서 론
MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) 증후군은 영유아기에는 정상발달을 보이지만 이후 근력 감소, 구토, 두통, 경련 등이 나타나고 갑작스러운 편마비, 시야결손 등의 뇌졸중 유사증상과 함께 유산증이 동반되는 사립체 질환의 하나로 Pavlakis 등이 1984년에 비슷한 임상양상을 가진 환자들을 모아 처음으로 기술하였다[1].
MELAS 증후군은 사립체 DNA 돌연변이(mitochondrial DNA mutation)로 인해 다양한 조직에서 사립체 호흡쇄의 기능에 문제가 생겨 발생하는 것으로 여겨지며, MELAS 증후군 환자의 약 80%에서 루이신 전달 RNA 3,243번째 염기의 점돌연변이가 관찰된다[2].
MELAS 증후군의 약 70%는 20세 전에 증상이 나타나고, 40세 이후에 진단되는 경우는 드문 것으로 알려져 있다[3]. 대부분의 MELAS 증후군 환자들은 신경학적 이상이 관찰되는 시점에 진단을 받게 되는데 이러한 신경학적 이상이 몇몇 환자에서 40세 이후의 늦은 나이에 나타나는 원인은 명확하게 밝혀져 있지 않다[4].
국내에서는 MELAS 증후군에 대한 증례보고가 모두 19예가 있으나[5-9] 그 중 40세 이후에 MELAS 증후군을 진단받은 예는 2예뿐이었으며[6,9] 그 외의 모든 증례가 40세 이전에 MELAS 증후군을 진단받았고, 이 증례들 또한 모두 40대 초반의 환자들로 50대 이후에 MELAS 증후군을 진단받는 증례 보고는 아직까지 없었다.
저자들은 최근 당뇨병으로 치료받던 여성에게서 50세 이후의 늦은 나이에 MELAS 증후군을 진단한 예를 경험하였기에 이를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 52세 여자
내원 사유: 의식 변화
현병력: 내원 3일 전 갑자기 혼잣말을 중얼거리기 시작하였고, 2일 전에는 질문에 단답형 대답밖에 하지 못하고 글씨를 잘 쓰지 못하였으며 상황에 맞지 않는 말을 하였다. 내원 당일 걷다가 다리에 힘이 없다고 호소하면서 넘어져 머리를 바닥에 부딪혔고, 의식소실은 없었으나 두피 열상과 외이 출혈이 발생하였다. 이후 대화가 전혀 되지 않고 온몸을 비트는 등의 이상 행동이 지속되어 보호자에 의해 응급실에 내원하였다.
과거력: 내원 26년 전 청력 이상이 생겼고, 16년 전 본원 이비인후과에서 양측 감각신경성 난청을 진단받았다. 17년 전 배우자 사망 후 우울증으로 정신과 치료를 받은 적이 있었다. 13년 전 건강 검진에서 당뇨병을 진단받고 경구혈당강하제를 복용하기 시작했고, 4년 전부터는 혈당조절을 위해 인슐린을 사용하기 시작했다. 1년 반 전 호흡곤란으로 입원해 비후성 심근병증 및 심부전증을 진단받았다. 3주 전 폐렴에 의한 심부전증 악화로 입원하였고, 당시 고열과 함께 의식 혼탁이 있었으나 의식은 하루 만에 호전되었으며, 항생제 치료 후 폐렴도 호전되어 11일 전 퇴원하였다.
가족력: 아버지는 뇌경색으로 사망하였고, 어머니는 생존해 있었으며 당뇨병을 포함한 다른 질병은 없었다. 오빠와 막내 남동생이 당뇨병으로 치료받고 있었으나 두 명의 여자형제는 당뇨병이나 청각장애가 없었다. 남편은 17년 전 교통사고로 사망하였고, 슬하에 자녀는 없었다(그림 1).
