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새로운 천식 치료제

Abstract

Asthma is a representative allergic disease of chronic airway inflammation. Dyspnea, wheezing, cough, and chest tightness are typical symptoms. Treatment consists of inhaled corticosteroid, β2 agonist, leukotriene modifiers, and xanthines such as theophylline. Clinical practice guidelines for asthma have been developed since early 1990s. However, there are still many uncontrolled asthma patients with severe refractory symptoms, frequent exacerbations and even mortality. These patients cause high socioeconomic burden but the management of these patients are not well covered by clinical practice guidelines. High-dose steroid, methotrexate, cyclosporine, gold, IVIG, and macrolides have been suggested as therapeutic modalities for refractory asthma but with limited treatment effect and side effects. It is necessary to develop new therapeutic modalities for asthma. Biologicals, or biologics, are a variety of protein-based therapeutics, e.g. antibodies, soluble receptors, recombinant protein-based receptor antagonists and other related structures. New biologicals for the treatment of asthma are being developed. Here I will focus on three biologicals from a practical point of view: a humanized monoclonal anti-IgE antibody (omalizumab), anti-IL5, and TNF-α antagonist. (Korean J Med 2011;80:139-144)

천식은 기도의 만성 염증성 알레르기 질환이다. 기도과민증과 가역적인 기도폐쇄를 특징으로 하고 간헐적인 호흡곤란, 쌕쌕거리는 천명음, 기침, 가래, 가슴답답함 등이 전형적인 증상이다. 천식의 유병률은 최근 급증하고 있으며 사회경제적 문제가 되고 있다[1]. 천식의 대표적인 치료제로는 흡입 또는 전신 스테로이드제, 류코트리엔 길항제, 베타2 항진제, 테오필린 등 잔틴계 약물 등을 들 수 있다[2,3]. 천식 환자가 정상적인 삶을 영위하고 약물유해반응 없이 치료 받을 수 있도록 천식 지침이 개발되어 보급되고 있으나 아직도 많은 환자들이 조절상태에 이르지 못하고 있으며 새로운 약제 개발에 대한 수요가 높은 상태이다[3].
특히 실제 진료에 있어 가장 문제가 되는 중증 천식 환자의 치료는 일반적인 천식 치료 가이드라인에서 상세히 다루지 않는 경향이 있다. 중증 천식 환자는 사회경제적 비용 소모도 높을 뿐 아니라 사망률이 높아질 수 있기에 이를 잘 치료하는 것이 중요하다. 중증 천식의 치료를 위해 스테로이드, methotrexate, 싸이클로스포린, gold, IVIG, macrolide계 항생제 등이 제시되었으나 부작용 또는 치료의 한계가 있다[4].
이 논문에서는 최근 새롭게 개발되고 있는 천식 치료를 위한 바이오 의약품(biologicals for asthma)를 소개하고 그 중실제 천식치료에 사용하고 있는 항 IgE 단클론항체와 최근 일부 환자에서 효과가 있다고 보고된 항 IL-5 항체, 그리고 류마티스 영역에서는 많이 사용되고 있지만 천식 치료 효과에 대해서는 논란이 있는 TNF-α 길항제를 중심으로 기술하고자 한다.

바이오 의약품(biologicals, biologics)

바이오 의약품은 항체, etanercept 등 수용성 수용체, 재조합단백질로 만든 수용체 길항제 등 단백질 기반 치료제를 광범위하게 지칭하는 말이다[5]. 바이오 의약품은 작용시간이 길고, 목표물에 매우 특이적으로 강하게 결합한다는 장점이 있으나, 대개 가격이 비싸다는 점과 대부분 주사로 투여해야 한다는 단점이 있다.
대부분 임상에서 사용되는 바이오 의약품은 항체의 형태이다. 항체의 경우 generic name 중 끝의 4~5개 글자를 보면 origin을 알 수 있다. 최초의 형태는 hybridoma 기술을 이용해 마우스에서 항체를 만든 100% 마우스 항체이었는데, 이 경우 “momab”이 붙인다(예, ibritumomab). 이러한 형태의 항체는 사람에서 효과가 떨어지고 아나필락시스 등 부작용이 높은 단점이 있었다. 따라서 이러한 한계를 극복하고자 마우스의 variable region과 human constant region을 합친 chimeric antibodies를 개발하였고 이 경우는 “ximab”을 붙이는데(예, rituximab), 약 80% 정도 사람의 항체와 유사하다. Chimeric antibody의 형태도 진일보한 것이지만 omalizumab과 같이 “zumab”을 붙이는 humanized monoclonal antibody는 hypervariable region만 마우스의 것이고 거의 95%가 사람의 것이다. 최근 phagedisplay technology와 분자생물학을 이용하거나 사람의 면역글로블린을 생성하는 마우스를 만들어 이 쥐에 직접 항체 생성을 시켜 완전한 사람의 항체를 만들 수도 있는데 이 경우는 “umab”을 붙인다(예, adalimumab).
바이오 의약품 항체의 generic name 중 가운데 이름은 개발 당시 치료대상을 반영하는데 -lim은 면역과 염증성 질환, -cir은 심혈관질환, -tu는 종양성 질환을 뜻한다. 그리고 첫 3~4개의 글자는 개발한 회사에서 선택한다.
대부분 아직 임상적인 유용성이 확인되지 않은 상태이나 천식 치료제로 효과가 있을 것이라고 기대되어 개발 또는 개발 중인 목표 물질은 CD4, CD23, CD25, IL-4Rα, IL-5R, IgE, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNF-α 등이 있다[5].

