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외과적 치료의 최신 성적

Abstract

Pancreatic neuroendocrine tumor (PNET) is a rare, but attracts clinician’s attention due to its clinicopathologically peculiar features compared to conventional pancreatic tumor originated from duct or acina. Surgical resection has been the main treatment tool for PNET. The method of resection must be tailored considering tumor biology and patient’s condition. Although most of benign PNET can be cured by enucleation or limited resection, conventional resection should be considered if tumor is located near to main pancreatic duct or suspected as malignant lesions. In contrast to other pancreatic malignancies, surgery has major role to increase the survival by debulking operation or metastatectomy even in advanced stage. Although the surgical indication of liver transplantation must be elucidated, the overall survival after liver transplantation in hepatic metastasis is not superior to other conventional treatment. With development of new diagnosis and therapeutic agents using tumor biology, the aggressive treatment with surgery and medical treatment could improve the survival of patients with PNET. (Korean J Med 2011;80:386-392)

서 론

소화기계에 생기는 신경내분비 종양(Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GEP-NETs) 중 췌장에서 발생하는 신경내분비 종양(pancreatic neuroendocrine tumor, PNET)은 전체 췌장의 원발성 종양의 약 3% 이내를 차지하는 흔하지 않은 종양이다[1,2].
PNET는 임상적으로 인슐린종과 같이 호르몬 과다분비에 의한 내분비병증(endocrinopathy)을 유발하는 기능성 PNET와 호르몬 분비가 있더라고 실제 증상을 나타내지 않는 무증상의 비기능성(non-functioning) PNET로 나눈다. 과거에는 다양한 임상증상을 유발하는 기능성 PNET가 주된 진단 및 치료의 대상이었으나, 최근에는 비기능성(non-functioning) PNET가 영상학적 진단 기술의 발전 및 건강검진의 증가로 인해 더 많이 발견되는 추세이다[3].
호르몬 분비에 관계없이 PNET는 악성화의 가능성으로 인해 수술적 절제를 하는 것이 원칙이나 이미 진단 당시 절반 가까운 환자에서 전이가 발견되어 근치적 수술이 불가능한 경우도 흔하다[3,4].
하지만 근치적 수술이 불가능한 경우라도 호르몬 분비로 인한 임상증상의 완화가 삶의 질 및 생존율을 향상시킨다는 이유로 전이 부위를 포함한 debulking 수술이 중요한 치료의 하나로 받아들여지고 있다. 앞선 여러 장에서 PNET의 병태 생리 및 임상학적 특징에 대해 다루었으므로 여기서는 PNET의 치료로서 가장 중요한 수술적 치료의 개괄과 개별 질환 및 임상상에 따른 고려사항과 치료성적에 대해 살펴보기로 한다.

