제에 대한 내용을 다루고자 한다.

심방세동의 약물치료 원칙

심방세동은 임상적으로 발작성(paroxysmal), 지속성(persistent) 및 영구형(permanent)으로 구분할 수 있다. 저절로 동율동으로 전환되는 경우를 발작성, 동율동 전환을 위해 항부정맥제 또는 직류전기 심율동 전환이 필요한 경우를 지속성, 동율동으로 전환되지 않는 경우를 영구형 심방세동이라 한다. 각 유형별 치료의 알고리듬은 그림 1, 2, 3에서 제시된 바와 같다.

약제를 이용한 심박수 조절 방법

지속성 및 영구형 심방세동 환자에서 심박수 조절의 표적이 과거와 달라졌다. 이는 RACE II 연구의 결과에 의한 것이다[4]. 즉 안정 시 심박수를 < 80 bpm으로 한 군과 < 110 bpm으로 한 군 사이에 임상적 결과가 차이가 없다는 것이다. 유럽 가이드라인은 안정 시 심박수 < 110 bpm으로 치료를 시작하는 것을 그대로 인정하고 있다(권고강도 IIa, 증거수준 B). 물론 이정도의 심박수를 유지해도 증상이 지속되거나 빈맥성 심근병증이 있으면 < 80 bpm을 권장한다. 미국 가이드라인은 LVEF > 0.40이고 증상이 없는 환자에서는 안정 시 심박수 < 110 bpm보다 더 조절하는 것이 이득이 없으므로 이런 행위는 권고강도 III (증거수준 B)로 분류하고 있다. 하지만 캐나다 가이드라인에서는 < 100 bpm으로 할 것을 권고하고 있다. 이전 연구들에서 심박수가 100-110 bpm인 환자수는 매우 적었기 때문에 100 bpm 이상인 경우의 안전성을 입증했다고 보기 어렵다는 이유 때문이다.
노인 또는 신체 활동이 활발하지 않은 환자의 경우 우선 사용할 수 있는 단독 약제는 digoxin이다. 하지만 중등도의 운동 중 나타날 수 있는 심한 심박수 증가를 예방하는 데에는 효과가 미흡하다. 베타 차단제와 Ca통로 차단제가 더 효과적이며 이들 약제를 digoxin과 함께 사용하면 상승 효과가 있다. 관상동맥질환자에서의 AF는 특히 베타 차단제가 일차 선택약제이며, 수축기 기능장애가 있는 경우에도 유용할 수 있다. Verapamil은 혈중 digoxin 레벨을 상승시킬 수 있으므로 함께 투여할 경우 digoxin의 용량을 줄여야 한다. 표 1, 2에 흔히 사용되는 약제를 요약하였다.

약제를 이용한 동율동 전환방법

동율동으로 전환시키는 방법에는 약제를 이용하는 방법과 전기 충격이 있다. 동율동 전환율은 전기적인 방법이 우수하다. 동율동 전환시에는 혈전색전증의 위험이 있으며, 두 방법간에 혈전색전증 발생 위험은 유의한 차이가 없다. 전기 충격을 이용하는 경우 진정(sedation) 또는 마취가 필요하지만 약제 투여에 의한 경우는 필요하지 않다. 전기적 동율동 전환법과 직접 비교한 연구는 없지만 약제에 의한 동율동 전환은 적용이 간편한 대신 전환율이 전기 충격에 비해 낮다. 약제에 의한 전환법의 가장 중요한 부작용은 항부정맥제의 독성이다.
약제에 의한 동율동 전환은 AF 발생 후 7일 이내에 시작할 때 가장 효과적이며, 7일 이상 경과한 지속성 AF는 동율동 전환율이 급격히 떨어진다. 또한 동율동 전환 효율성은 약제의 용량과 투여 경로 및 투여 속도에 의해 좌우된다. 발생 7일 이내의 AF에 효과적인 약제들로는 dofetilide, flecainide, ibutilide, propafenone이 ACC/AHA 가이드라인 권장 등급 I 약제이며, amiodarone이 IIa, procainamide, quinidine이 IIb이다. 발생한 지 7일 이상된 AF의 경우 dofetilide가 등급 I, amiodarone과 ibutilide가 IIa, flecainide, propafenone, Quinidine, procainamide가 IIb이다. Digoxin과 sotalol은 효과가 없으므로 동율동 전환 목적으로 투여하면 안 되는 약제들이다.

