67세 남자 농부가 5일 전부터 발생한 발열과 호흡곤란을 주소로 응급실을 방문하였다. 내원 당시 백혈구 9,080/mm³, 혈색소 9.6 g/dL, 혈소판 220,000/mm³, 환자의 동맥 산소농도는 46.4 mmHg이었다. 신체검사상 결막충혈이 확인되고, 장딴지의 압통이 심하였다. 내원 후 환자의 상태는 급격히 악화되어 흉부 X-ray 추적검사를 시행하였다. 양측 폐야의 간유리 음영(ground glass opacity)이 4시간 만에 폐 경화(consolidation)로 급격히 악화되었다. 내원 당시 시행한 혈청 검사상 렙토스피라증, 쯔쯔가무시병에 대한 간접 적혈구 응집 검사(indirect hemagglutination, IHA or passive hemagglutination PHA) 및 신증후 출혈열에 대한 간접 면역 형광 항체검사(Indirect Immunofluorescent Antibody, IFA) 모두 음성이었다. 이 환자의 진단을 위해 시행할 검사 및 치료는?

환자의 Chest X-ray상 심장 비대와 양측 폐야의 간유리 음영이 4시간 만에 폐 경화로 급격히 변하여, 폐부종이거나 폐출혈의 가능성이 높다. 흉부 단층 촬영 검사상 Hounsfield unit가 70으로 상승되어 있어, 폐 부종보다는 폐 출혈의 가능성이 높았다. 이 환자는 폐 출혈의 감별진단이 필요하며, 특히 가을철에 발생한 폐 출혈의 경우 렙토스피라증을 반드시 감별해야 한다. 내원 당시 시행한 혈청학 검사상 음성이었으나 렙토스피라증이나 쯔쯔가무시병 모두 질병 초기에 항체가가 상승하지 않는 경우가 흔하다. 임상에서 렙토스피라 혈청검사로 간접 적혈구 응집 검사가 흔히 사용되고 있으나, 환자의 내원 당시 혈액으로 시행한 간접 적혈구 응집 검사의 민감도는 약 20-40%에 불과하며, 추적검사를 시행하여도 67%에서만 양성을 보인다[1].

렙토스피라증의 가장 특이적인 검사법은 현미경적 응집 검사(microscopic agglutination test, MAT)인데, 이것은 생 균을 가지고 시행하는 검사로 통상 실험실에서 쉽게 시행할 수 있는 검사는 아니며, 이 검사의 특이도는 97% 이상으로 높으나, 이 검사 또한 내원 당시 검체로 시행 시 약 50-70%에서만 항체가 검출된다. 그러므로 이 환자에서는 내원 당시 혈청검사 음성이라 하더라도 렙토스피라증일 가능성이 높으면 혈청검사 추적검사를 시행해야 하며, 가능하다면 현미경적 응집검사를 시행한다.

내원 시 시행한 Leptospira spp.와 Orientia tsutsugamushi(O. tsutsugamushi)에 대한 PHA와 Hantan virus에 대한 간접면역형광 검사상(Indirect Immunofluorescent Antibody, IFA) 모두 음성이었으나, 일주일 후 추적검사상 Leptospira spp 항체 역가가 1: 5,120, Orientia tsutsugamushi 1:1,280이었다. 그렇다면 이 환자는 렙토스피라증과 쯔쯔가무시병에 동시 감염일까?

이 환자의 내원 약 1개월 후 시행한 검사에서 Leptospira MAT 검사상 1:1,600이었으나, O. tsutsugamushi 항원으로 시행한 IFA 검사상 음성이 확인되었다. 쯔쯔가무시병 환자의 추적 항체가 연구 검사상 항체 역가는 IgM, IgG 모두 4주에 정점에 도달하며 약 5주 이후부터 천천히 감소하여, 항체 역가는 6개월 이상 지속되므로 이 환자는 동시 감염보다는 교차반응(cross reactivity)에 의한 위 양성으로 판단된다[2].

