Stepwise Approach Update to the Asthma Treatment

Young-Hee Nam; Soo-Keol Lee

Korean J Med > Volume 80(2); 2011 > Article

천식 치료의 단계적 접근법 Update

특집천식 치료의 최신지견Special Review

Korean J Med 2011;80(2):145-151.

천식 치료의 단계적 접근법 Update

남영희, 이수걸

동아대학교 의과대학 내과학교실

Stepwise Approach Update to the Asthma Treatment

Young-Hee Nam, Soo-Keol Lee

Department of Internal Medicine, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea

^* This work was supported by the Dong-A University research fund.

Published online 2011. 2. 1

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways in which many cells and cellular elements play a role. Chronic in-flammation is associated with airway hyper-responsiveness, which leads to various airway symptoms. Approaches to asthma treat-ment have been changing because our knowledge about the pathogenesis and treatment of asthma is continually evolving. Until re-cently, the stepwise approach to the treatment of asthma was based on a patient’s asthma severity. However, new international guidelines have recommended that treatment should be adjusted in a continuous cycle driven by the patient’s asthma-control status. If asthma is not controlled on the current treatment regimen, treatment should be stepped up until control is achieved. When control is maintained for at least 3 months, treatment can be stepped down. Ongoing monitoring is essential to maintain control and to es-tablish the lowest step and dose of treatment to minimize cost and maximize safety. However, the stepwise approach and recom-mended treatments are meant to assist, not replace, the clinical decision making necessary to determine the most appropriate treat-ment to meet the individual patient’s needs and circumstances. This article is a review of the stepwise approach to the treatment of asthma recommended by the Global Initiative for Asthma 2009 and Expert Panel Report 3 of National Heart, Lung, and Blood Institute 2007. (Korean J Med 2011;80:145-151)

Keywords: sthma; Therapy; Guideline

중심 단어: 천식; 치료; 지침

서 론

천식은 현재 전 세계적으로 3억 명 정도가 이환되어 있고, 유병률은 지역에 따라 차이가 많으나 대략 1에서 18% 정도로 알려져 있다[1,2]. 국내에서는 설문조사로 시행된 역학조사에서 천식 유병률은 소아에서 1981년 5.6%, 1990년 10.1%로 증가하고 있는 것으로 알려졌고[3,4], 성인에서도 천식의 유병률이 높아지고 있는 것으로 조사되었는데, 특히 65세 이상의 노년 인구에서의 유병률이 12.7%로 높은 유병률을 보였다[5]. 그러므로 천식으로 인해서 발생되는 치료비 등 직접적인 의료비뿐만 아니라 학교결석이나 직장 결근 등으로 발생되는 상당한 사회경제적 부담을 줄이기 위한 보다 적극적인 노력 및 대처가 필요할 것으로 생각한다.

천식의 치료적인 접근은 이 질환의 병태 생리에 대한 새로운 발견들이 이루어지면서 변화 또는 변천해 왔다고 할 수 있다[6]. 과거 단순하게 일시적인 기도 평활근의 수축이 중요한 기전으로 생각되어 기관지확장제가 주로 사용되기도 하였으나, 이후 기도의 만성 염증이 중요한 원인 기전으로 밝혀져 흡입용 스테로이드(inhaled glucocorticosteroid, ICS)의 지속적인 투여가 현재까지 천식 치료의 근간으로 여겨지고 있다. 아직까지 충분히 밝혀지지 않은, 기도 개형의 호전을 목적으로 다양한 약제의 개발이 시도되고 있으며, 또한 알레르기 면역 반응의 각 단계에 작용하는 다양한 매개인자에 대한 표적치료가 현재 활발히 개발되고 있다[7].