신체 검사: 입원 당시 혈압 116/69 mmHg, 맥박 72회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.2℃이었고, 키 140 cm, 체중 30 kg이었다. 낙상으로 인한 오른쪽 외이도 연부 조직 열상으로 경미한 출혈이 관찰되는 것 외에 두경부 진찰에서 이상 소견은 없었다. 흉부와 복부 진찰에서도 특이소견은 없었다. 신경학적 진찰에서 의식은 명료하였으나 지시에 반응하지 않았으며 조음곤란(dysarthria)과 언어상실증(aphasia)이 있었고, 자극을 주었을 때 단음절을 발성하는 정도였다. 청력은 거의 소실된 상태였으며, 청력소실로 인해 고위 피질기능 검사는 시행할 수 없었으나 다른 특이 사항은 없었다.
검사실 소견: 말초혈액 검사에서 백혈구 10.6×109/L, 혈색소 108 g/L (10.8 mg/dL), 혈소판 422×109/L였다. 생화학 검사에서 혈당은 975 mg/dL로 증가되어 있었으며 혈액요소질소 29 mg/dL, 크레아티닌 185.6 μmol/L (2.1 mg/dL)였고, C-반응성 단백은 0.51 mg/dL였다. 전해질 검사에서 나트륨 122 mmol/L, 칼륨 5.8 mmol/L, 염화물 90 mmol/L였고, 젖산은 4.7 mmol/L (참고치: 0.9~1.7)로 상승되어 있었다. 혈청 케톤은 음성이었고, 혈청 오스몰 농도는 306 mosm/kg (참고치: 289~302)이었다. 동맥혈 가스 검사에서 pH 7.37, pCO2 35 mmHg, pO2 82 mmHg, SaO2 96%였다.
영상의학 및 기타 검사 소견: 내원 당일 응급실에서 시행한 뇌 전산화 단층촬영에서 우측 측두골 종골절과 두피 혈종 및 좌측 경막하 혈종이 관찰되었다(그림 2). 입원 1일째 시행한 자기 공명 영상에서는 광범위한 뇌위축과 양쪽 뇌실 주위 백색질 부위에 허혈이 의심되었다(그림 2). 뇌파 검사에서 중증 뇌기능 이상 소견이 보였으나 검사 전에 투여한 안정제에 의한 효과일 것으로 생각하였다.
치료 및 경과: 수액 및 인슐린 주입을 통해 혈당은 300mg/dL 이하로 조절되었으나 의식은 변화가 없었고, 젖산은 9.4 mmol/L로 증가하였다. 입원 2일째 의식상태가 약간 호전되어 식사가 가능해졌고, 의식 변화의 원인 감별을 위해 시행했던 뇌척수액 검사 결과에서 적혈구 12,000/mm³, 백혈구 12/mm³ (호중구 86%, 림프구 12%), 단백질 95.6 mg/dL, 당 211 mg/dL (혈당 258 mg/dL)였다. 입원 4일째 여전히 조음곤란은 지속되었으며 의식이 완전히 호전되지 않아 뇌척수액 검사를 다시 시행하였고, 적혈구 980/mm³, 백혈구 1/mm³,단백질 24 mg/dL, 포도당 78 mg/dL (혈당 188 mg/dL)였다. 입원 5일째 오전에는 의식이 약간 호전되었고, 당시 시행한 어음 청취 역치 검사에서 우측 78 db, 좌측 76 db로 중증 청력 소실에 해당됨이 확인되었다. 5일째 저녁부터 다시 안절부절하는 모습을 보이면서 의식이 악화되었고, 입원 8일째까지도 여전히 의식이 명료하지 않았다. 신체검사에서 의식 변화를 설명할 수 있는 이상 소견이 명확하지 않으나 의식 이상이 지속되고 당뇨병과 청각장애의 병력이 있으며 젖산이 증가되어 있는 점 등으로 MELAS 증후군을 의심하고 입원 9일째에 사립체 유전자 검사를 시행하였다. 입원 14일째 다시 촬영한 자기공명영상에서 이전에 관찰되던 광범위한 뇌실질 위축은 변화 없었으며 현재의 의식 변화를 설명할 수 있는 병변은 없었다. 입원 15일째 갑자기 우안 시력 저하를 호소하였고, 안과 검진에서 망막 색소 변성증과 시신경 위축을 확인하였다. 입원 17일째 의식은 더 이상의 변화가 없는 상태로 환자를 연고지 병원으로 전원 하였다. 퇴원 후 말초혈액 백혈구의 사립체 DNA 서열 분석 검사 결과가 보고되었고, 사립체 루이신 전달 RNA의 3,243번째 염기의 adenine → guanine 돌연변이가 확인되었다.