본 론

PNET 수술시 일반적인 고려사항

췌장신경내분비 종양은 수술적인 절제가 기본 치료이나, 내분비 종양에 따라서는 진단시 50~75%까지에서 전이가 발견된다. 여기서는 전이가 없는 경우의 치료원칙에 대해 언급하고, 마지막에 전이가 있는 경우에 대해서 별도로 언급하고자 한다.
췌장내분비 종양의 수술의 원칙은 완전한 병소의 절제와 함께 가능한 정상 췌장조직을 보존하는 것이다[5].
따라서 크기가 작고 피막이 잘 형성된 종양의 경우에는 다른 췌장의 종양과는 다르게 단순종양적출술(enucleation)이 보편적으로 사용되고 있다. 하지만 주변 조직 침윤 등이 의심되거나 림프절 전이 등의 가능성이 있는 경우에는 췌장관선암에서 시행하는 것과 같은 방법의 췌장절제술을 선택하게 된다. 단순종양적출술은 재건술이 필요 없는 간단한 수술로 인식되고 있지만, 실제로는 췌장루(pancreatic fistula)를 포함한 여러 합병증의 위험성이 높은 수술이므로, 주췌관과 종양이 인접한 경우, 종양의 크기가 췌장 실질내에 위치하면서 2 cm 이상인 경우에는 가급적 선택하지 않는 것이 안전하다.
췌장내분비종양에서 수술 전 또는 수술 중 질환의 위치를 명확히 알고 수술을 결정하는 것이 무엇보다도 중요한데, 신경내분비종양에 대해 비교적 많은 경험을 축적한 구미에서는 68Ga-DOTA-TOC 등의 다양한 생물학적 표지자를 이용한 정확한 영상학적 검사가 이루어지고 있으나[6], 국내에서는 octreotide scintigraphy 정도만이 가능하며 그마저도 고가의 검사로 자유롭게 시행하기는 곤란한 상황이다. 따라서 아직 국내에서는 앞장의 진단부분에서 논의된 것과 같은 CT, MRI, EUS 등과 같은 전형적인 영상학적 검사에 의존할 수 밖에 없는 현실이다.
수술 전 검사로 종양의 위치를 파악했더라 하더라도, 수술중에 완벽한 Kocher 술기 등을 통해 장간막으로부터 췌장, 십이지장을 유동화(mobilization) 시킨 후 종양을 손가락을 이용한 촉진과 수술 중 초음파 검사를 통해 위치를 다시 확인하고, 주변 혈관 및 주췌관 등과의 관계를 파악해서 수술방법을 결정해야겠다.
만약 단순종양적출술이 힘든 경우에는 종양이 위치에 따라 수술방법을 결정해야 하는데, 췌두부에 위치하는 경우 췌십이지장절제술(pancreatoduodenectomy)이 보편적인 수술방법이 되겠다. 종양이 췌장의 체부(body)에 위치한 경우에는 췌중앙절제술(central pancreatectomy) 또는 췌미부절제술(distal pancreatectomy)를 시행할 수 있으며, 체미부에 있는 경우에는 췌미부절제술을 시행할 수 있겠다. 최근에는 수술기법의 발전으로 인하여 췌미부 절제술 또는 단순종양적출술시 상당수의 환자에게 복강경을 이용한 절제술이 이루어지고 있으며, 비장을 보존하는 술식(spleen preserving distal pancreatectomy)도 많이 적용되고 있다.

인슐린종(Insulinoma)

저혈당을 주증상으로 발현하는 인슐린종은 90% 이상에서 양성이며, 크기도 1 cm 미만의 작은 종양으로 발견된다. 췌장의 전장에 걸쳐 고르게 발생하며, 췌장외에서 발견되는 경우는 드물다. 대부분의 인슐린종은 크기가 작고, 다른 PNET에 비해서 somatostatin 수용체의 발현이 적기 때문에 scintigraphy에서도 발견이 안 되는 경우가 있어, 수술 전 위치확인이 쉽지 않은 경우가 종종 있다. 따라서 수술 전에 portal vein selective sampling 검사로 대략적인 종양의 위치를 파악해야 하는 경우도 있다. 하지만 수술장에서 췌장의 유동화 후 손가락으로 촉지하거나 수술 중 초음파 검사를 시행하는 경우 가장 효과적이라는 보고도 많다[7].
인슐린종은 수술 전 부갑상선항진증, 뇌하수체 종양 등이 병발하는 MEN-1의 동반여부에 대해 꼭 확인을 해야하고 부갑상선항진증이 있는 경우에는 부갑상선에 대한 수술을 먼저 하는 것이 바람직하다고 알려져 있다[8].
인슐린종이 2 cm 미만인 경우는 대개 단순종양적출술을 시행하게 되지만 그 이상인 경우 악성화의 가능성이 높아 전형적인 췌장 절제술을 시행하는 것이 일반적이다. 수술시에는 포도당을 끊고 종양 적출후 혈당의 변화를 관찰하여 종양의 적출 여부를 간접적으로 평가할 수 있다.
인슐린종은 PNET중에서도 예후가 특히 좋아 근치적 수술후에는 98%에서 완치가 되는 것으로 알려져 있다[9].
흔하지는 않지만 악성 인슐린종으로 근치적 수술이 불가능한 경우 또는 간전이 등의 전신전이가 있는 경우에 debulking 수술은 내과적 치료에 반응하지 않는 저혈당 증상의 완화 목적으로 시행될 수 있다. 또한 간전이의 경우에 근치적 목적이던 고식적 목적이던 간에 수술이 이루어진다면 증상의 완화 외에 생존율의 증가가 가능하다고 알려져 있다[10,11] (Fig. 1).