현재까지 국내 및 국외에서 흔히 이용되는 천식 치료 지침으로 Global Initiative for Asthma (GINA)[8]와, 2007년에 개정되었던 미국 National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)의 Expert Panel Report 3 (EPR 3)[9]가 있다. 국내에서는 미국의 NHLBI 지침 보다는 국제적인 GINA 지침에 기초하여 한국성인 천식의 진료 지침이 개발되어 널리 이용되고 있다[10]. 본고에서는 만성적인 증상을 호소하는 성인 천식 환자의 단계적 치료 접근법을, 주로 GINA 지침에 근거한 천식 치료의 단계적 접근에 대해서 살펴보고, NHLBI 지침에서 GINA와 상이한 부분들에 대해서 간략히 소개하고자 한다.

천식 치료의 단계적 접근법

치료 약제

천식 치료 약제는 질병조절제(controller)와 증상완화제(reliever)로 분류한다[8]. 질병조절제는 항염증 효과 및 지속성 기관지확장 효과 등을 통하여 증상이 조절되도록 매일 장기간 사용하는 약제이다. ICS 또는 경구 스테로이드, ICS와 흡입 지속성 베타2 항진제(long-acting β₂-agonist, LABA) 복합제, 류코트리엔 조절제(leukotriene receptor antagonist, LTRA), 서방형 테오필린, 크로몰린제, 항 IgE 항체, 스테로이드를 감량할 수 있는 약제(steroid-sparing agents) 그리고 면역치료 등이 있다. 이 중 ICS가 현재까지 가장 효과적인 질병 조절제로 알려져 있다. 증상완화제는 신속히 기도 수축을 회복시켜 증상을 개선시키는 약제로 필요할 때만 사용한다. 증상완화제는 경구용 스테로이드, 흡입 속효성 베타2 항진제(short-acting beta₂ agonist, SABA), 항콜린제, 속효성 테오필린, 경구 속효성 베타2 항진제 등이 있다. 경구 스테로이드는 질병조절제에 포함되기는 하지만, 기도 염증을 강력히 조절하여 천식 악화를 신속히 회복시킬 수 있기 때문에 증상완화제에도 속한다.

조절의 정의

2006년에 새롭게 개정된 GINA 지침부터 과거에 널리 사용되던 중증도에 따른 치료적 접근 대신에 천식의 조절, 즉 천식의 심한 정도와 치료에 대한 반응도를 모두 종합한 환자의 상태를 감안하여 치료할 것을 권고하고 있다. 중증도에 따른 분류는 천식을 치료하기 전의 심한 정도를 뜻할 뿐이므로 연구 목적으로만 참조할 것을 제안하였다. GINA 지침은 천식을 조절 정도에 따라서 분류하는데, 기준이 되는 항목들은 주간증상, 일상활동 제한, 야간증상/수면방해, 증상완화제 사용 횟수, 폐기능의 다섯 가지이다. 이들 다섯 가지 항목을 이용하여 평가하고, 조절(controlled), 부분조절(partly controlled), 조절 안됨(uncontrolled) 등으로 분류한다(표 1). 2009년 개정판에서는 천식 조절의 개념에 미래의 위험도를 포함시키고 있다.

2007년 NHLBI 지침은 GINA 와 유사하지만 몇 가지 차이점이 있고, 특히 천식 조절의 평가를 좀 더 용이하게 하기 위해서 다양한 설문지의 활용을 적극적으로 권장하고 있다(표 2).

천식의 조절 정도에 따른 단계적 치료 지침

GINA 지침

GINA 지침에서 권고하는 천식의 조절 상태에 따른 단계적인 약물치료 방법은 그림 1에 표시하였다. 그림에서와 같이 5단계로 구분되어 있으며, 1단계에서 5단계로 갈수록 치료 효능이 더 큰 약제를 선택한다. 환자의 조절 상태를 지속적으로 감시하고 평가해야 하며, 현재 사용하는 약제로 조절이 되지 않으면 치료 단계를 올려야 하며, 3개월 동안 잘 조절되었다면 조절상태를 유지하면서 낮은 단계의 치료를 하기 위하여 치료 단계를 낮춰 볼 수 있다. 천식이 부분 조절된 경우라면 치료 단계를 올릴지를 고려해야 한다. 처음 천식 치료를 시작하는 환자는 2단계의 치료를 시작하며 증상이 심하거나 조절 안된 상태에서는 3단계 치료를 시작할 수 있다. 일반적으로 환자는 첫 방문 후 1개월 후 다시 외래를 방문하며, 천식이 잘 조절되면 3개월 마다 방문할 것을 권장한다.