Supputtanmongkol 등의 자료에 의하면 북부 타일랜드의 4개 병원에서 시행한 분명한 원인 없이 2주 이내에 발생한 발열로 내원한 환자를 대상으로 한 연구에서 약 50%에서 렙토스피라증으로 확인되었으며, 중증의 렙토스피라증 환자에 서 penicillin G, ceftriaxone, doxycycline 모두 해열에 걸리는 시간, 사망률 등에 있어서 동등하게 효과적이었음을 보고하였다[3]. 흥미로운 점은 연구에 참여된 환자 중 약 25% (132명)는 쯔쯔가무시병을 포함한 리케차(rickettsiosis) 환자로 확인되었고, 이들 리케차 환자만 따로 분석했을 경우, 의미 있게 penicillin으로 치료했을 경우 치료 실패율이 높았다(penicillin:32.5%, doxycycline: 10.6%). 그러므로 렙토스피라증이 의심되는 환자의 경우 쯔쯔가무시병이 배제되기 전까지 penicillin 단독으로 치료하는 것은 상당히 위험할 수 있다.

실험실에서 azithromycin 및 새로운 macrolides가 렙토스피라증에 효과가 있음이 확인되었고, 태국에서 시행된 doxycycline 7일 치료와 azithromycin 3일 치료 비교 연구에서도 azithromycin 이 doxycycline보다 결코 효과가 뒤지지 않으며, 부작용의 빈도도 낮음을 보고하였다[4].

임산부에서도 치료 약제는 동일하지만 doxycyciline은 가급적 투여해서는 안되며, penicillin 알레르기가 있는 환자는 azithromycin을 투여한다.

그러나 렙토스피라증의 치료에 보조적으로 desmopressin이나 dexamethasone의 투여가 항생제 단독 투여에 비해 사망률 감소에 이점이 없으며, dexamethasone 보조 투여군에서 오히려 원내 감염이 의의 있게 증가하여, 보조적인 steroid 나 desmopressin 투여는 불필요하리라 사료된다[5].

47세 남자가 추수일을 해오던 중 7일간 지속되는 고열과 전신근육통을 주소로 내원하였다. 내원 당시 전신에 홍반성 구진 및 우측 경부 림프절 종대가 확인되었고 두피에 딱지가 관찰되었다. 이 질환의 치료약제는?

쯔쯔가무시병은 조기 진단 및 치료 시 합병증 없이 치료될 수 있으나, 효과적인 항생제 투여가 늦어짐에 따라 치명적인 합병증과 사망이 초래될 수 있다[6]. 그러나 신속한 진단과 치료는 질병의 이환 기간을 줄일 수 있으며, 사망률을 감소시킬 수 있다. O. tsutsugamushi는 혈관 내피 세포에 증식 후 혈액을 통해 전신으로 퍼져나가므로, 이를 치료하기 위해서는 혈관내피세포나 백혈구, 대식세포(macrophage) 등 세포내 항생제 농도가 충분하여야 한다. 한 보고에 의하면 25명의 쯔쯔가무시병 환자 중 유전자 검사(nested PCR)를 이용한 검사에서 6명의 환자에서 뇌척수액 검사에서 O. tsutsugamushi의 유전자(DNA)를 확인할 수 있었다[7]. 그러므로 치료에 있어서 약제가 중추 신경계에 충분한 농도를 유지할 수 있는 약제를 사용하는 것이 이상적이다[8].

쯔쯔가무시병 치료에 처음 사용된 약제는 chloramphenicol로 항균 범위가 넓고, 싸고, 중추신경계 감염 치료에도 사용할 수 있는 장점이 있다. 그러나 Sheehy 등의 tetracycline과의 비교연구에서 해열에 걸리는 시간이 tetracycline에 비해 오래 걸리고, 두 약제 모두 3일간 투여 시 50% 이상에서 재발됨이 확인되었으며, chloramphenicol의 재생 불량성 빈혈, 골수 억제, 그레이 베이비 증후군(gray baby syndrome)과 같은 치명적 합병증이 알려지면서 더 이상 일차 약제로 사용되지 않고 있다[9]. Sheehy의 연구에서 두 약제를 5일 이상 사용한 경우에 재발의 보고는 없었다. 그러므로 tetracycline이나 chloramphenicol을 치료로 사용할 경우는 5일 이상 사용하는 게 적절하리라 사료된다.

현재 선택 치료약제로 tetracycline 계열 항생제가 사용되고 있으며, doxycycline은 tetracycline에 비해 반감기가 길고 음식과 같이 복용할 수 있으며, 부작용이 적어 가장 흔히 사용되는 항생제이다. 용량은 doxycycline 100 mg을 하루 두 번 투여하거나 doxycycline 200 mg을 부과 용량으로 한번 투여하고, 100 mg 씩 하루 두 번 투여 가능하나 부과 용량 투여 시 오심 구토의 빈도가 다소 증가할 수 있다. 치료기간이 짧을 경우 재발이나 치료 실패하는 경우가 있어 치료기간은 중증이 아닐 때는 일반적으로 5-7일 치료하거나 해열이 되고 하루 더 투여하는 게 권장된다[8].

