1958년 처음 알려진 폐포단백증(Pulmonary alveolar proteinosis)은 여러 가지 원인에 의하여 폐포 내에 지단백 성분이 풍부한 물질이 축적되는 드문 간질성 폐질환으로[1], 호흡부전으로 진행되는 경우부터 자연 소실되는 경우 등 다양한 임상양상과 경과를 보이는 질환으로 알려져 있다. 개흉 폐생검이 진단을 위한 표준방법이나 조직의 오차에 기인한 위 음성 결과 등으로 항상 필요하지는 않으며[1,2], 약 75%의환자에서 특징적인 방사선학적 소견과 폐포세척술의 ‘우윳빛’ 유출액 소견 등을 기초로 진단을 할 수 있다[2]. 일반적인 치료 목적은 증상이 있는 환자에서 가스교환의 향상과 폐포 내 축적된 과도한 표면활성제(surfactant)의 제거이며, 1960년대 이후 현재까지 반복적인 전폐세척술이 표준치료로 알려져 있다[3-6].

폐포단백증의 발병기전은 명확하지는 않으나 특발성 폐포단백증에서 비정상적인 과립구-대식세포집락자극인자(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) 활동성이 발병기전에 중요한 것으로 최근 알려졌다[7]. 더구나 마우스 실험 등에서 GM-CSF의 보충으로 폐포단백증의 병리적 소견이 호전되고[8-10] 이후 몇몇 외국문헌에서 GMCSF를 사용한 환자들에서 임상적 호전을 보고한 문헌[11,12]이 있었다. 그러나 아직 국내에서는 이에 대한 보고가 없는 실정이다.

본 저자들은 호흡곤란을 주소로 내원한 환자에서 기관지폐포세척술과 영상의학적 소견으로 폐포단백증을 진단한 후 전폐세척술을 시행하였으나 빠르게 다시 악화되어 GM-CSF 흡입치료를 시도한 결과 호전된 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

환자: 이〇〇, 남자, 69세

주소: 호흡곤란

현병력: 3개월 전부터 발생한 혈변으로 본원에서 검사한 결과 sigmoid colon cancer (T3N0M0)로 진단 받았다. 수술 전 전이 여부 확인 검사로 시행한 단순 흉부촬영상 이상소견은 없었고, 기침, 가래 등의 호흡기증상도 없었다. 2006년 3월 22일 복강경하 전방 절제술(Laparoscopic anterior resection)을 시행 받고 2006년 3월 30일부터 경구 항암제로 Tegafur/Uracil을 복용하기 시작하였다. 2006년 5월말 1주일간 스쿠알렌을 복용하였고, 호흡곤란은 없었으나 기침, 하얀 가래가 발생하고 2006년 6월 13일 38.9℃의 발열과 두통으로 본원 응급실을 방문하여 흉부 전산화단층촬영을 시행한 결과 양측 폐에 간유리음영과 폐경화 등의 소견이 보여 감염성 폐렴 의심하에 항생제 처방 후 귀가하였다. 그러나 항생제 복용 10일 후에도 발열, 기침 지속되고 폐경화 소견이 증가되어 입원이 필요한 상태였으나 환자 및 가족들이 원하여 연고지 병원으로 전원되었다. 연고지 3차 병원에서 흉부 전산화단층촬영 및 기관지내시경 시행 후 세기관지폐쇄경화성 폐렴(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)으로 추정 진단하고, prednisolone (1 mg/kg/day, 70 mg)을 투약하면서 발열은 호전되었으나 기침, 가래는 지속되었고, 1주일 간격으로 감량하여 prednisolone 7.5 mg/day 복용 중이었다. 2006년 8월초부터 호흡곤란(ATS grade II)이 점점 악화되어 2006년 9월 4일 본원 외래를 경유하여 입원하였다.

과거력: 1980년에 당뇨 진단 받고 인슐린 투여 중이었다.

가족력: 3남 2녀 중 넷째, 누나와 막내 동생 위암

사회력: 약 105갑년의 과거 흡연자였고, 4년 전부터 금연상태를 유지 중이었다.

이학적 소견: 입원 당시 혈압은 114/71 mmHg, 맥박은 94회/분, 호흡수는 20회/분, 체온은 36.5℃였고, 결막은 창백하지 않았고, 공막에도 황달은 없었다. 경부 림프절 종대 및 경부 강직 소견도 보이지 않았다. 흉부 청진상 양측 폐하부에서 흡기성 수포음이 들리고 있었다. 복부에 복강경수술 흔적이 보였으나 염증소견은 없었다. 6개월 동안 4 kg의 체중 감소가 있었으며 말초 부종이나 곤봉지는 관찰되지 않았다. 신경학적 검사상 특이소견은 보이지 않고 있었다.