모든 치료 단계에서 증상완화제를 처방하여 필요 시 사용하도록 해야 한다. 단 증상완화제를 규칙적으로 사용하는 것은 천식이 조절되지 않는다는 뜻이므로 질병조절제를 증가시켜야 한다.

제 1단계-필요할 때 증상완화제

기침, 천명, 호흡곤란 등의 주간 증상이 주당 2회 이거나 야간 증상은 이 보다 더 낮은 빈도로 관찰되며 지속 시간은 수 시간 정도에 지나지 않을 경우에 해당한다. 1단계 치료의 대상이 되는 환자는 증상이 없을 때 환자의 폐기능이 정상이고, 천식 증상으로 밤에 잠에서 깨는 일이 없어야 한다. 이 단계에서는 질병조절제를 규칙적으로 사용할 필요가 없고 증상완화제를 증상이 있을 때에만 사용한다. 이 단계의 치료에 대상이 되는 환자 대부분에게 SABA를 추천한다. 다른 약제에 비해서 약효 시작이 빠르고, 부작용이 적기 때문이다.

제 2단계-조절제 한 가지와 증상완화제

치료 2단계부터 5단계까지는 질병조절제를 규칙적으로 사용하고 필요할 때마다 증상완화제를 사용한다. 저용량의 ICS 투여를 일차적으로 권장한다. ICS의 용량은 따로 정리를 하였다(표 3). ICS의 사용이 어려운 경우나, 지속적으로 목이 쉬는 등의 부작용이 있을 경우 그리고 알레르기성 비염과 동반된 경우 등에서는 LTRA를 선택할 수 있다.

제 3단계-조절제 한 가지 또는 두 가지와 증상완화제

저용량의 ICS로 잘 조절되지 않은 경우에는 LABA를 추가 투여하는 것을 일차적으로 권장한다. 이 두 조절제를 한 용기에 혼합한 흡입제를 사용하기도 하고 각각 별개의 흡입제로 사용할 수도 있다. 중간용량의 ICS를 투여하거나, 저용량의 ICS에 LTRA를 추가하는 것도 고려할 수 있다. Budesonide와 formoterol 복합제재는 완화 및 조절의 두 가지 목적으로 사용할 수 있다[11,12]. 그러나 formoterol을 증상완화제로 단독 사용하는 것은 추천하지 않으며 꼭 ICS와 함께 사용해야 한다.

제 4단계-둘 또는 그 이상의 조절제와 증상완화제

중간 혹은 고용량의 ICS와 LABA를 함께 투여하는 것을 일차적으로 권장한다. 필요에 따라서 LTRA와 테오필린을 추가 투여할 수 있다. 일반적으로 제 3단계 치료에서 조절이 되지 않는 환자는 천식 전문가에게 의뢰하는 것이 적절하다.

제 5단계-추가적인 조절제와 증상완화제

경구용 스테로이드 및 항 IgE 항제(omalizumab)이 추가할 수 있는 약제들이다. 경구용 스테로이드는 장기간 투여에 따른 부작용을 고려하여 최소한의 용량을 투여해야 하며, 항 IgE 항체의 경우는 잘 조절되지 않는 심한 알레르기성 천식환자에서 증상 및 급성 악화의 빈도를 낮출 수 있는 것으로 알려져 있으나 많은 비용이 드는 것이 제한점이다.