쯔쯔가무시병은 적절한 항생제 치료에 빠르게 반응하여, doxycycline이나 chloramphenicol 등의 치료 후 48시간 이내에 해열되지 않으면 쯔쯔가무시병 이외의 다른 질환을 고려해야 된다고 알려져 있다[9]. 그러나 1990년대 태국의 북부지방에서 doxycycline을 사용함에도 늦게 해열되는 예들이 보고되었고, 늦게 해열되는 환자에서 분리된 O. tsutsugamushi는 최소 억제 농도가 더 높다는 것이 증명되면서 O. tsutsugamushi도 doxycycline이나 chloramphenicol에 내성일 수 있다는 것이 밝혀졌다(이러한 내성이 진정한 내성보다는 혈중 농도에 비해 최소억제 농도가 비교적 높은 상대적인 내성으로 투여용량을 높이거나 치료기간을 늘리면 치료가 가능할 것으로 사료되나 이 논문에서는 편의상 내성으로 기술한다) [10].

이러한 doxycycline 내성 O. tsutsugamushi에 대해서 azithromycin 등의 macrolides가 시험관내 검사상 감수성을 보임을 보고한[11,12], 이후 azithromycin과 doxycycline의 비교 연구에서 경중등도의 쯔쯔가무시병 환자를 대상으로 azithromycin 500 mg 단 회 투여가 doxycycline 200 mg 7일 투여와 효과가 동등함을 보고하였다[13]. 이외에도 경중등도의 환자 대상으로 한 비교 연구에서 telithromycin 800 mg 하루 한번 5일 치료가 doxycycline 100 mg 하루 두 번 5일 치료 만큼 효과적임이 확인되어 telithromycin을 doxycycline 대체 약제로 사용할 수 있으나[14], telithromycin 투여 후 치명적인 간독성의 가능성에 대한 보고가 있으므로 사용 시 주의가 필요하다[15].

Doxycycline 내성 O. tsutsugamushi가 보고된 태국에서 실제 임상 환자를 대상으로 시행한 연구에서 rifampin 600-900 mg을 7일간 사용한 방법이 doxycycline 내성 쯔쯔가무시병에 대해서도 모두 해열이 되었고, 3일을 기준으로 해열되는 빈도를 보면 900 mg은 95% 정도의 효과를 600 mg은 85% 정도의 치료 효과를 보여, 내성이 의심되는 경우 사용할 수 있는 항생제이나 우리나라는 결핵의 유병지역이며, rifampin 단독 투여 시 내성이 쉽게 발생하는 점 등을 고려하면 1차 선택 약으로는 적절하지 않을 것으로 생각된다. 또한 Rickettsia prowazekii의 rifampin 내성 돌연변이(mutation)가 가능함이 보고되었으므로 쯔쯔가무시병에서도 내성 균주의 출현 가능성을 고려해야 할 것이다[16].

브루셀라 감염증의 치료에 doxycycline과 rifampin을 병합 투여하여 효과가 확인된 바 있고, rifampin 단독 투여 시 내성이 쉽게 발현하므로 이들 항생제의 병합 투여를 이론적으로 고려해 볼 수 있는데, 쯔쯔가무시병의 치료에서 doxycycline과 rifampin 병합 투여의 효과에 대해 자료를 확인할 수 있다. O. tsutsugamushi의 doxycycline 내성 균주가 보고된 태국 북부 지방의 환자를 대상으로한 연구에서 doxycycline 200 mg 투여 후 100 mg 하루 두 번씩 총 7일 투여한 군과 rifampicin 300 mg 하루 두 번 투여군, doxycycline 100 mg과 rifampicin 300 mg 병합하여 하루 두 번 투여하는 세 군을 비교연구 중 doxycycline과 rifampicin의 병합 투여군에서 오히려 해열에 걸리는 시간이 오래 걸림이 확인되어(병합 투여군 88시간, 단독 투여군 각각 35시간과 24시간) 연구 진행도중 병합 투여를 중단하게 되었다[10]. 그러므로 rifampin과 doxycycline의 병합 투여는 권장되지 않는다.