가스트린종(Gastrinoma)

가스트린종은 두번째로 많은 기능성 PNET로 Zollinger-Ellison (ZE)증후군으로 불리는 불응성 소화성궤양을 유발하는 질환으로 알려져 이다. 가스트린종의 약 20%에서는 MEN-1과 연관이 있는것으로 알려져 있으며 이 경우에는 다발성으로 종양이 발생하며, 예후도 불량한 것으로 알려져 있다[12]. 최근 들어 소화성궤양에 특이적인 내과적 치료제가 많이 개발되었지만 가스트린종의 경우에도 수술이 우선적으로 필요한데, 그 이유로는 수술을 통해 완치를 기대할 수 있다는 것과 악성 진전을 예방하여 예후를 좋게 할 수 있기 때문이다.
가스트린종은 인슐린종에 비해 악성도가 높아 진단 당시 약 60~90%에서는 악성 소견을 보이는 것으로 알려져 있어 인슐린 종에서 흔히 사용하는 단순종양적출술과 같은 수술은 재발의 위험성이 높아 바람직하지 않다. 주변 림프절 전이도 흔한 것으로 알려져 있어 췌장암과 유사한 정도의 근치적 수술이 주로 시행된다. 가스트린종은 췌장이외의 장기에도 발생할 수 있으며, 가장 흔한 부위는 십이지장으로 전체 종양의 약 20%에서 발생한다고 알려져 있다. 흔히 gastrinoma triangle이라고 하여(Fig. 2) 췌장 체부와 경부(neck)의 이행부, 십이지장 2부와 3부, 총담관과 담낭관의 연결부위를 연결한 삼각형 부위를 말하는데, 가스트린 종의 90%이상이 이 부위에 위치한다. 따라서 수술전 의심되는 종양의 위치를 수술중에 다시 촉지 및 수술중 초음파 검사, 수술중 십이지장 절개를 통한 탐색 등을 통해 다시 확인하고 제거를 해야 한다.
가스트린종은 수술중 원발 종양을 확인하는 한편 난소, 간 및 복강내 전이 등의 병변도 꼭 확인하여 가급적 제거해주어야 한다.
수술 전 MEN-1으로 확인된 경우에는 소화성궤양의 증상 완화의 목적을 포함하여 우선 부갑상선절제를 시행한 후, 가스트린종에 대한 수술을 시행하게 된다. 다른 PNET에 비해 전이가 많기는 하지만 전이성 병변을 제거시 생존율의 향상을 기대할 수 있는 것으로 알려져 있다. MEN이 아닌 산발성 가스트린종의 경우 수술적 절제후 10년 생존율이 95%정도로 좋은 것으로 알려져 있다. 전이가 있는 경우에도 적극적인 cytoreductive 수술 등을 병행시 5년 생존율이 40% 정도로 알려져 있다[13].