약제를 이용한 동율동 유지 요법

AF는 만성질환이기 때문에 동율동으로 전환된 환자라도 대부분 재발하게 된다. 따라서 동율동을 유지하려면 예방적인 약물치료가 필요하다. 약제의 선택은 환자의 증상 정도, 심질환의 종류, 부정맥의 부담정도, 합병증의 위험 정도, 환자의 선호도 등에 따라 결정된다. Digoxin은 최근 발생한 AF의 동율동 전환이나 재발의 예방에 효과가 없다. 베타 차단제는 동율동 유지에 적은 효과가 있다. Propafenone, flecainide, sotalol은 동율동 유지에 효과적이다. 완전히 AF의 재발을 막지 못하는 경우에도 재발 간의 간격을 연장시키는 효과가 있다. 하지만 아직까지 발작성 AF에서 재발의 횟수가 감소할 경우 혈전색전증의 빈도도 감소하는지에 대해서는 데이터가 없는 실정이다. 또한 무증상성으로 AF가 나타나는 경우도 있으므로, 동율동 유지 약제를 복용 중이라 하더라도 여전히 혈전색전증의 위험은 있다. 또한 이들 항부정맥제는 심박수 조절 능력이 있으므로(특히 sotalol), 증상이 있었던 발작을 무증상성으로 전환시킬 수 있게 된다. Amiodarone은 약제의 부작용으로 인해 일차약제로 사용할 경우 주의가 필요하다. 그러나 심부전이 있는 환자에서는 약제로 얻을 수 있는 이득이 뚜렷하다.
유럽과 미국의 가이드라인은 심비대 환자에게 class IC 항부정제와 sotalol을 권장하지 않는다. 하지만 캐나다 가이드라인에서는 증거수준이 약하다고 판단하여 이를 허용하고 있다. 단, 부정맥유발의 위험인자인 재분극 이상의 소견이 있는 경우에는 사용을 금한다.
새로이 개발된 dronedarone은 구조적 심질환/심부전이 심한 경우를 제외하고는 모든 경우에 일차 선택약제로 사용가능 하다고 본다. 유럽과 미국 가이드라인은 심혈관계 문제로 인한 입원율을 감소시켜 줄 수 있다는 데에 동의하고 있다. 이는 ATHENA 연구에 바탕을 둔 결정이다[5]. 하지만 캐나다 가이드라인에는 이 내용을 넣지 않았다. Dronedarone의 동율동 유지 효과가 별로 크지 않고, 심박수 조절 효과가 ATHENA 연구에서의 입원율 감소에 기여했을 수 있다는 판단에서이다. 영구형 심방세동 환자를 대상으로 진행 중이던 PALLAS 연구에서 dronedarone군의 예후가 문제되어 2011년 중반에 조기 종료되었다[6]. 이로 인해 조만간 dronedarone의 사용에 대한 권고안도 변경이 불가피할 것으로 본다. 유럽과 캐나다 가이드라인은 불안정한 심부전 환자가 아닌 경우 dronedarone을 심박수 조절의 2차 약제로도 권장하고 있다.
각 약제별 동율동 전환 및 유지에 사용되는 권장 용량 및 가능한 부작용은 표 3과 같다.

업스트림 치료

유럽 가이드라인에서는 선택적인 환자군(심부전, 고혈압, 심혈관계 수술 후 환자 등)에서 안지오텐신 전환효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 스타틴 등을 심방세동의 1차 또는 2차 예방을 위한 업스트림 치료로 권장하고 있다. 하지만 미국과 캐나다 가이드라인에서는 이에 대한 특별한 권고를 하고 있지 않다. 이론적으로는 설득력이 있으나 아직 증거 수준이 권고안을 만들기에 부족하다는 판단을 갖고 있기 때문이다.

결 론

심방세동에서 항부정맥제 치료의 방향

항부정맥제를 이용한 부정맥 치료는 그 효과가 만족스럽지 않고 부작용 발생의 위험으로 인해 비록 현재 심방세동 치료의 주류를 이루지만 사용에 주의를 요한다. 또한 최근 눈부시게 발전하는 전극도자절제술의 높은 치료성적으로 항부정맥제의 입지는 점차 위축되는 경향이다. 항부정맥제의 표적은 궁극적으로 부정맥의 발생기전에 가장 효과적으로 작용할 수 있는 이온통로, 감수체, 운반체/펌프 등이다. 하지만 심방세동은 복잡한 발생기전으로 말미암아 이러한 논리적 접근의 적용이 쉽지 않다. 따라서 항부정맥제의 역할은 제한적일 수 밖에 없고, 단독으로 이용되기 보다는 비약물적 치료와 병행하여 이용될 전망이다.