75세 남자가 의식 혼탁으로 내원하였다. 환자는 본원 내원 20일 전부터 발열 오한이 발생하였으며, 개인 병원에 내원 후 발진과 가피를 확인하여 쯔쯔가무시병 의심하에 doxycycline 총 4일 투여 받았으나, 금일 오후 갑자기 지남력 상실하여 전원되었다. 이 환자의 적절한 치료는?

이 환자에서처럼 doxycycline 투여 후 치료 실패 시 그 원인으로 질환이 중증이거나 doxycycline 내성, 동반된 타 질환, 또는 투여된 약제의 적절한 용량의 부족 등을 생각해 볼 수 있다. 우리나라 쯔쯔가무시병 환자의 약 10-20%에서 48시간 내에 해열되지 않는 경우가 존재하여, 우리나라 쯔쯔가무시병 환자에서 분리된 O. tsutsugamushi를 대상으로 한 내성검사 등 체계적인 연구가 필요하리라 사료된다. 흥미로운 점은 우리나라 환자에서 분리된 O. tsutsugamushi 유전형에 따른 발열의 해열에 걸리는 시간을 비교해 보면 보령 균주군(cluster)인 경우 평균 해열에 걸리는 시간은 25.9시간인 반면, 카프 균주 군에 감염된 환자에서의 해열에 걸리는 시간은 56.7시간으로 유의한 차이를 확인하였다. 특히 카프 균주군의 제천, 여주 유전형의 해열에 걸리는 시간은 평균 84시간으로 유전형에 따른 해열에 있어서의 차이를 확인하였다. 이러한 제천 여주 유전형 O. tsutsugamushi가 실제 doxycycline에 내성인지는 더욱더 연구가 필요하리라 사료된다.

이 환자의 치료 실패를 확인하기 위해 환자 혈액을 이용한 O. tsutsugamushi균 분리를 시도하였으나 균은 배양되지 않았고, PCR 검사상은 양성 소견을 보여 유전형 검사상 Boryong 유전형임을 확인할 수 있었다.

치료 실패에 대한 균주의 독성(virulence)이나 내성 등 균주 측 인자를 고려하기 전에 반드시 고려해야 할 점은 약물 측 인자를 고려하는 것이다. Doxycycline 자체의 특성상 정균약제(bacteriostatic)이고, doxycycline의 뇌나 뇌척수액으로의 침투(penetration)가 혈청의 15-30%로 비교적 만족스럽지 않아 충분한 농도가 중추신경계로 도달하지 못할 가능성을 고려 해야 한다. Tetracycline계 항생제의 특성, 즉 tetracycline은 음식물과 함께 복용시 50%까지 효능이 감소될 수 있고, 모든 tetracyclines 계열 항생제는 그것을 킬레이트 하는 양이온, 예를 들면 Ca^2＋, Mg^2＋, Fe^2＋ 등의 2가 양이온, Al^3＋ 등 다가 양이온 등과 함께 복용 시 흡수가 방해된다[17].

본 환자처럼 내원 전 doxycycline 투여 받았음에도 불구하고 뇌수막염이나 뇌염 증상을 나타내는 환자들을 종종 볼 수 있는데, 이러한 경우 doxycycline 흡수에 장애를 주는 요인을 고려하여야 한다. 즉, 쯔쯔가무시병의 자체의 소화기 증상과 함께 치료 약제로 사용한 doxycycline의 위장관 부작용 등으로 인해 속 쓰림, 오심, 구토 등을 호소하는 경우 무심코 제산제 등을 처방하는 경우가 있다. 본 환자에서 병력 청취 및 처방전 확인 결과 본원 내원 4일 전인 개인병원 내원 당시 발열과 함께 속쓰림 증상이 동반되어 doxycycline과 함께 제산제를 투여 받았음을 확인하였고, 본원 내원 시 혈중 doxycycline 농도는 0.29 μg/mL이었으며, 뇌척수액 doxycycline 농도는 0.13 μg/mL으로, O. tsutsugamushi에 대한 최소 억제 농도가 0.0625-0.5 μg/mL임을 고려하면, 제산제 투여로 인해 doxycycline의 위장관 흡수에 장애가 초래되어 중추신경계로의 doxycycline의 농도가 충분치 않아 쯔쯔가무시병 뇌수막염이 발생하였을 가능성이 높으리라 사료된다[18]. 이 환자에서는 제산제 투여하지 않고, doxycycline으로 지속 투여 후 완전히 회복되었다.