NHLBI 지침

GINA 지침과는 달리 천식 치료를 받고 있지 않는 환자는 먼저 천식의 중증도(표 4)를 분류해야 한다. 중증도 분류 후 각 단계(1~6단계)에 해당하는 치료를 시작한다(그림 2). 그러므로 GINA와 달리 성인 환자의 경우 중증 천식의 경우 초기 단계부터 4 내지 5단계 치료를 시작할 수 있다. 모든 지속성 천식의 치료에서 ICS가 가장 우선시 되는 일차 치료제이며, 중등증 지속성 천식에서는 저용량 ICS와 LABA 동시 투여와 중간용량의 ICS 단독 투여에 동등한 가치를 부여하고 있다. 그리고 제 2~4단계에서 피하면역치료를 고려할 수 있음을 도표에 명기하고 있다. 이러한 방법으로 조절치료를 시작한 후 환자의 천식 조절 상태를 일정한 간격으로 지속적으로 평가하며(표 2), 천식 조절 상태에 따라 천식 치료 단계를 조정하는 것을 권장하고 있다.

천식이 조절된 경우에 치료 단계 낮추기

천식 치료 단계를 낮추는 방법에 대한 연구가 향후 더 필요하기는 하지만 현재까지 연구를 토대로 다음과 같이 추천할 수 있다.

1) 증간 및 고용량 ICS 단독 투여의 경우는 3개월 간격으로 50% 감량한다.

2) 저용량 ICS 단독 치료로 조절이 이루어질 경우 격일 투여로 전환한다.

3) ICS와 LABA 병합 치료로 조절이 이루어진 경우는 LABA는 그대로 지속하고, ICS의 용량을 50% 감량한다. 조절이 지속되면 ICS를 저용량까지 감량하고, LABA를 중지한다. 또 다른 접근법은 병합요법을 하루 한 번 투여로 전환하는 것이다. 또 다른 하나의 접근법은 조기에 LABA를 중지하고, 동일한 용량의 ICS 단독으로 유지하는 방법이지만, 천식 조절에 문제를 일으킬 수 있다.

4) ICS에 추가하여 LABA 이외의 다른 조절제를 병합 치료하는 경우는 ICS의 용량을 저 용량 ICS까지 감량 후 병합치료제를 중단한다.

5) 최소 용량의 조절제 치료로 천식의 조절이 이루어지고 1년 동안 증상의 재발이 없으면 조절제 투여를 중단할 수 있다.

천식 조절에 실패한 경우 치료 단계 높이기

경미한 증상의 재발이나 악화 등이 발생할 경우, 천식 조절이 잘 되지 않는 것으로 판단하고 주기적으로 치료 단계를 조정한다.

속효성 단기작용성(rapid-onset, short-acting) 약제 또는 속효성 지속성(rapid-onset, long-acting) 약제

하루 또는 이틀 이상 이러한 약제를 반복 사용하는 경우는 천식조절을 재평가하고 질병조절제를 증가시킨다.

ICS

ICS의 용량을 일시적으로 2배 중가시켜서 사용하는 것은 권장되는 방법이 아니다. 성인의 천식 악화의 경우 ICS의 용량을 4배 또는 그 이상의 증가시켜서 사용하는 것은 경구 스테로이드를 단기간 사용하는 만큼의 효과가 있는 것으로 알려졌다.

증상 완화와 천식 조절을 위한 ICS와 속효성 지속성(rapid-onset, long-acting) 기관지확장제(예, formoterol)의 병합치료

이들 두 약제를 한 흡입기에 병합하여 투여하는 경우 전신적 스테로이드 투여와 입원 치료를 요하는 천식악화의 발생을 줄이고 천식조절을 극대화할 수 있는 것으로 알려졌다. 천식악화가 임박한 경우, 이 복합제의 투여용량을 2배에서 4배까지 늘려서 투여함으로써 예방이 가능한 지는 추가 연구가 필요한 상황이다.