REFERENCES

1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31:2369–2429.
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2. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2011; 123:e269–e367.
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3. Gillis AM, Verma A, Talajic M, Nattel S, Dorian P. Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines 2010: rate and rhythm management. Can J Cardiol 2011; 27:47–59.
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4. Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, et al. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2010; 362:1363–1373.
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5. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:668–678.
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6. FDA Drug Safety Communication: Multaq (dronedarone) and increased risk of death and serious cardiovascular adverse events [Internet]. [cited 2011 Aug 2]. Available from: http://www.Fda.Gov/drugs/drugsafety/ucm264059.Htm


Pharmacological management of patients with newly discovered AF.
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Figure 1.
Pharmacological management of patients with recurrent paroxysmal AF.
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Figure 2.
Pharmacological management of patients with recurrent persistent or permanent AF.
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Figure 3.
Table 1.
Pharmacological agents for rate control (acute setting)
Drug Loading dose Onset Maintenance dose Major side effects
Patients without accessory pathway
 Esmolol 500 mcg/kg IV over 1 min 5 min 60-200 mcg/kg/min IV ↓BP, AVB, ↓HR, asthma, HF
 Metoprolol 2.5-5 mg IV bolus over 2 min, up to 3 doses 5 min N/A ↓BP, AVB, ↓HR, asthma, HF
 Propranolol 0.15 mg/kg IV 5 min N/A ↓BP, AVB, ↓HR, asthma, HF
 Diltiazem 0.25 mg/kg IV over 2 min 2-7 min 5-15 mg/h IV ↓BP, AVB, HF
 Verapamil 0.075-0.15 mg/kg IV over 2 min 3-5 min N/A ↓BP, AVB, HF
Patients with accessory pathway
 Amiodarone 150 mg over 10 min Days 0.5-1 mg/min IV ↓BP, AVB, pulmonary toxicity, skin discoloration, hypothyroidism, corneal deposits, optic neuropathy, warfarin interaction, sinus bradycardia
Patients with heart failure and without accessory pathway
 Digoxin 0.25 mg IV each 2 h, up to 1.5 mg > 60 min 0.125-0.375 mg/d IV or PO Digitalis toxicity, AVB, ↓HR
 Amiodarone 150 mg over 10 min days 0.5-1 mg/min IV See above.
Table 2.
Pharmacological agents for rate control (chronic setting)
Drug Loading dose Onset Maintenance dose Major side effects
General
 Metoprolol Same as maintenance dose 4-6 h 25-100 mg bid ↓BP, AVB, ↓HR, asthma, HF
 Propranolol Same as maintenance dose 60-90 min 80-240 mg/d ↓BP, AVB, ↓HR, asthma, HF
 Diltiazem Same as maintenance dose 2-4 h 120-360 mg/d ↓BP, AVB, HF
 Verapamil Same as maintenance dose 1-2 h 120-360 mg/d ↓BP, AVB, HF, digoxin interaction
Patients with heart failure and without accessory pathway
 Digoxin 0.5 mg/d 2 days 0.125/0.375 mg/d PO Digitalis toxicity, AVB, ↓HR
 Amiodarone 800 mg/d for 1 week PO 1-3 week 200 mg/d PO See Table 1.
→ 600 mg/d for 1 week PO
→ 400 mg/d for 4-6 week PO
Table 3.
Pharmacological agents for rhythm control
Drug Cardioversion Maintenance dose Side effects
Amiodarone PO: Inpatient: 1.2 to 1.8 g per day in divided dose until 10 g total, then 200 to 400 mg per day maintenance or 30 mg/kg as single dose PO 100-400 mg/d Hypotension, bradycardia, QT prolongation, torsades de pointes (rare), GI upset, constipation, phlebitis (IV)
Outpatient: 600 to 800 mg per day divided dose until 10 g total, then 200 to 400 mg per day maintenance
IV: 5 to 7 mg/kg over 30 to 60 min, then 1.2 to 1.8 g per day continuous IV or in divided oral doses until 10 g total, then 200 to 400 mg per day maintenance
 Disopyramide PO 400-750 mg/d Torsades de pointes, HF, glaucoma, urinary retention, dry mouth
 Dofetilide Creatinine PO 500-1000 mcg/d QT prolongation, Torsades de pointes
Clearance Dose (mL/min) (mcg BID)
More than 60 500
40 to 60 250
20 to 40 125
Less than 20 Contraindicated
 Flecainide PO 200-300 mg
IV 1.5-3.0 mg/kg over 10-20 min
PO 200-300 mg/d Hypotension, atrial flutter with high ventricular rate
 Ibutilide IV 1 mg over 10 min, repeat 1 mg when necessary QT prolongation, Torsades de pointes
 Propafenone PO 600 mg
IV 1.5-2.0 mg/kg over 10-20 min
PO 450-900 mg/d Ventricular tachycardia, HF, conversion to atrial flutter with rapid conduction through the AV node
Quinidine PO: 0.75 to 1.5 g in divided doses over 6 to 12 h, usually with a rate-slowing drug QT prolongation, Torsades de pointes, hypotension
Sotalol PO 160-320 mg/d Torsades de pointes, HF, bradycardia, exacerbation of chronic obstructive or bronchospastic lung disease
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