일반 검사 소견: 입원 당시 말초 혈액 검사상 혈색소 9.6 g/dL, 헤마토크리트 30.1%, 백혈구 5,990/mm³ (다형백혈구 71.2%, 림프구 25.5%, 단핵구 1.8%, 호산구 1.2%) 혈소판 353,000/mm³였다. BUN 21.3 mg/dL, Cr 1.64 mg/dL였고, 혈중 전해질 검사와 간기능 검사는 정상이었다. CRP 5.16 mg/dL, LDH 609 IU/L, glucose 315 mg/dL, hemoglobin A1C 7.7%였다. 종양표지물질 carcinoembryogenic antigen (CEA)은 3.97 ng/mL로 정상 범위의 수치였다. 동맥혈가스분석검사상 pH 7.42, PaO₂ 72.9 mmHg, PaCO₂ 32.9 mmHg, SaO₂ 95.2%였다. 폐기능 검사상 FVC 3.08 L (예측치의 70%), FEV1 2.09 L (예측치의 70%), FEV1/FVC 68%, DLco 14.5 mL/mmHg/min (예측치의 74%), TLC 5.84 L (예측치의 90%)로 나왔다.

미생물학적 검사 소견: 객담결핵균 검사, 객담세포진 검사 모두 음성이었다. Pneumococci Antigen (urine), legionella antigen (urine), mycoplasma pneumonia antibody 모두 음성이었다. 기관지폐포세척액 그람염색 및 배양검사와 결핵균 도말/배양 음성이었으며, 폐포자충 보이지 않았고, 비특이적 폐렴원인균-Respiratory syncytial virus, herpes simplex virus, cytomegalovirus, adenovirus, influenza virus, parainfluenza virus-에 대한 배양검사 모두 음성이었다.

방사선 소견: 단순흉부방사선검사상 2006년 6월 22일에 비하여 우측 중엽과 양측 하엽의 기관지 주위 폐경화 범위가 더 증가하였다(Fig. 1). 흉부 고해상 전산화단층촬영 검사상 양측 폐에 흡연으로 인한 emphysema 동반되어 있고 양측 폐, 특히 양측 하엽에 고르지 못한 포장무늬(crazy paving pattern)의 간유리 음영이 관찰되었다(Fig. 2).

임상경과: 2006년 9월 5일 기관지내시경을 시행하여 탁한 우윳빛 유출액을 얻었고 미생물 검사에서 모두 음성을 보여 폐포단백증으로 진단하였다. 2006년 9월 7일 양쪽 폐에 순차적으로 전폐세척술(bilateral sequential whole lung lavage)을 시행하였고, 시술 2일째 호흡곤란은 이전보다 완화되었으나 38℃의 발열과 농성 가래가 있어 병원 획득 폐렴으로 진단하고 항생제 투여 후에 호전되었다. 전폐세척술 후 10일째 전산화단층촬영에서 이전과 비교하여 우중엽, 양측 하엽에 보이던 경화 및 간유리 음영이 감소하였다(Fig. 3). 시술 13일째 퇴원하고 2006년 10월 10일(전폐세척술 후 33일째) 외래에서 시행한 흉부 고해상 전산화단층촬영 검사에서 폐포단백증이 빠르게 악화되는 소견을 보였고, 환자의 호흡곤란 증상도 다시 악화되었다. 당시 발열이나 농성 가래 등의 폐렴 증상은 전혀 없었다.

환자가 고령이면서 전폐세척술 후 폐렴이 발생하였고, 전폐세척술 후에도 빠르게 악화되는 양상을 보여서 2006년 10월 10일부터 과립구-대식세포 집락자극인자 흡입 치료(Sargramostin^®, LG 생명과학, 익산, 대한민국; GM-CSF 250 μg을 생리식염수 2 cc에 희석하여 매일 12시간 간격으로 흡입요법 시행하되 격주로 시행)를 시작하였다[12]. GM-CSF 흡입 치료 6개월 후 시행한 흉부 고해상 전산화단층촬영 검사에서 양측 폐에 보였던 간유리 음영이 상당히 감소되었고(Fig. 4), 폐기능 검사에서도 FVC 3.55 L (예측치의 81%), TLC 5.78 L (예측치의 89%), DLco 14.3 mL/mmHg/min (예측치의 69%)로 호전되었으며 호흡곤란 증상도 많이 개선되었다. 치료 8개월째인 2007년 6월부터 GM-CSF 흡입 치료의 횟수를 감량하였고(격주 매일 요법에서 격주 월, 수, 금 요법으로 변경), 치료 1년째인 2007년 10월 10일 시행한 흉부 고해상 전산화단층촬영 검사에서 병변이 더욱 호전되고(Fig. 4) 폐기능 검사에서도 FVC 3.72 L (예측치의 88%), TLC 5.93 L (예측치의 95%), DLco 15 L/mmHg/min (예측치의 72%)로 이전보다 더 호전되었다(Table 1). 이에 GM-CSF 투여를 치료 시작 1년 만에 중단하고 6개월마다 외래 추적관찰 중이며, 치료 중단 19개월째인 2009년 5월 시행한 단순흉부방사선 검사에서 재발의 소견이 없으면서 폐기능 검사도 정상을 유지하면서 호흡곤란 증상도 전혀 없었다.