급성 악화의 경우 고용량의 베타2 항진제를 사용하며 경구 또는 정맥으로 전신 스테로이드를 투여한다. 천식 악화의 치료 후에는 일반적으로 악화 전의 치료 단계로 유지 치료를 다시 시작한다. 다만 치료 단계가 부적절해서 천식이 잘 조절되지 않다가 악화가 발생한 경우는 치료 단계를 높여야 한다.

결 론

천식 치료의 목표는 조절 상태를 만들고 유지시키는 것이라고 할 수 있다. 이와 같은 목표를 이루기 위해서는 환자의 천식 조절 상태를 지속적으로 감시하는 것이 필수 요소이다. 조절되지 않을 경우, 약제를 더 높은 단계로 조정하여, 조절될 때까지 유지하고, 반대로 적어도 3개월 이상 조절이 잘유지될 때는 낮은 단계로 하향 조정한다. 처음 치료하는 경우는 GINA 지침의 경우 2내지 3단계에서 시작하고, NHLBI의 지침을 따를 경우는 치료 전 중증도에 따라서 처방한다. 천식 조절이 된 경우에 치료 단계를 낮추는 방법은 먼저 ICS의 용량을 저용량까지 감량 후 병합치료제를 중지한다. 무엇보다도 환자의 상태에 따른 맞춤치료적인 접근이 필요하다.

REFERENCES

1. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA dissemination committee report. Allergy 2004;59:469–478.

2. Beasley R. The global burden of asthma report, global initiative for asthma (GINA) 2004. Available from: http://www.ginasthma.org

3. 이혜란, 홍동선, 손근찬. 소아 알레르기에 관한 조사. 대한의학협회지 1983;26:254–262.

4. 신태순, 이금자, 윤혜선. 국민학교 아동에서의 알레르기 질환에 관한 조사. 알레르기 1990;10:201–212.

5. Kim YK, Kim SH, Tak YJ, et al. High prevalence of current asthma and active smoking effect among the elderly. Clin Exp Allergy 2002;32:1706–1712.

6. Bousquet J. Global initiative for asthma (GINA) and its objectives. Clin Exp Allergy 2000;30(Suppl 1):S2–S5.

7. Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol 2008;8:218–230.

8. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global initiative for asthma (GINA) report 2009. Available from: http://www.ginasthma.org

9. National Heart Lung and Blood Institute. National asthma education and prevention program: expert panel Report 3 (EPR-3): guideline for the diagnosis and management of asthma 2007. Available from: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma

10. 대한의학회; 보건복지가족부. 2007년 한국 성인 천식의 치료지침. Available from: http://www.allergy.or.kr

11. O’Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129–136.

12. Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B, et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial. Chest 2006;129:246–256.

Management Approach Based on Control (GINA 2009). Modified from Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) Report 2009. Available from www.ginasthma.org.

ICS, inhaled glucocorticosteroid; LTRA, leukotriene receptor antagonist; Tx, treatment; LABA, long-acting β₂ agonist.

* Preferred controller options are shown in shaded boxes.

Figure 1.

Stepwise Approach for Managing Asthma in Adults (NHLBI 2007).

Modified from National Heart Lung and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel Report 3 (EPR-3): Guideline for the Diagnosis and Management of Asthma 2007. Available from http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma.

SABA, short-acting β₂ agonist; ICS, inhaled glucocorticosteroid; LTRA, leukotriene receptor antagonist; LABA, long-acting β₂ agonist.

Figure 2.

Table 1.

Levels of Asthma Control (GINA 2009)

Characteristics	Controlled	Partly controlled	Uncontrolled
	(All of the following)	(Any measure present in any week)
Daytime symptoms	Twice or less/week	More than twice/week	Three or more features of partly controlled asthma present in any week
Limitations of activities	None	Any
Nocturnal symptoms/awakening	None	Any
Need for reliever/rescue treatment	Twice or less/week	More than twice/week
Lung function (PEF or FEV₁)	Normal	<80% of predicted or of personal best
		(if known)
B. Assessment of Future Risk (risk of exacerbations, instability, rapid decline in lung function, side-effects)
Features that are associated with increased risk of adverse events in the future include poor clinical control, frequent exacerbations in past year, ever admission to critical care for asthma, low FEV₁, exposure to cigarette smoke, high-dose medications.