26세 임부가 9일 전부터 시작된 39℃의 고열과 전신 근육통을 주소로 내원하였다. 2주 전에 성묘를 다녀왔고 환자의 뒤쪽 허벅지 피부에 까만 딱지와 홍반성 구진이 관찰되었다. 서혜부 림프절을 만지면 아파하였다. 이 환자의 적절한 치료 약제는?

임부가 쯔쯔가무시병에 걸리면 자발 유산이 가능하며, 분명하지는 않으나 수직 감염(vertical transmission)의 가능성이 제시되었다. 쯔쯔가무시병의 치료 약제인 doxycycline은 FDA(U.S Food and Drug Administration) 태아에 미치는 위험도 약품 분류상(Fetal Risk Summary) D군(class D) 약물이며, chloramphenicol은 C군(class C)이기는 하나, 그레이 베이비 증후군의 가능성으로 처방에 주의를 요하는 약제이다. Azithromycin을 포함한 macrolides 항생제가 임상에서 소아 및 임신부에서 성공적으로 치료된 보고가 발표되었으며[19,20], azithromycin 500 mg 단독 투여 후 임신부 및 신생아 모두 건강하게 출산되었음이 보고되었다[21]. 몇몇 보고에서 tetracycline이나 chloramphenicol 투여로 임신부 치료는 성공하였으나 신생아에서 쯔쯔가무시병에 걸린 경우가 보고되었으며[22], 임신부에서 ciprofloxacine과 beta-lactam 항생제 투여 후 임부 치료 실패 및 태아의 사산(stillbirth)이나 유산(abortion) 등이 초래될 수 있음이 보고되었다[23]. 그러므로 현재까지 임신부에서의 치료는 azithromycin 투여가 적절하리라 사료된다.

48세 남자가 내원 5일 전부터 갑자기 발열감과 전신근육통이 있었고, 내원 3일 전부터 소변량이 감소되어 내원하였다. 양측 늑골척추각의 압통이 있었고, 물렁 입천장에 점상출혈이 있었다. 환자는 조경일을 담당하고 있었다. 혈압 170/100 mmHg, 백혈구 24,500/mm³, 혈색소 14.0 g/dL, 혈소판 45,000/mm³, 크레아티닌 3.0 mg/dL이었고, 소변 검사상 단백뇨 3+를 보였다. 이 환자의 치료는?

신증후 출혈열 환자의 상당수에서 내원 시 고열과 백혈구 수가 상승되는 경우가 많아 초기에 패혈증으로 오인되는 경우가 많다. 그러므로 원인이 분명하지 않은 패혈증이 의심되는 경우 특히 가을철에는 내원 시 점상 출혈 특히 액와부 점상 출혈이나 구강 내 출혈의 존재 여부를 확인하는 것이 진단에 도움이 된다. 이러한 점상 출혈이 90% 이상에서 관찰된다고 보고되어 있으며, 뇨 검사상 거의 100%에서 단백뇨가 관찰되므로 이러한 검사가 신증후 출혈열을 의심하고 진단하는데 상당히 도움이 되리라 사료된다[24].

신증후 출혈열의 치료는 중국에서 242명의 환자를 대상으로 이중 맹검법으로 시행한 비교연구에서 정주용 ribavirin(33 mg/kg으로 부하투여 후 16 mg/kg로 6시간마다 총 3일간 투여)을 발열이 나타난 지 7일 이내에 투여한 경우, 사망률이 7배 감소하였으며, 핍뇨의 발생과 출혈의 빈도가 감소함이 확인되었다[25]. 이후 출혈성 폐증후군(Hemorrhagic Pulmonary Syndrome) 환자를 대상으로 한 다른 비교 연구들에서 ribavirin의 효과가 입증되지 않았다[26,27]. 그러나 우리나라 환자를 대상으로한 연구에서도 중국에서 시행한 자료와 비슷한 결과를 확인할 수 있어 특히 중증의 신증후 출혈열 환자 치료에서 유용하게 사용할 수 있는 약제로 사료되나[28], 국내에서는 정주용 ribavirin을 쉽게 이용할 수 없어, 필요한 경우 한국 희귀의약품 센터에서 구입하여 투여할 수 있고, 각 병기 별로 안정가료, 혈압유지 및 수분균형, 출혈성 경향의 교정, 필요시 투석 등 보존적인 요법으로 치료한다.