기타 드문 췌장신경내분비종양

인슐린종이나 가스트린종에 비하면 매우 드물게 발생하지만 특이한 임상증상을 갖는 기능성 PNET로 VIP종, 글루카곤종(glucagonoma), 소마토스타틴종 등이 있다.
VIP종의 경우 대개 종양이 3 cm 이상의 크기에서 발견되는 경우가 흔하고 췌장의 미부에 호발하기 때문에 수술은 췌미부 절제술을 시행하면 되는 경우가 많다. VIP종은 40~70% 정도가 악성이므로 림프절 절제를 포함한 일반적인 췌장암 수술에 준하는 수술을 하는 것이 원칙이다. VIP종은 비교적 Octreotide 치료에 잘 반응하는 것으로 알려져 있어, 진단 당시 다발성의 전이가 있거나 90% 이상의 절제가 힘든 경우에는 굳이 무리해서 수술하기 보다는 내과적 치료를 우선적으로 시행할 수도 있다. VIP종의 경우 전이가 없고 수술적 절제가 된 경우에는 5년 생존율이 95% 이상이며, 전이가 있는 경우에 5년 생존율은 60% 내외이다[14].
글루카곤종이나 소마토스타틴종은 전체 기능성 PNET중 1% 이내로 발생하는 매우 드문 종양으로 천만명당 1~2명 정도 발생한다. 두 종양 모두 증례가 많지는 않지만 약 70~80% 정도에서는 악성인 것으로 알려져 있어, 전술한 VIP종과 같은 수술 원칙을 가지게 된다[15].

비기능성 PNET

과거와는 달리 증상이 없는 비기능성 PNET의 발견이 최근 들어 많이 늘어, 2007년 보고된 미국 국가 암 데이터 베이스에 따르면 전체 PNET중 비기능성 종양이 차지하는 것이 85%나 된다고 한다[16].
비기능성 PNET는 기능성 PNET에 비해 호르몬에 의한 증상이 없어 우연히 발견되기 때문에 좀더 악성화가 진행된 경우에 발견되는 것이 많다. 진단당시 림프절 전이가 44%정도에서 발견되며, 간전이를 포함한 전신전이도 60% 가까이에서 발견되어[3], 보고자에 따라서는 비기능성 PNET의 92%까지 악성이라고 보고되고 있으나[17], 최근에는 조기진단 등의 높아지면서 악성률도 이전보다는 감소될 것으로 생각된다.
종양의 크기가 비교적 큰 경우가 많아 CT와 같은 보편적인 영상학적 검사에게 발견되는 경우가 흔하여 종양의 위치 파악에는 별 어려움이 없다. 다른 기능성 종양과 마찬가지로 수술적 절제가 우선적으로 고려되며, 수술시에는 2 cm 미만의 작은 종양에서는 단순종양적출술을 시행할 수도 있으나, 림프절 전이도 많고, 수술 후 악성으로 판명된 경우는 전형적인 췌장절제술을 다시 시행해야 한다는 것을 고려하면 축소수술에 대해서는 신중을 기해야 한다.
비기능성 PNET중 양성질환을 제외한 경우 5년, 10년 생존율은 33%, 17%로 알려져 있으며 전이가 없는 경우에는 5년 생존율이 58%, 전이가 있는 경우에는 22%이다. 예후에 가장 중요한 인자로는 원발부위 및 전이부위의 종양 절제 여부와 종양의 증식도로 알려져 있다[3].
비기능성 PNET에서도 전이가 있더라도 종양의 90% 이상을 절제할 수 있다면 고식적 debulking 수술도 의미가 있다고 주장되고 있다[18-21]. 하지만 간절제를 제외하고 절제가 불가능한 환자에서 원발부위의 debulking 수술이 과연 생존율 향상에 효과가 있을 지에 대한 객관적인 증거는 없다고 할 수 있다. 또한 최근 여러 가지 효과적인 약제들의 사용이 늘어나고 있어 다발성 전신 전이가 있는 경우 어떠한 치료가 더 바람직한 것인가에 대한 비교연구가 추후 필요할 것으로 생각된다.

