Korean J Med > Volume 80(6); 2011 > Article
갑상선 기능저하증을 동반한 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증 1예

요약

저자들은 우연히 발견된 유전적 소인을 보이는 경도의 무증상 고칼슘혈증, 저칼슘뇨증, 낮은 뇨중 칼슘-크레아티닌비, 정상이거나 약간 상승된 부갑상선호르몬 수치, 정상 알칼리성 인산분해효소 수치 소견들과 칼슘감지수용체 유전자의 21번째 아미노산 돌연변이(G21R)와 990번째 아미노산 단일염기다형성(R990G) 소견들이 확인된 자가면역성 갑상선염과 갑상선 기능저하증을 동반한 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증 증례를 국내외에서 처음으로 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

Abstract

Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) is a genetic disorder characterized by mild asymptomatic hypercalcemia, hypocalciuria, a decreased urinary calcium-creatinine ratio, and normal or elevated parathyroid hormone levels. FHH is caused by an inactivating heterozygous mutation of the calcium-sensing receptor (CaSR) gene. A 62-year-old woman was referred to our center because of inadequate glucose control. Her son had hypercalcemia. Biochemical and endocrine studies showed hypercalcemia, hypocalciuria, a decreased urinary calcium-creatinine ratio, normal parathyroid hormone levels, normal PTH-related peptide levels, decreased free T4, increased TSH, and thyroid antibody positivity. Direct sequencing analyses revealed a heterozygous mutation of G21R at exon 2 and a single nucleotide polymorphism of R990G at exon 7 of the CaSR gene. Here, we report a case of FHH associated with a heterozygous mutation and a single nucleotide polymorphism of the CaSR gene, which coexisted with autoimmune thyroiditis and hypothyroidism. To our knowledge, this is the first such case reported. (Korean J Med 2011;80:718-722)

