HDL 콜레스테롤의 항동맥경화 기전

HDL 콜레스테롤은 동맥경화 조절에 중요한 역할을 하는데 최근에 중요한 기전들이 밝혀졌다[1]. 최근의 연구 결과에 의하면, HDL 콜레스테롤은 콜레스테롤 역수송 과정 외에도 항산화 작용, 항염증 작용, 항응고 작용 및 혈관내피세포의 보호 기능 등을 통해 관상동맥 질환의 발생 위험을 낮추는 것으로 알려져 있다(Fig. 2) [2]. 최근에는 베타 세포에서 인슐린 분비를 촉진시켜 인슐린 저항성을 개선하는 것으로 알려져 있다[3]. 또한 HDL 콜레스테롤이 낮은 경우는 암 발생이 높은 것으로 알려져 있다[4].

Figure 2.

Anti-atherogenic Actions of HDL-C. HDL-C, highdensity lipoprotein-chlesterol (Adapted from Fan J, Watanabe T. J Atheroscler Thromb. 2003;10:63-71)

HDL 콜레스테롤과 심혈관계 위험성의 관계

Framingham Heart Study에서 낮은 HDL 콜레스테롤의 수치는 LDL 콜레스테롤의 수치와 관계없이 독립적으로 심혈관계 위험율을 증가시켰다[5]. Helsinki Heart Study (HHS)에서는 중년 남성에서 gemfibrozil을 사용하여 비HDL 콜레스테롤을 낮춤과 동시에 HDL 콜레스테롤을 올림으로써 심혈관계 사건을 34% 줄였다[6]. 또한 VA-HIT (Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial) Study에서 gemfibrozil을 사용하였을 때 LDL 콜레스테롤은 변화가 없었고, HDL 콜레스테롤을 6% 높이고 중성지방을 31% 낮춘 것만으로도 심혈관계 사건을 22% 줄였다[7]. TNT (Treating to New Targets) study에서 statin을 투여받은 환자에서 HDL 콜레스테롤 수치가 LDL 콜레스테롤의 수치와 관계없이 독립적으로 심혈관계 사건을 예측할 수 있었고, 특히 LDL 콜레스테롤이 70 mg/dL로 낮은 환자에서도 HDL 콜레스테롤 수치와 심혈관계 사건이 관계가 있다고 보고하였다[8]. Pravastatin을 사용한 CARE (Cholesterol and Recurrent Events trial), LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease study) 연구에서 LDL 콜레스테롤을 감소시킴에 따라 placebo와 비교하였을 때 심혈관계 사건의 발생률이 줄었다. 하지만 HDL 콜레스테롤의 수치가 낮은 경우는 pravastatin을 사용했음에도 불구하고 심혈관계 사건 발생률이 여전히 높음을 알 수 있었다(Fig. 3) [9]. HDL 콜레스테롤의 중요성은 한국인을 대상으로 한 연구에서도 입증되었다. 31만 명을 대상으로 13년간 추적한 연구에서 HDL 콜레스테롤이 70 mg/dL 이상인 환자군에서 허혈성 심질환의 위험률은 40 mg/dL 이하 환자의 0.7배로 HDL 콜레스테롤이 높은 경우 심혈관 보호 효과를 보였다[10].

Figure 3.

Baseline lipids and events. Coronary event rates according LDL-C and HDL-C concentrations. CARE and LIPID combined, n = 13,173. Lipid distributions were divided into quintiles. Lines are best fit linear regressions with entire range of plasma LDL-C and HDL-C concentrations. “Interaction” p-value denotes statistical significance level for test for a relationship between baseline LDL or HDL-C and reduction in coronary event rates. LDL-C, low-density lipoprotein-chlesterol (Adapted from Sacks et al. Circulation 2000;102:1893-1900).

