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진행성 췌장 신경내분비 종양에서의 일치된 치료 지침

Abstract

The goals of medical treatment for advanced pancreatic neuroendocrine tumor (PNET) are to control hormone-related symptoms and to prolong overall survival. Somatostatin analogues have been used for decreasing the secretion of peptides and relieving symptoms. Recent studies showed that these agents also have an anti-tumor effect and could prolong the survival of patients with advanced PNET. For well-differentiated PNET, streptozocin-based combination chemotherapy has been used for a long time and recent several studies showed survival benefit of targeted agents including angiogenesis inhibitor and mTOR inhibitor. For poorly-differentiated tumors, the number of clinical studies is very limited and the combination of etoposide and cisplatin is widely used. Based on the recent progress in the understanding of tumor biology, newer targeted agents are tested and some of these agents showed promising activity. (Korean J Med 2011;80:393-396)

서 론

췌장에 생기는 신경내분비 종양(pancreatic neuroendocrine tumor, PNET)은 매우 드문 종양으로 10만명당 1~2명 정도 발생하는 것으로 알려져 있고, 췌장에서 생기는 전체 종양의 1~2%를 차지한다. 모든 연령대에서 발생하나 30~60대 사이에 진단되는 경우가 가장 흔하고 남녀 모두에서 비슷하게 발생한다. 일부 PNET는 다발내분비샘종양 1형(multiple endocrine neoplasia type one syndrome, MEN-1) 혹은 폰히펠-린다우병(von Hippel-Lindau disease), 신경섬유종증(neurofibromatosis 1) 등과 관련되어 있다. 크게는 이소성 호르몬 분비와 관련된증상이 있는 경우인 기능성 종양과 증상이 없는 경우인 비기능성 종양으로 분류하며 비기능성 종양이 전체의 30~40%를 차지한다. 과거에는 비기능성 종양의 경우에는 이소성 호르몬을 분비하지 않는다고 생각했는데, 이들 중 상당수가 췌장 폴리펩티드(pancreatic polypeptide), 뉴로텐신(neurotensin), 소마토스타틴(somatostatin), 크로모그라닌(chromogranins) 등을 분비하는 것이 밝혀졌다. 근치적 절제술만이 완치가 가능한 치료이며 근치적 절제술이 불가능한 진행성 PNET에서 치료의 목적은 증상 완화, 생화학적인 조절, 삶의 질 향상, 생존기간의 증가 등을 들 수 있다. 간에 전이가 있는 경우에 감량(debulking) 수술이나 고주파열치료(radiofrequency ablation, RFA), 간동맥 화학색전술(transarterial chemoembolization, TACE) 등을 시행하는 것이 기능성 종양의 경우 증상 완화에 도움이 되고 생존기간 증가에도 어느 정도 도움이 되는 것으로 알려져 있다. 아래에서는 주로 전이가 있는 경우의 내과적 치료를 중심으로 기술을 하였다.

항암화학요법

고분화암(Well-differentiated tumors)

Streptozocin (STZ)/5-FU 혹은 STZ/doxorubicin이 가장 널리 사용되고 있다. 1980년에 Moertel 등이 STZ 단독요법에 비해 STZ/5-FU 복합항암화학요법의 치료 성적이 우수함을 보고하였다[1]. 그 후에 STZ/doxorubicin이 STZ/5-FU 혹은 chlorozotocin 단독요법보다 성적이 우월하다고 보고되어 새로운 기준 요법으로 자리를 잡았다[2]. 그러나 이 연구는 반응평가 방법에 문제점이 있다는 비판을 받았으며 이후에 보고된 다른 연구에서는 STZ/doxorubicin은 16명에서 1명에서만 반응을 보여 그 효과를 확인하지 못하였다[3]. 2004년에 STZ/5-FU/doxorubicin 3제 요법에 대한 보고가 있었는데 반응률 39%, 중앙반응기간 9.3개월로 2제 복합요법에 비해 더 나은 성적을 보이지는 못했다. 정리하면 STZ/5-FU 혹은 STZ/doxorubicin 2제 복합요법이 추천되며 약 20~30%의 반응률을 나타내며 약 50%에서 증상 완화와 biochemical response를 얻을 수 있다. 일부 보고에 의하면 악성 insulinoma와 VIPoma가 gastrinoma 혹은 비기능성 종양보다 좀 더 반응률이 높은 것으로 알려져 있다(Table 1).