서 론

가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 유전적 소인을 보이는 경도의 무증상 고칼슘혈증, 저칼슘뇨증, 낮은 뇨중 칼슘-크레아티닌 비, 정상이거나 약간 상승된 부갑상선호르몬 수치, 정상 알칼리성 인산분해효소 수치 등의 소견을 나타내며 대부분 칼슘감지수용체(calcium sensing receptor, CaSR) 유전자 돌연변이에 의하여 발생한다[1-5]. 칼슘감지수용체는 부갑상선, 신장, 갑상선 C 세포 등에 존재하는 G-단백연결수용체(G-protein coupled receptor)로 부갑상선호르몬 분비와 신장 칼슘 배설에 관여함으로써 체 내 칼슘 항상성을 유지하는 데 매우 중요한 역할을 담당한다[6,7]. 1992년 Chou 등이 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증 가족에서 칼슘감지수용체 유전자자리(locus) 3q21-24의 불활성화 이종접합 돌연변이(inactivating heterozygous mutation)가 존재함을 처음으로 보고한 이후 현재까지 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증과 관련된 칼슘감지수용체 유전자 돌연변이들이 70개 이상 알려져 있다[2,3,8,9].
가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 국내에서 칼슘감지수용체 유전자 E297K 돌연변이를 동반한 증례[10] 및 칼슘감지수용체 유전자 Q926R 돌연변이와 비타민 D 결핍을 동반한 증례[11]가 보고되어 있을 뿐이며 아직까지 갑상선 기능이상과 동반된 증례는 보고된 바 없다. 저자들은 우연히 발견된 유전적 소인을 보이는 경도의 무증상 고칼슘혈증, 저칼슘뇨증, 낮은 뇨중 칼슘-크레아티닌 비, 정상이거나 약간 상승된 부갑상선호르몬 수치, 정상 알칼리성 인산분해효소 수치 소견들과 칼슘감지수용체 유전자의 21번째 아미노산 돌연변이(G21R)와 990번째 아미노산 단일염기다형성(R990G) 소견들이 확인된 자가면역성 갑상선염과 갑상선 기능저하증을 동반한 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증 증례를 국내외에서 처음으로 경험하였기에 문헌고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 홍〇〇, 여자 62세
주 소: 혈당 조절
현병력: 내원 1년 전 당뇨병을 진단받은 후 경구혈당강하제를 복용하던 중 혈당 조절이 안 되어 본원 내분비내과 외래를 방문하였다.
과거력: 내원 20년 전 유방암과 신장 주위 낭종(paranephric cyst)을 진단받은 후 수술을 시행 받았으며 완치 판정을 받았다. 내원 1년 전 당뇨병과 고혈압을 진단받은 후 경구혈당강하제만 복용 중이었다. 위장관 궤양, 골절, 결석 등의 과거력은 없었다.
가족력: 어머니와 오빠가 당뇨병으로 치료받고 있었으며 국내 거주 중인 아들 1명과 국외 거주 중인 아들 1명 모두 우연히 발견된 고칼슘혈증으로 경과관찰 중이었다.
사회력: 특이 사항 없었다.
신체검사 소견: 내원 당시 신장은 152 cm, 체중은 46.0 kg, 체질량지수는 19.9 kg/m2이었으며 혈압은 120/70 mmHg, 맥박은 78회/분, 호흡은 20회/분, 체온은 36.0℃이었고 의식은 명료하였다. 갑상선 비대는 관찰되지 않았다.
검사실 소견: 내원 당시 시행한 말초혈액검사에서 백혈구 6,400/mm3 (호중구 34.3%, 림프구 53.9%, 단핵구 5.6%, 호산구 3.1%, 호염기구 0.7%), 혈색소 10.5 g/dL, 혈소판 237,000/mm3이었다. 혈청 전해질검사에서 sodium 138 mmol/L, potassium 4.3 mmol/L, chloride 102 mmol/L, total CO2 27.0 mmol/L이었으며 혈청 생화학검사에서 칼슘 10.7 mg/dL (정상범위: 8.4- 10.2), 이온화 칼슘 1.36 mmol/L (정상범위: 1.12-1.3), 인 3.0 mg/dL (정상범위: 2.5-4.6), 마그네슘 2.1 mg/dL (정상범위: 1.6-2.6) 요산 4.0 mg/dL, 혈액요소질소 11.5 mg/dL, 크레아티닌 0.7 mg/dL, 총 콜레스테롤 230 mg/dL, 중성지방 134 mg/dL, 고밀도지단백 콜레스테롤 41 mg/dL, 측정 저밀도지단백 콜레스테롤 162 mg/dL, 총 단백 7.4 mg/dL, 알부민 4.1 mg/dL, AST 62 IU/L, ALT 61 IU/L, 총 빌리루빈 0.6 mg/dL, 알칼리성 인산분해효소 230 IU/L (정상범위: 80-241), 감마-글루타밀전달효소(r-glutamyltransferase) 157 IU/L (정상범위: 11-75)이었다. 심전도에서 QT 간격은 정상이었으며 흉부 및 복부 단순촬영에서 이상 소견은 없었다.