무작위 대단위 임상 연구

최근에 발표된 ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) trial에서 중성지방 204 mg/dL 이상, HDL 콜레스테롤 34 mg/dL 이하인 환자군을 분석하였을 때 fenofibrate를 추가하는 것이 simvastatin 단독 사용보다 심혈관계 사건의 발생률이 17.3%에서 12.4%로 31%의 감소를 보였다. 또한 simvastatin과 fenofibrate의 혼합 사용이 경미한 creatinine의 상승을 가져왔지만 말기 신부전으로의 진행은 두 군 간의 큰 차이가 없었으며 심각한 부작용은 두 군 간의 차이가 없어 안전함을 증명하였다[11]. 관상동맥 질환이 없는 제 2형 당뇨 환자 120명을 대상으로 한 연구에서 atorvastatin 20 mg/day와 fenofibrate 200 mg/day의 복합 치료를 분석, 추적관찰하였다. 그 결과 복합 치료는 HDL 콜레스테롤을 22% 증가시켰고 또한 심근 경색의 10년 발생률을 21.6%에서 4.2%로 현저히 감소시키는 효과를 보였다[12]. 그 외에도 ACCORD-Eye Study에서는 fenofibrate를 추가하는 것이 simvastatin 단독 사용보다 망막병변의 진행을 40% 감소시켰다[13]. Fenofibrate와 statin을 복합치료 하였을 경우 fenofibrate의 부가적인 효과는 중성지방을 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 효과뿐만 아니라 fenofibrate의 혈관운동기능 향상, 혈관 염증의 호전, adiponectin을 증가, 인슐린 저항성을 개선시켰기 때문으로 생각된다[14-18]. 실제로 fenofibrate와 atorvastatin을 복합치료 하였을 경우에는 단독치료의 경우보다 혈류매개 혈관 확장(flow mediated dilation)의 정도가 더 커지고, atorvastatin의 단독치료 경우보다 adiponectin을 증가, 인슐린 저항성을 개선시켰다[14]. Fenofibrate와 statin의 복합치료 경우 lipoprotein 수치의 호전뿐만 아니라 LDL 콜레스테롤 입자도 커짐으로써 항동맥경화가 증가됨을 알 수 있었다[15]. 또한 혈관내피기능의 저하는 인슐린 저항성을 특징으로 한다[16]. 골격근에서 당을 이송하는 인슐린 전달 경로는 내피세포에서 산화질소(nitric oxide)의 생산을 조절하기 때문에 인슐린 저항성과 내피세포 기능 저하는 상호 작용하여 고혈압, 동맥 경화, 관상동맥 질환 등 심혈관 질환을 일으킨다[15]. 따라서 최근의 임상 연구에서 statin 단독치료보다 fenofibrate와의 복합치료가 더 좋은 결과를 보였다.

ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment of Reducing Cholesterol) 2 Study에서는 niacin을 statin에 추가하는 것에 대해 연구를 하였다. 심혈관계 질환이 있으면서 HDL 콜레스테롤이 낮은 (< 45 mg/dL) 167명의 환자를 대상으로 statin에 niacin 1,000 mg/day을 추가하는 것과 위약을 비교하는 연구를 하였으며 심혈관계 질환의 발생, HDL 콜레스테롤과 경동맥의 내막 두께를 비교 분석하였다. 1년 후에 심혈관계 질환의 발생률은 통계학적으로 차이가 없었지만 경동맥의 내막 두께는 처음과 비교하였을 때 위약군이(0.044 ± 0.100 mm, p < 0.001) 의미 있게 증가한 반면 niacin군은(0.014 ± 0.104 mm, p= 0.23) 큰 차이가 없었다. 하지만 niacin군은 위약군보다 경동맥의 내막 두께의 진행이 68% 적었다[17]. ARBITER 6-HALT (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis) Study에서는 statin을 투여받고 있으며 LDL 콜레스테롤이 100 mg/dL 이하이면서, HDL 콜레스테롤이 50 mg/dL 이하인 환자를 대상으로 ezetimibe 10 mg/day 또는 niacin 2,000 mg/day를 투여한 후 경동맥 내막 두께의 변화를 비교하였다. Niacin 투여군에서 ezetimibe군과 비교할 때 경동맥 내막의 두께를 유의하게 감소시키는 결과를 보였다(Fig. 4) [18].

Figure 4.

Niacin was superior to LDL-C focused treatment for the primary endpoint of the between group difference in carotid intima-media thickness (Modified from Villines TC, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:2721-2726).