전이성 PNET의 치료

앞서 기술한 것과 같이 대부분의 PNET에서 전이가 있어도 원발부위, 전이 부위의 종양을 모두 제거할 경우 그렇지 않은 경우보다 예후가 좋은 것으로 알려져 있다. 2010년 SEER data에서 추출한 2,158명의 환자를 대상으로 분석한 결과를 보면 전이가 있더라도 수술적 절제가 이루어진 경우에는 중간생존기간이 4.8년으로 절제를 시행하지 못한 군의 1.0년에 비해 유의한 생존율의 차이를 보여 수술의 중요성을 강조하였다[3].
하지만 종양의 절제가 항상 가능한 것은 아니고, 기술적으로 절제가 가능하더라도 환자의 나이, 전신상태, 기저 질환 여부 등 다양한 변수들에 대한 임상적 고려가 필요하다.
임상적으로 간이 가장 흔한 PNET의 전이장소로 알려져 있는데, 간은 절제 후 잔존 간기능 여부에 따라 수술의 가능성 여부가 결정되기 때문에 다양한 임상적 상황에 직면하게 된다.
유럽신경내분비종양학회의 권고에 따르면 원발질환과 동시성, 또는 이소성으로 발생하였어도 수술적으로 절제가 가능한 한쪽엽에 종양이 국한된 경우에는 간절제술이 추천되며, 양쪽엽에 모두 있는 경우에는 환자의 상태에 따라 절제 가능한 부위를 절제 또는 병합 RFA를 시행하고 절제가 불가능한 경우에는 TACE를 권유하고 있다(Fig. 3) [22]. 임상에서는 하나의 치료방법 보다는 여러가지의 치료법을 병합해서 쓰기 때문에 종양 및 환자의 상태에 따라 최적의 치료조건을 찾아야 할 것으로 생각된다. 2010년 미국임상종양학회에서는 간전이가 있는 PNET 환자에서 간절제와 TACE를 비교한 결과 각각 단독으로 사용하는 것 보다는 TACE시행 후 간절제를 시행한 군에서 치료성적이 더 높음을 보고하여 병합치료의 필요성을 강조하였다[23]. 또한 최근 들어 mTOR 길항제를 포함한 다양한 생물학적 치료제와 yttrium-90 microspheres 등을 이용한 국소방사선치료 등의 좋은 치료성적이 보고되고 있어, 이들 약제의 사용을 포함한 전이성 PNET의 다집학적 치료의 중요성이 앞으로 더 대두될 것으로 생각된다[24,25].
다발성 간전이로 간절제가 불가능한 경우 전이성 PNET의 치료로 간이식이 대안으로 시행되기도 한다. 일반적으로 간이식은 간공여자가 있어야 하므로 공여자 부족으로 인한 윤리적인 문제 때문에 간이식후 5년 생존율이 50%이상은 되어야 간이식의 적응증으로 받아들여진다[26].
따라서 현재 전이성 PNET의 간이식 대상 여부는 나라마다 차이가 있을 수 밖에 없고, 국내에서는 내분비종양으로 간이식을 시행한 증례의 보고가 없는 실정이다. 따라서 간이식이 실제 시행된 경우에 기존의 다른 치료법에 비해 우수한가는 아직 증례 및 임상경험 부족으로 확신할 수는 없다. 최근에 가장 큰 증례를 보고한 프랑스 다기관연구에서는 85명의 간전이로 간이식을 시행받은 GEP-NETs 환자에서 수술 사망률은 14%, 5년 생존율이 47% 정도를 차지한다고 하였다[27]. 이 결과는 간이식 후 GEP-NETs 5년 생존율이 80~90%를 보인다고 보고하였던 초창기의 적은 증례수의 보고보다는 간이식후에도 예후가 좋지 않다고 말할 수 있다[28-30].
실제로 간이식 후에 상당수의 환자에서 조기 재발을 관찰할 수 있으며 다른 장기에서 발생한 GEP-NETs보다 특히 PNET의 경우에 간이식을 시행했을 때 예후가 좋지 않다고 보고되고 있다. 프랑스의 다기관 연구 결과 다른 위장관에서 발생한 GEP-NETs에서 간이식후 5년 생존율은 60~70%인 반면, 췌장에서 발생한 내분비종양으로 간이식을 시행한 경우는 5년 생존율이 27%, 중간 생존기간(median survival)도 18개월에 불과하여 기존 치료보다 좋다고 할 수 없다고 하였다[27].
GEP-NETs의 경우 간이식 후 보고자에 따라 많은 차이가 있는 것은 간이식의 대상이 간암의 Milan criteria처럼 정해져 있는 것이 없어, 이식 당시 종양의 간침범 상태 및 조직학적 특성에 따라 큰 차이가 있을 것으로 생각된다. 따라서 향후 적절한 간이식의 대상 및 간이식 후 재발을 줄이기 위해 병합요법 등에 대한 추가적인 연구가 필요하다.