Modified from Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) Report 2009. Available from www.ginasthma.org

Table 2.

Assessing Asthma Control in Adults (NHLBI 2007)

Components of Control		Classification of Asthma Control (youths ≥12 years of age and adults)
		Well Controlled	Not Well Controlled	Very Poorly Controlled
Impairment	Symptoms	≤2 days/week	>2 days/week	Throughout the day
	Nighttime awakening	≤2×/month	1–3×/week	≥4×/week
	Interference with normal activity	None	Some limitation	Extremely limited
	SABA use for symptom control	≤2 days/week	>2 days/week	Several times per day
	(not prevention of EIB)
	FEV₁ or peak flow	>80% of predicted or of	60~80% of predicted or of	<60% of predicted or of
		personal best	personal best	personal best
	Validated questionnaires
	ATAQ	0	1~2	3~4
	ACQ	≤0.75	≥1.5	N/A
	ACT	≥20	16~19	≤15
Risk	Exacerbations requiring oral systemic corticosteroids	0~1/year	≥2/year
		Consider severity and interval since last exacerbation
	Progressive loss of lung function	Evaluation requires long-term follow-up care
	Treatment-related adverse effects	Medication side effects can vary in intensity from none to very troublesome and worrisome. The level of intensity does not correlate to specific levels of control, but should be considered in the overall assessment of risk

Modified from National Heart Lung and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel Report 3 (EPR-3): Guideline for the Diagnosis and Management of Asthma 2007. Available from http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma.

SABA, short-acting β₂ agonist; EIB, exercise-induced bronchoconstriction; ATAQ, Asthma Therapy Assessment Questionnaire; ACQ, Asthma Control Questionnaire; ACT, Asthma Control Test.

Table 3.

Estimated equipotent daily doses of inhaled glucocorticosteroids for adults

Drug	Low (μg)	Medium (μg)	High Dose (μg)
Beclomethasone dipropionate	200~500	>500~1,000	>1,000~2,000
Budesonide	200~400	>400~800	>800~1,600
Ciclesonide	80~160	>160~320	>320~1,280
Fluticasone propionate	100~250	250~500	>500~1,000

Modified from Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) Report 2009. Available from www.ginasthma.org.

Table 4.

Assessing asthma severity and initiating treatment in adults (NHLBI 2007)

Components of Severity		Classification of Asthma Severity ≥12 years of age
			Persistent
		Intermittent	Mild	Moderate	Severe
Impairment	Symptoms	≤2 days/week	>2 days/week but not daily	Daily	Throughout the day
	Nighttime awakening	≤2×/week	3~4×/month	>1×/week but not nightly	Often 7×/week
Normal FEV₁/FVC:
8~19 yr 85%	SABA use for symptom control (not prevention of EIB)	≤2 days/week	≥2 days/week but not daily, and not more than 1×on any day	Daily	Several times per day
20~39 yr 80%
40~59 yr 75%
60~80 yr 70%
	Interference with normal activity	None	Minor limitation	Some limitation	Extremely limited
	Lung function	Normal FEV₁ between exacerbation FEV₁>80% FEV₁/FVC normal	FEV₁>80% FEV₁/FVC normal	FEV₁>60% but <80% FEV₁/FVC reduced 5%	FEV₁<60% FEV₁/FVC reduced 5%
Risk	Exacerbations requiring oral
	systemic corticosteroids	0~1/year		≥2/year
Recommended Step for Initiating Treatment		Step 1	Step 2	Step 3	Step 4 or 5
		In 2–6 weeks, evaluate level of asthma control achieved and adjust therapy

SABA, short-acting β₂ agonist; EIB, exercise-induced bronchoconstriction.