본 증례는 대장암 수술 후 보조항암화학요법으로 경구 항암제인 유에프티과립(Tegafur/Uracil 0.5 g/pkg)을 2 PKG 하루 3회 복용 3개월, 스쿠알렌 복용 10일 후에 발열, 기침, 가래, 양측 간유리 음영의 침윤성 폐병변 발생하여 폐렴 의심하에 항생제 치료하였으나 호전이 보이지 않았고 타 병원에서 부프 폐렴 의심하에 prednisolone을 사용하였으나 호흡곤란이 악화되어 본원에 입원하여 기관지내시경으로 폐포단백증을 진단 받았다. 2006년 3월 대장암 수술 전에는 단순흉부방사선 검사에서 정상소견이었고, 기침, 가래, 호흡곤란의 증상 호소도 없었다. 유에프티과립, 스쿠알렌 복용 이후 증상 발생한 것으로 미루어 보아 경구 항암제에 의한 약제 폐렴 또는 스쿠알렌 흡입에 의한 지방 폐렴도 의심해 볼 수 있었으나, 최종적으로 기관지폐포세척술에서 탁한 우윳빛 유출액을 얻었고, 고해상 전산화단층촬영 검사에서 고르지 못한 포장무늬(crazy paving pattern)의 간유리 음영이 관찰되어 전형적인 폐포단백증으로 진단된 증례였다[13].

폐포단백증은 선천성(congenital), 이차성(secondary), 획득성(acquired form)의 세 가지로 나눠 볼 수 있다[7]. 각각의 치료방법을 살펴 보면 선천성 폐포단백증은 보존적 치료를 하고 이차성 폐포단백증은 기저질환을 치료해야 한다. 획득성 폐포단백증은 1960년대 이후로 전폐세척술을 통하여 효과적으로 치료하였으며[14,15] 지금까지도 표준치표법에 해당된다. 전폐세척술은 시행한 환자의 60%에서 증상 호전, 폐기능과 산소포화도 호전, 방사선학적 호전을 보이는 비교적 안전하고 효율적인 치료방법이다[16]. 그러나 전신마취가 필요하고 시술하는데 많은 시간이 소요되며 시술 중 한쪽 폐 환기가 가능할 때 시행하는 방법이다.

최근 GM-CSF에 대한 중화항체(neutralizing autoantibody)와 획득성 폐포단백증의 연관성이 높다는 것이 알려졌고[17], 폐포대식세포의 기능 장애를 일으키고 표면활성제 항상성(surfactant homeostasis)을 파괴하여 질병을 유발한다는 가설로 GM-CSF 치료가 각광을 받고 있다. GM-CSF 유전자가 없는 쥐에서 폐포단백증 폐 병리소견이 관찰되었고, GM-CSF 유전자를 폐 특정 프로모터에 결합하여 아데노바이러스 연계 과표현하여 경막 내 또는 비강 내 흡입 투여하면 폐포단백증의 병리가 호전되었다는 보고가 있는데, 이런 발견들은 폐포단백증 발현에 폐포 내 GM-CSF 활성 감소로 폐포대식세포 기능에 장애를 일으켜서 국소적 폐 병리를 유발함을 나타낸다[12]. GM-CSF의 피하투여로 11명 중 6명(54%)에서 임상적 호전을 보인데 반하여 GM-CSF의 흡입투여는 12명 중 11명(91.7%)에서 임상적 호전을 보였고[12], 이는 60%에서 임상호전을 보인 전폐세척술에 비하여 우월한 효과를 나타낸다[16]. 그러나 비용을 고려한다면 2006년 당시에는 Sargramostin^® (250 μg) 1개당 28,293원이었고, 2007년 10월부터 국내 생산이 중지되어 현재는 한국희귀약품센터에 문의하여 수입약품(Leukin; Berlex, Seattle, Washington, U.S.A, 250 μg, 5 바이엘에 1,270,000원, 1개당 254,000원)을 사용해야 하므로 고비용이 든다. 그리고 조기에 치료를 종료할 경우 증상이 다시 악화되는 사례가 있기 때문에 치료 종료 시기에 대해서도 아직 논란의 여지가 있다.

본 증례는 발열, 기침, 가래, 폐 침윤을 주소로 내원하여 감염성 폐렴 양상을 보이다가 뒤늦게 호흡곤란을 보이는 등 폐포단백증의 임상양상이 비특이적이고 경과가 빠르면서 비록 고식적 치료인 전폐세척술 시행 후에도 재차 빨리 악화되고 전폐세척술 시행 후 합병증으로 감염성 폐렴이 발생하였고, 고령, 동반 질환(당뇨)을 고려할 때 전신마취와 한쪽 폐 환기의 어려움이 있어서 반복적인 전폐세척술을 시행하지 않고 GM-CSF 흡입치료를 시행하여 환자의 호흡곤란 증상, 폐기능이 현저히 호전됨을 경험하였다. 향후 전폐세척술과 GM-CSF 흡입치료를 비교 분석하는 연구가 더 진행되어야 하며, 이를 통해 덜 침습적이고 합병증이 적으면서 효과가 좋은 GM-CSF 치료가 표준치료법이 될지 결론이 날 것으로 생각된다.