서 론
신경섬유종증 2형은 22q12 염색체에 위치한 NF2 종양억제유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 질환이다. 이 질환은 비교적 드문 병으로 알려져 있어서 신생아 25,000명당 1명이며, 유병률은 2005년에 인구 100,000명당 한 명이다[1,2].
환자의 반수가 이 질환에 이환된 부모로부터 배선 돌연변이를 유전받고, 나머지는 새로운 변이를 획득함으로써 발병한다. 신경섬유종증 2형은 신경계, 눈, 피부 등을 침범하며 위치에 따른 증상을 발현하는 질환이다. 흔히 양측성 청신경초종이 특징적으로 관찰되며, 이외에 수막종, 신경초종, 뇌실막세포종, 신경섬유종 등이 동반될 수 있다[3].
신경섬유종증 2형에 병발한 유방암 증례는 현재까지 보고된 바가 없다. 하지만 Dai 등의 보고에 따르면, 유방암 세포주와 원발성 유방암 검체 85예 중 3예(4%)에서 NF2 종양억제 유전자와 관련된 NHERF (Na+/H+ exchanger regulatory factor)의 유전자적 변이로 인해 유방암이 발생하였음을 관찰하였다[4]. 이는 신경섬유종증 2형과 유방암이 상관관계가 있을 수 있음을 시사한다고 볼 수 있겠다. 최근 저자들은 신경섬유종증 2형에 동반된 유방암 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하고자 한다.
증 례
환 자: 46세 여자
주 소: 만져지는 오른쪽 유방 종괴, 허리통증
현병력: 1년 전부터 만져지는 오른쪽 유방 종괴 및 2개월 전부터 발생한 허리통증을 주소로 내원하였다. 내원 6개월 전부터 왼쪽 귀의 이명증상, 1개월 전부터 전신 쇠약감 및 15일 전부터 호흡곤란이 시작되어 정밀 검사를 위해 내원하였다.
가족력: 특이사항은 없었다.
사회력: 특이사항은 없었다.
신체 검사: 오른쪽 유방의 내측 하방에 4 cm 크기의 고정된 종괴가 만져졌으며, 양측 폐 하엽에서 호흡음의 감소가 청진되었다. 두피의 피부결절들이 촉지되었지만 육안으로 확인되지는 않았다.
검사 소견: 일반 혈액 검사에서 백혈구 8,850/μL (호중구 77%, 림프구 8%), 혈색소 11.9 g/dL, 혈소판 267,000/μL이었으며, 생화학 검사는 AST/ALT 66/46 U/L, ALP 119 U/L, 총빌리루빈 0.9 mg/dL, 알부민 3.2 g/dL, LDH 787 IU/L이었으며, CA15-3 181.7 U/mL로 증가해 있었다.
영상 소견: 양전자 단층촬영에서 오른쪽 유방 및 왼쪽 유방과 다발성 뼈 병변에 대사증가가 나타났으며, 종격 및 폐문부의 림프절과 양측 폐 및 위의 대사증가가 관찰되었다(Fig. 1). 흉부 전산화 단층촬영에서 3.7 cm 크기의 결절이 오른쪽 유방에서 보였고 왼쪽 유방 및 양측 폐에서 다수의 조영이 증가되어 있는 소결절들이 보여 전이성 병변임을 시사하였고 양측 흉막액이 관찰되었다. 척추 자기공명영상에서 T8, L1의 척수압박과 함께 T4, T5, T8, T12, L1~L3의 압박골절이 관찰되었다. 척추 전체와 양측 골반뼈에 조영증가을 보이는 미만성 뼈 전이 소견이었다. 양전자 단층촬영에서 위 전이가 의심되어 시행한 위내시경상 위내 전장에 걸쳐서 다수의 함몰된 병변들이 관찰되었고 이는 유방암의 위전이 가능성을 시사하였다. 이명증상 및 두피의 피부결절이 촉지되어 시행한 뇌 자기공명영상에서 양측 내이도에 조영이 증가되는 소결절(Fig. 2A) 및 다수의 두피 소결절(Fig. 2B)이 관찰되어 신경섬유종증 2형으로 진단되었다.
병리 소견: 오른쪽 유방 결절에 대한 생검을 시행하여 침윤성 관암종(Fig. 3A)으로 진단되었다. 위내시경하 위 저부에서 시행한 생검(Fig. 3) 및 흉막액 도말세포검사 소견상 유방에서 보이는 암세포들이 위 및 흉막액에서도 동일한 모습으로 보여 전이성 병변으로 진단되었다.