저분화암(Poorly-differentiated tumors)

저분화암에서는 etoposide/ cisplatin (EP) 병합 요법이 사용된다. EP 병합요법은 일반적으로 분화가 좋은 경우는 반응률이 낮으나 분화가 나쁜 경우에는 상대적으로 높은 반응률을 보고하고 있다(Table 2). 분화가 좋은 경우는 7~9%의 반응률을 보이는데 반해, 분화가 나쁜 경우는 반응률이 40~67%을 나타낸다[4-6].

표적항암제

PNET의 50% 이상에서 VEGFs와 그 receptors, PDGFR-α and β, EGFR, c-kit 등이 발현되는 것으로 알려져 있다. 이를 바탕으로 표적항암제를 포함한 새로운 항암제들이 시도되고 있다. Bevacizumab/temozolomide 병합 요법에서는 carcinoid tumor 12명에서는 반응이 관찰되지 않았지만, PNET 17명 중 4명(24%)에서 반응을 보였다[7]. Temozolomide는 alkylating 제제로서 DTIC보다 부작용이 적은 경구용 약제로 DTIC와 비슷한 작용 기전을 가지고 있고 thalidomide와 병합 시 PNET에서 45%의 반응을 나타내었다[8]. VEGFR, PDGFR, c-kit 등에 대한 multiple receptor tyrosine kinase inhibitor인 sunitinib은 2상 연구에서 PNET에서 13%의 반응률을 보였다[9]. 이를 바탕으로 sunitinib과 위약을 투여하는 제 3상 임상 연구가 진행되었고, sunitinib을 투약한 군의 무진행 생존기간(progression-free survival)이 위약 투여군보다 유의하게 긴 것으로(11.1개월 vs. 5.5개월) 보고되었다[10]. Raf kinase inhibitor인 sorafenib은 PNET에서 9.8%의 반응률을 보였다[11]. mTOR 억제제인 RAD001 (everolimus)과 VEGR 및 IGFR을 억제한다고 알려진 sandostatin을 병합 투여한 연구에서는 PNET 11명 중 2명에서 반응을 보였다[12] (Table 3).

소마토스타틴 유사체(Somatostatin analogue)

소마토스타틴 유사체는 장, 췌장 등의 여러 기관에서 펩티드(peptide) 호르몬의 분비를 억제한다. 소마토스타틴 수용체는 대부분(80~90%)의 PNET에서 발현되는데, 미분화 NET나 somatostatinoma에서는 발현이 낮다. 소마토스타틴 유사체는 수용체 subtype 2 (sst2)와 subtype 5 (sst5)에 결합을 하는 것으로 알려져 있는데 biochemical response는 주로 sst2를 통해서 나타나는 것으로 알려져 있다. 내부 호르몬 소마토스타틴은 반감기가 2분 정도에 불과하기 때문에 실제 치료에 쓰일 수 없었으나 반감기가 긴 소마토스타틴 유사체(octreotide, lanreotide)가 개발되어 치료제로 사용할 수 있게 되었다. Octreotide는 반감기가 수 시간이기 때문에 하루에 2~3회 주사한다. 최근에는 서방형의 약제가 개발되어 Lanreotide (격주 주사), Sandostatin LAR (매달 주사), Lanreotide autogel (매달 주사)가 사용되고 있다. 기능성 종양인 경우는 속효성 octreotide로 10~28일 주사 후 서방형 주사로 변경한다. 이와 같은 치료로 악성 insulinoma의 약 50%, 기타 기능성 종양의 70~90%에서 생화학적 반응 및 증상 완화가 관찰된다. 종양 자체가 감소하는 경우는 약 5~10%로 드물지만 종양의 성장을 지연시키는 효과는 약 35~50% 정도에서 기대할 수 있으며 이러한 종양의 안정화는 5~18개월 정도 유지되는 것으로 알려져 있다. 소마토스타틴 유사체가 증상의 완화뿐만 아니라 신경내분비 종양 환자의 생존기간을 증가시킬 수 있는지는 논란이 있어 왔는데 2009년에 발표된 PROMID study에서 생존기간의 증가 효과가 있음이 입증되었다[13]. 이 연구에서 PNET는 포함되지 않았지만 well-differentiated metastatic midgut neuroendocrine tumor 환자를 대상으로 octreotide LAR를 투약한 군과 placebo를 투약한 군을 비교했을 때, octreotide LAR를 투약한 군의 진행 시까지의 기간(time-to-progression)이 14.3개월로 placebe 투약군의 6개월에 비해 유의하게 길었다(p = 0.000072).