내분비 검사: 내원 당시 공복 혈당 158 mg/dL, 식후 혈당 261 mg/dL, 당화혈색소 9.2%, C-peptide 3.08 ng/mL, 뇨중 단백 37.0 mg/dL, 뇨중 크레아티닌 75.7 mg/dL, 유리 T4 0.79 ng/dL (정상범위: 0.93-1.7), 갑상선자극호르몬 15.11 uIU/mL (정상범위: 0.27-5.0), 항갑상선 과산화효소 항체 237.70 IU/mL (정상범위: 0-34), 항갑상선글로불린 항체 82.61 IU/mL (정상범위: 0-115), 항갑상선자극호르몬 수용체 항체(TBII) 2.3%이었다. 부갑상선호르몬 23.86 pg/mL (정상범위: 15-65), 1,25- dihydroxy-vitamin D3 45.4 pg/mL (정상범위: 25.1-66.1), 25- hydroxy-vitamin D3 20.0 ng/mL (정상범위: 11-70), PTH-related peptide 1.1 pmol/L 미만(정상범위: < 1.1)이었다. 뇨중 칼슘 131.25 mg/day, 뇨중 크레아티닌 910 mg/day이었으며 뇨중 칼슘-크레아티닌 비([UCa × SCr] / [SCa × UCr])는 0.0094 (정상범위: 0.01-0.02)로 감소되어 있었다. 갑상선 기능저하증에 의한 뇨중 칼슘 배설 감소 가능성을 배제하기 위하여 갑상선호르몬을 0.1 mg/일 용량으로 경구투여한 뒤 1개월 후 시행한 검사에서 유리 T4 1.36 ng/dL, 갑상선자극호르몬 1.41 uIU/mL, 칼슘 10.6 mg/dL, 인 3.1 mg/dL, 이온화 칼슘 1.34 mmol/L이었으며 뇨중 칼슘-크레아티닌 비는 0.0084로 여전히 감소되어 있었다. 부갑상선스캔(technetium 99m Sestamibi)에서 부갑상선 내 이상 섭취 부위는 없었으며(Fig. 1) 골밀도검사는 정상이었다.
국내 거주 중인 아들 1명이 국내 타원에서 시행한 검사 결과는 칼슘 10.5 mg/dL (타원 정상범위: 8.6-10.0), 인 3.3 mg/dL (타원 정상범위: 2.7-4.5), sodium 135 mmol/L, potassium 4.2 mmol/L이었으며 환자가 추가 검사를 거부하여 시행하지 못하였다. 국외 거주 중인 아들 1명은 본인의 혈중 칼슘 수치를 알지 못하였다.
유전자 검사: Genomic DNA Extraction Kit (Bioneer, Seoul, Korea)를 이용하여 말초혈액에서 genomic DNA를 분리한 후 이미 보고된 칼슘감지수용체 유전자의 exon2-exon7 시발체를 이용하여 중합효소연쇄반응과 염기서열분석을 시행하였다[6]. 칼슘감지수용체 유전자의 exon2 21번째 아미노산이 glycine이 arginine으로 치환된 G21R 돌연변이(Fig. 2A)와 exon7 990번째 아미노산이 arginine이 glycine으로 치환된 R990G 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, Fig. 2B)이 확인되었으며 정상 혈청 칼슘 수치를 나타내는 대조군의 염기 서열은 정상이었다. 환자가 아들의 유전자검사를 거부하여 시행하지 못하였다.
치료 및 경과: 검사 결과들을 종합하여 칼슘감지수용체 유전자의 21번째 아미노산 돌연변이(G21R)와 990번째 아미노산 단일염기다형성(R990G)이 함께 존재하면서 자가면역성 갑상선염과 갑상선 기능저하증을 동반한 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증으로 진단하였으며 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 특별한 치료 없이 외래에서 추적관찰 중인 상태이며 갑상선 기능저하증은 갑상선호르몬 0.1 mg/일, 당뇨병은 설폰요소제를 투여하면서 특별한 문제없이 외래에서 추적관찰 중인 상태이다.