치료 및 경과: 신경섬유종증 2형에 동반된 유방암 및 폐, 위, 다발성 뼈 전이로 진단하고 우선 척수압박 및 척추압박골절에 대하여 방사선 치료(3,500 cGy/14 fx)를 시행하였다. 이후 도세탁셀/카페시타빈 병합요법 1주기를 시행하였다. 그러나 항암요법 시행 5일 후에 열성 호중구감소증이 발생하였고, 이후 폐렴으로 진행하였으며, 다발성장기부전으로 인하여 진단 후 2개월 째 사망하였다.
고 찰
신경섬유종증 2형은 신경계, 눈, 피부 등을 침범하며 양측성 청신경초종이 특징적으로 관찰된다. 이외에 수막종, 신경초종, 뇌실막세포종, 신경섬유종 등이 동반될 수 있다. 각 부위별로 종양이 발생하는 빈도는 양측성 청신경초종 90~95%, 이외 뇌신경초종 24~51%, 두개뇌수막종 45~58%, 척수종양 63~90%, 피부종양 59~68%, 피하조직종양 43~48%로 나타난다[3].
신경섬유종증 2형의 원인 유전자는 산발적으로 발생하는 수막종과 신경초종의 종양에서 얻은 종양세포의 유전학적 연구를 통하여 규명되었다. Seizinger 등[5]과 Rouleau 등[6]은 산발적으로 발생한 수막종과 신경초종의 환자 중 약 44%에서 22번 염색체의 장완부에서 염색체가 소실된 것을 발견하였다. 신경섬유종증 2형의 원인 유전자는 22번 염색체 장완부의 22q에 위치하며 17개의 엑손(exon)으로 구성되어 엑손 1-15와 17에 의하여 595개의 아미노산으로 구성되는 단백질을 만들어 낸다[7,8]. 이 단백질은 구조적으로 moesin, ezrin, radixin 등 세포골격과 세포막 단백질과의 연결고리 기능을 하는 단백질과 많은 유사성을 갖고 있고 이런 이유로 해서 이 단백질을 MERLIN (moesin ezrin radixin like protein)이라고 명명하였다[8]. 이 단백질은 세포-세포, 세포-세포질간의 접촉에 의한 신호전달에 중요한 역할을 하고 이 단백질의 기능이상은 접촉에 의한 세포성장억제에 이상을 일으켜 종양을 발생시키는 것으로 생각되고 있다[9].
유방암 발생은 AIB1, cyclin D1, ErbB2/Her2/neu, c-myc, EGFR과 같은 종양유전자의 과발현, 증폭 및 p53, BRCA1, BRCA2, E-cadherin, PTEN과 같은 종양 억제유전자의 유전적 혹은 후생적 변형이 관여하는 다단계의 과정을 밟는다[10,11]. 이러한 종양인자의 변형은 신호전달경로(signaling pathway)의 조절을 방해함으로써 유방암의 발생에 기여한다고 알려져 있다. 유방암 발생과정 중 하나로서 SYK (spleen tyrosine kinase)는 유선(mammary gland)에서 유방암 및 전이 억제자 역할을 한다[12,13]. SYK발현의 결손 및 하향조절은 유방암의 침습성을 증가시켜 나쁜 예후와 연관성이 있다[14].
Dai 등[4]은 유방암 세포주와 원발성 유방암 검체의 85예 중 3예(4%)에서 SYK 또는 MERLIN에 부착되는 NHERF (Na+/H+ exchanger regulatory factor)의 유전자 변이가 이종접합성 결손에 의해 동반됨을 관찰하였다. NHERF의 유전자 변이는 NHERF와 SYK 또는 MERLIN의 신호전달경로에서 상호연관성을 감소시켜 유방암 발생에 중요한 역할을 담당할 수 있음을 시사하였다. NHERF 이종접합성 결손은 NHERF 신호전달경로의 하향조절을 의미하며 더 강한 침습성과 유방암의 진행과 연관이 있을 수 있다고 보고하였다.
즉, 신경섬유종증 2형 원인유전자인 MERLIN과 유방암 발병 원인 중 하나인 NHERF 유전자 변이는 신경섬유종증 2형에 유방암이 함께 병발할 수 있고 더 강한 침습성을 가질 수 있음을 간접적으로 시사해 준다[4]. 그러나 아직까지 신경섬유종증 2형과 유방암과의 연관성이 명확히 확인된 것은 아니다.
본 증례의 환자는 신경섬유종증 2형에 동반된 유방암이 진단 당시 폐, 및 위, 다발성 뼈 전이로 진행된 상태였으며, 방사선 치료와 항암요법 1주기 시행 후 2개월째 환자가 사망하여 침습적이며 나쁜 예후를 보여 주었다.
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