예후 및 병기 관련

GEP-NETs은 수십 년간 그 독특한 임상상으로 잘 알려져 있기는 했지만, 위치, 호르몬 분비 양상 및 종양 특성의 다양성으로 매우 혼재된 임상 분류 체계 및 병기를 써오고 있다.
2000년에 WHO에서 췌장의 내분비 종양을 크게 세포의 분열상과 조직침윤에 따라 well differentiated endocrine tumor (WDET), well differentiated endocrine carcinoma (WDEC), poorly differentiated endocrine carcinoma (PDEC)로 나누고 2010년 개정판을 통해 WDET (Neuroendocrine tumor Grade 1 (NET G1), WDEC는 NET G2, PDEC는 Neuroendocrine carcinoma (NEC)로 분류할 것을 권고하였다. 또한 PNET는 임상적으로 양성 병변과 악성병변을 명확히 수술전에 구분하는 것이 영상학적 검사로 전이나 주변조직의 침윤이 확인되지 않는 경우에는 불가능함에도 불구하고 TNM staging을 사용할 경우 예후를 잘 나타낼 수 있다는 유럽 신경내분비 종양학회의 주장을 바탕으로 하여[31] (Table 1), AJCC TNM 병기에서 종양의 양악성을 구분하지 않고 췌장암과 같은 TNM 병기를 PNET에서도 사용할 것을 권고하고 있다[32]. 하지만 최근의 Bilimoria 등의 대규모 연구에서는 이런 TNM 병기 보다는 종양의 분화도 및 전이 자체가 여전히 가장 중요한 인자라고 하여 TNM병기의 제한점을 시사하고 있다[4]. 따라서 향후 개정된 췌장내분비종양의 진단 기준 및 병기를 이용한 많은 임상경험의 축적이 이들 종양의 치료성적 비교 및 예후인자를 찾는데 필요할 것으로 생각된다.

결 론

췌장의 신경내분비종양은 흔하지 않은 종양으로 알려져 있지만, 최근들어 검강검진의 보급 및 영상진단의 발전에 힘있어 꾸준히 진단이 늘고 있고, 특히 비기능성 PNET의 발견이 많아지고 있다. 기능성여부를 떠나 췌장의 내분비종양은 수술적 절제가 예후를 결정짓는 가장 중요한 치료이므로 적극적인 절제를 시행해야 하며, 특히 전이가 있더라도 종양의 대부분을 절제할 수 있다면 제거하는 것이 원칙이다. 최근들어 여러 호르몬 요법을 포함한 새로운 치료제의 개발이 이루어지고, 이들을 수술 후 보조적 또는 종양 재발시 사용 후 효과를 보았다는 보고들이 늘고 있어, 향후 PNET의 치료에 있어서는 수술을 중심으로 다양한 치료방법의 적절한 병합 선택을 이용한 다집학적치료가 중요해질 것으로 생각된다.

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32. National Cancer Data Base. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer, 2010:241–249.


Survival of metastatic pancreatic NET according to resection [11].
/upload/thumbnails/kjm-80-4-386-3f1.gif
Figure 1.
Gastrinoma triangle.
/upload/thumbnails/kjm-80-4-386-3f2.gif
Figure 2.
Treatment guideline for hepatic metastases in pancreatic NET [22].
/upload/thumbnails/kjm-80-4-386-3f3.gif
Figure 3.
Table 1.
Overall 5, 10 years survival rate after resection in pancreatic NET [31]
Survival Median
survival (m)

5 yr 10 yr
Stage I 61.0 46.0 112
Stage II 52.0 28.8 63
Stage III 41.4 18.5 46
Stage IV 15.5 5.1 14
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