고 찰

1972년 Foley 등이 가족성 양성 고칼슘혈증(familial benign hypercalcemia)의 명칭으로 처음 보고한 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 유전적 소인을 보이는 경도의 무증상 고칼슘혈증, 신세관의 칼슘 재흡수 증가로 인한 저칼슘뇨증, 낮은 뇨중 칼슘-크레아티닌 비, 정상이거나 약간 상승된 부갑상선호르몬 수치, 정상 알칼리성 인산분해효소 수치 등의 소견을 특징으로 한다[1-5,12]. 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 임상적으로 유의한 합병증을 유발하지 않기 때문에 특별한 치료를 필요로 하지 않으며 일차성 부갑상선 기능항진증과 달리 부갑상선 절제술을 시행하여도 칼슘 수치가 정상화되지 않기 때문에 일차성 부갑상선 기능항진증과 반드시 감별하여야 한다[2,3,13]. 본 증례의 경우 내원 당시 경도의 무증상 고칼슘혈증, 저칼슘뇨증, 낮은 뇨중 칼슘-크레아티닌 비, 정상 부갑상선호르몬 수치, 정상 알칼리성 인산분해효소 수치 소견들이 관찰되었으며 갑상선 기능저하증을 교정한 후에도 동일한 소견들이 지속되었던 점, 부갑상선스캔과 골밀도검사가 정상이었던 점, 아들에서 경도의 무증상 고칼슘혈증 소견이 관찰되었던 점들을 종합하여 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증으로 진단하였다.
일반적으로 칼슘감지수용체 유전자 돌연변이 중 불활성화 이종접합 돌연변이는 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증, 불활성화 동종접합 돌연변이는 신생아 중증 부갑상선 기능항진증(neonatal severe hyperparathyroidism), 활성화 돌연변이는 상염색체 우성 고칼슘뇨성 저칼슘혈증(autosomal dominant hypercalciuric hypocalcemia)을 유발함이 알려져 있다[1,9,14]. 1992년 Chou 등이 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증 가족에서 칼슘감지수용체 유전자자리 3q21-24의 불활성화 이종접합 돌연변이가 존재함을 처음으로 보고한 이후 현재까지 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증과 관련된 칼슘감지수용체 유전자 돌연변이들이 70개 이상 알려져 있다[2,3,8,9]. 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 대부분 칼슘감지수용체 유전자 돌연변이에 의하여 발생하지만 드물게 칼슘감지수용체 유전자 돌연변이가 발견되지 않기도 하는데 이와 관련하여 Sarah 등은 19q13 유전자자리 변이에 의하여 유발된 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증 변종(Oklahoma variant, FBHOk)을 보고한 바 있다[15,16].
본 증례는 칼슘감지수용체 유전자의 21번째 아미노산 돌연변이(G21R)가 존재하는 국내 최초의 증례이며 21번째 아미노산 돌연변이(G21R)와 990번째 아미노산 단일염기다형성(R990G)이 함께 존재하는 국내외 최초의 증례이다. 본 증례의 칼슘감지수용체 유전자검사에서 exon2에 의하여 부호화되는 venus-flytrap like structure의 amino-terminal extracellular domain 내 21번째 아미노산이 glycine→arginine으로 치환된 G21R 돌연변이와 exon7에 의하여 부호화되는 carboxy-terminal intracellular domain 내 990번째 아미노산이 arginine→glycine으로 치환된 R990G 단일염기다형성이 확인되었는데 R990G 단일염기다형성은 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증을 유발하지 않는 반면 G21R 돌연변이는 2007년 덴마크 인구 집단에서 처음 보고된 드문 돌연변이로 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증을 유발하는데 G21R 돌연변이는 아직까지 국내에서 보고된 바 없으며 R990G 단일염기다형성과 동반된 경우는 아직까지 국내외에서 보고된 바 없다[17]. 향후 본 증례와 동일한 돌연변이 및 단일염기다형성을 가지는 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증 증례들을 더 많이 발굴하여 이의 임상적 특성들을 규명할 필요가 있다고 생각한다.
갑상선 기능저하증은 매우 드물게 고칼슘혈증을 유발할 수 있는데 이와 관련하여 Zaloga 등은 저칼슘뇨증과 고칼슘혈증을 동반한 갑상선 기능저하증 증례에서 갑상선호르몬을 0.15 mg/일 용량으로 투여하여 갑상선 기능저하증을 교정하였을 때 혈청 및 뇨중 칼슘이 정상화되었음을 보고한 바 있다[18,19]. Sodium/iodide symporter 유전자 T354P 돌연변이에 의한 선천성 갑상선 기능저하증과 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증이 함께 동반된 증례에서 sodium/iodide symporter 유전자자리인 19p13.2-p12와 칼슘감지수용체 유전자자리인 19p13.3의 근접성을 근거로 sodium/iodide symporter 유전자 T354P 돌연변이에 의한 선천성 갑상선 기능저하증과 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증의 유전적 연관성이 제기된 바 있다[20]. 본 증례는 자가면역성 갑상선염과 갑상선 기능저하증을 동반한 국내 최초의 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증 증례로 갑상선호르몬을 투여하여 갑상선 기능저하증을 교정한 후에도 고칼슘혈증, 저칼슘뇨증, 낮은 뇨중 칼슘-크레아티닌 비 소견들이 지속되었기 때문에 갑상선 기능저하증에 의한 저칼슘뇨증과 고캴슐혈증이 아닌 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증으로 진단하였다.
고칼슘혈증 시 악성 종양의 과거력이 있으면 반드시 악성 종양의 뼈 전이 또는 부종양 증후군(paraneoplastic syndrome)을 감별하여야 한다[1]. 본 증례의 경우 20년 전 유방암의 과거력이 있었으나 오래 전 완치 판정을 받았으며 PTH-related peptide가 정상이었고 영상검사에서 이상 소견이 관찰되지 않았기 때문에 유방암의 뼈 전이 또는 부종양 증후군에 의한 고칼슘혈증을 배제하였다.
결론적으로 유전적 소인을 보이는 경도의 무증상 고칼슘혈증, 저칼슘뇨증, 낮은 뇨중 칼슘-크레아티닌 비, 정상이거나 약간 상승된 부갑상선호르몬 수치, 정상 알칼리성 인산분해효소 수치 등의 소견이 관찰되면 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증의 가능성을 고려하여야 하며 갑상선 기능이상 및 칼슘감지수용체 유전자 돌연변이 동반 여부들을 확인해야 할 것으로 생각한다.

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A parathyroid scan did not show abnormal uptake in the parathyroid gland area.
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Figure 1.
Direct sequencing analyses of the products obtained by polymerase chain reaction. The results revealed (A) a heterozygous mutation of G21R at exon 2 and (B) a single nucleotide polymorphism of R990G at exon 7 of the calcium-sensing receptor gene.
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Figure 2.
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