퇴원 후 1년 이상 외래에서 경과관찰 중으로 식사량이 점차 감소하여 체중이 26 kg까지 줄었고, 신기능이 점차 악화되고 있으나 인지 기능은 비교적 유지되어 집 안에서 거동이 가능한 상태로 지내고 있다.
고 찰
본 증례는 청각장애가 있고 10년 이상 당뇨병으로 치료받던 52세 여자가 의식 변화와 고혈당으로 내원하여 사립체 DNA 검사를 통해 MELAS 증후군을 진단받은 예이다.
사립체 DNA 돌연변이는 호흡쇄 기능 이상을 일으킬 수 있으며 이와 관련된 여러 질병이 알려져 있고[10], MELAS 증후군은 사립체 질환의 대표적인 모델이다. MELAS 증후군의 병태생리학적인 기전은 크게 두 가지가 제시되고 있는데, 첫 번째는 산화질소 대사 이상과 내피세포 장애에 의한 뇌허혈 증상 유발이며 두 번째는 ATP 부족과 활성산소의 발생으로 세포 자멸사가 유도되어 조직 기능 장애가 발생한다는 것이다[11]. 따라서 사립체 DNA 돌연변이와 관계된 질환의 증상은 주로 에너지 요구량이 많은 골격근, 신경계, 심장, 망막, 나선기관(organ of Corti), 신세뇨관(renal tubule) 등에서 발생한다.
MELAS 증후군의 경우 사립체 DNA의 3,243번째 염기의 A → G점 돌연변이가 80%에서 발견되나, 이외 최소 29개 이상의 점 돌연변이가 알려져 있어 MELAS 증후군이 다유전 질환임을 시사한다[12]. MELAS 증후군의 발병 연령은 2세부터 60세 이상까지 다양하게 보고되어 있지만 70% 이상이 2~20세 사이에 분포하며, 40세 이후는 드물다고 알려져 있다[3]. 하지만 최근 고령에서 MELAS 증후군이 진단된 경우가 보고되었는데[13] 젊은 나이에 진단된 다른 증례들과 달리 뚜렷한 가족력이 없었다는 점이 본 증례와 유사하다.
MELAS 증후군에서 나타나는 뇌졸중 유사 증상은 갑작스럽게 시작되는 신경학적 이상으로, 일부 혈관에 국한된 질환으로는 설명하기 힘든 여러 임상증상을 보인다. 흔히 구토를 동반한 발작성 두통, 경련, 시야장애, 일시적인 편마비, 청각장애 등이 관찰되며 부분 가역적인 언어 상실증, 시력 장애 등이 반복되면서 결국에는 신경학적 장애와 치매가 진행하는 양상을 보이기도 한다[14]. MELAS 증후군과 관련되어 여러 가지 눈의 이상이 나타날 수 있으나 시신경 이상은 흔하지 않은 것으로 알려져 있다[15].
왜소증은 대략 50% 정도의 환자들에서 관찰되며, 특징적으로 다른 가족들에 비하여 신장이 두드러지게 작은 것이 관찰된다. 심장 질환은 20% 정도에서 발현되며, 가장 널리 알려진 것은 비후성 심근병증이다[16]. 본 증례의 경우 신경학적 이상과 시신경 이상 및 비후성 심근병증이 있었고, 키 140 cm, 체중 30 kg, BMI (body mass index) 15.3 kg/m2의 왜소증이 관찰되었다. MELAS 증후군에서 왜소증은 성장 장애에 의한 것으로 청각장애, 편두통, 학습 장애, 운동 장애와 더불어 질환의 초기에 관찰되는 것으로 알려져 있다[2].