방사성 표지 소마토스타틴 유사체(Radiolabelled somatostatin analogue)

통상적인 체외 방사선 치료는 골전이 또는 뇌전이가 있는 경우를 제외하고는 별 효과가 없다. 방사성핵종(radionuclide) 치료는 octreotide scan 같은 검사를 통해서 해당 약제의 흡수가 증가된 경우에 투여하는 것이 좋다. 131I-MIBG, 90Y-octreotide, 177Lu-octreotide 등이 주로 최근에 사용되고 있다[14-20]. 이와같은 치료를 통해서 20~25%가 종양이 감소하고, 생화학학적으로 반응을 보이는 경우는 40~50% 정도인 것으로 보고되고 있으며 향후 좀 더 체계적인 연구가 필요하다(Table 4).

결 론

진행성 PNET의 치료는 고분화암인 경우 오랜 기간 동안 streptozocin/5-FU 또는 streptozocin/doxorubicin의 병합요법이 사용되어 왔으며 최근에 발표된 제 3상 연구에서 표적항암제인 sunitinib의 생존기간 증가 효과가 입증되었다. Octerotide LAR도 증상 완화뿐만 아니라 질병진행기간을 지연시키는 효과가 있을 것으로 생각된다. 저분화암의 경우는 etoopside/cisplatin이 널리 사용되고 있다. 기능성 PNET에서는 소마토스타틴 유사체들이 증상완화의 효과를 보여주었다. 최근에는 표적항암제를 포함한 새로운 항암제들이 PNET에 시도되고 있어 가까운 미래에 치료 성적의 향상을 기대해 볼 수 있겠다.

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Table 1.
Streoptozocin in pancreatic neuroendocrine tumor
Regiment # Response (%) Response duration
(mon)
Median survival
(mon)
Reference
STZ+5-FU 42 63 17 26 [1]
STZ 42 36 17 17
STZ+ADR 36 69 18 26 [2]
STZ+5-FU 33 45 14 17
CLZ 33 30 17 18
STZ+ADR 16 6 18 - [3]

#, patients number; STZ, streptozocin; ADR, adriamycin; CLZ, chlorozotocin; 5-FU, 5-fluorouracil.

Table 2.
Etoposide/cisplatin combination in neuroendocrine tumor
Histology # Response (%) TTP (mon) OS (mon) Reference
WD 11 9.1 2.3 17.6 [4]
PD 41 40.5 8.9 15
WD 4 27 [5]
PD 11 50
WD 27 7 [6]
PD 18 67

WD, well differentiated; PD, poorly differentiated.

Table 3.
Novel antineoplatics currently under evaluation
Agent Evaluated effects Reference
Bevacizumab/temozolomide Carcinoid 0/12 PR [7]
PNET 4/17 PR
Temozolomide/thalidomide Carcinoid 1/14 PR [8]
PNET 5/45 PR
Sunitinib Carcinoid 1/41 PR [9]
PNET 11/66 PR
Sorafenib Carcinoid 4/41 PR [11]
PNET 4/41 PR
RAD001/Sandostatin LAR Carcinoid 5/30 PR [12]
PNET 8/30 PR

PR, partial response.

Table 4.
Efficacy using various radiopharmaceuticals based on somatostatin analogues in patient with NETs
Radiopharmaceutical # CR/PR (%) SD PD Reference
111In 26 0 61 38 [14]
26 8 81 12 [15]
16 31 23 25 [16]
90Y 39 23 69 8 [17]
54 7 74 19 [18]
177Lu 310 2/28 51 20 [19]

#, patients number; CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease.

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