사립체 질환과 당뇨병과의 연관성은 잘 알려져 있으며 MELAS 증후군의 경우 모계 유전성 당뇨병과 감각신경성 청각장애가 동반된다고 알려져 있다[11]. 한국인 당뇨병 환자를 대상으로 연구한 보고에 의하면 진단 후 1년 이상 인슐린 치료가 필요하지 않았던 비전형적 양상의 당뇨병 환자 중 10%가 사립체 DNA 3,243 돌연변이를 가지고 있었다고 보고되었다[17]. MELAS 증후군에서 당뇨병이 발생하는 기전에 대한 가설로 췌장 소도 베타 세포에 존재하는 사립체의 호흡쇄 장애로 활성산소 생성이 증가되어 베타 세포가손상을 받아 인슐린 분비능이 감소할 것이라는 가설이 지지를 받고 있다[18]. 이외에도 사립체 DNA 돌연변이는 근육 등의 말초조직에서 인슐린 저항성을 유발하는데도 관여하는 것으로 알려져 있다[18].
본 증례의 경우 어머니와 여자 형제들은 당뇨병과 청각장애가 나타나지 않아서 모계유전의 증거를 확인할 수 없었으나 당뇨병과 청각장애가 있고 유전자 검사에서 사립체 DNA 점돌연변이가 확인되어 MELAS 증후군을 진단할 수 있었다.
사립체 관련 질환은 다양한 임상양상을 보이는데 이것은 부분적으로 heteroplasmy에 기인한다. 각각의 세포 안에는 여러 개의 사립체가 존재하고 각 미토콘드리아 안에는 여러 개의 DNA가 존재한다. 체세포 분열 시 미토콘드리아는 무작위적으로 분류되기 때문에 미토콘드리아 변이가 있더라도 개인의 장기간에 존재하는 변이의 정도는 상당히 다를 수밖에 없으며, 이를 heteroplasmy라 한다. 본 증례에서처럼 늦은 연령에 신경학적 증상이 나타나는 이유는 명확하게 밝혀져 있지 않으나, heteroplasmy로 인해 이들 환자들의 뇌에는 미토콘드리아 DNA 변이에 의한 호기성 대사 저하의 부담이 많지 않은 것이 그 이유일 것으로 추정되고 있다[4]. 최근 혈중 DNA heteroplasmy와 환자의 증상 정도의 연관성을 분석해보려는 시도가 있었으나, 증상 정도와 혈중 유전자 변이 정도간에 명확한 상관관계를 보이지는 않았다[19]. 실제로 임상 증상을 유발할 정도의 미토콘드리아 변이가 각 조직에 존재할지 예측하기는 어려우며, 이러한 무작위성 때문에 환자의 다른 모계 가족 구성원들에게서 유사한 임상적 양상이 관찰되지 않을 수 있고 따라서 모든 가족 구성원의 유전자 검사를 시행하는 것의 유용성이 떨어진다고 알려져 있다[13]. 본 증례의 경우 DNA 검사에서 50% 이하의 낮은 heteroplasmy가 확인되었으며, 충분치는 않지만 이 사실이 늦은 연령에 신경학적인 증상이 발병한 것을 일부 설명할 수 있을 것이다.
MELAS 증후군은 임상양상이 다양하고 두통, 경련, 의식 혼란, 정신병적 증상들의 호전과 악화가 반복되므로 이러한 증상을 가진 환자가 병원에 왔을 때 충분한 과거 병력 청취와 가족력에 대한 조사 및 신경학적, 정신과적 진찰을 포함한 자세한 신체 진찰을 하지 않을 경우 진단이 늦어질 수 있다. 특히나 오랜 기간 동안 제 2형 당뇨병으로 치료 받던 나이든 환자가 의식저하로 내원하였을 때 감별 진단에 MELAS 증후군을 포함시키는 것은 매우 어려운 일일 것이다. MELAS 증후군은 비록 매우 드문 질환이지만 본 증례처럼 당뇨병 환자가 청각장애의 병력이 있고 혈관 질환 등의 흔한 원인으로 설명할 수 없는 뇌졸중 유사증상을 보이면서 젖산 혈증이 동반될 경우 환자의 나이가 많더라도 MELAS 증후군의 가능성을 고려해 보아야 할 것이다.
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