항 IgE 항체

IgE는 알레르겐을 인식하여 비만세포 또는 호염기구에서 신호전달을 시작하고 수지상세포 등 항원제시세포가 알레르겐을 인식하고 T 세포에 전달하여 알레르기 반응을 일으키는데 매우 중요한 항체이다. Omalizumab은 humanized monoclonal anti-IgE 항체로서 천식 치료제로 미 FDA에서 유일하게 승인을 받은 바이오 의약품이다. 우리나라에서도 허가를 받아 사용 중이며 보험 적용은 되지 않고 있다.
Omalizumab은 IgE의 Cε3 영역에 특이적으로 결합하므로 유리 IgE (free circulating IgE) 항체가 염증세포에서 발현되는 고친화성(high affinity, FcεRI) 또는 저친화성(low affinity) IgE 수용체(FcεRII, CD23)와 결합하는 것을 막아준다(그림 1) [6]. 또한 omalizumab은 비만세포, 호염기구, 수지상세포에 있는 high affinity (FcεRI)의 발현을 억제해주는 것으로 알려졌다.
다양한 임상 시험에서 omalizumab의 효과가 보고되어 있다[5,7]. 매일 흡입 스테로이드제를 사용하는 중증 아토피성 천식 환자 525명에서 omalizumab 투여군은 위약군에 비해 스테로이드를 유지 또는 감량하는 기간 동안 천식의 악화를 유의하게 줄일 수 있으며(14.6 vs. 23.3%, 21.3 vs. 32.3%, p<0.05) 흡입 스테로이드제의 양도 유의하게 더 줄일 수 있었다(75 vs. 50%, p<0.001) [8,9]. 419명을 대상으로 28주간 진행한 INNOVATE 연구에서도 위약군에 비해 천식 악화를 26% 정도 줄일 수 있는 것으로 보고되었다[10].
6개월간 280명을 대상으로 omalizumab을 투여한 관찰연구에서는 투여 6개월 후 일일 증상은 80%, 야간증상은 86%, 천식악화는 82%, 입원은 76%, 악화로 인한 예기치 못한 외래 방문은 81% 가량 줄일 수 있었으며 Mini Asthma Quality of Life Questionnaire로 평가한 삶의 질은 2.9점에서 4.5점으로 증가되었다[11].
바이오 의약품이 그러하듯이 omalizumab의 최대 단점은 비용이 비싸다는 점이다. 최근 흡입 스테로이드제와 베타2 항진제를 이용한 천식의 표준 치료에 omalizumab으로 함께 치료하고 5년간 치료를 하는 경우 천식 표준 치료만을 하는 경우에 비해 incremental 비용 효과가 31,209 유로에 해당한다는 보고하여 중증 지속성 아토피성 천식에서 omalizumab을 천식 표준 치료에 추가하여 치료하는 것이 비용효과면에서 경제적임을 시사하였다[12].
Omalizumab 사용 후에 중요한 약물유해반응으로 아나필락시스가 올 수 있다. 57,300명의 환자에게 투여하였을 때 124명에서 아나필락스가 발생하였다[13]. 많은 경우 omalizumab 투여 직후 또는 수시간 후에도 아나필락시스가 발생할 수 있고 처음 주사할 때를 포함하여 어느 때이든지 매번 나타날 수 있으며 매우 심한 경과를 보일 수도 있어 FDA black box warning에 포함되었다[14].
최근 Omalizumab의 장기 사용에 따른 약물유해반응을 조사하기위한 관찰연구인 EXCELS 연구의 중간 결과에서 허혈성심장 질환, 부정맥, 심근병증, 심부전, 폐고혈압, 뇌혈관질환, 색전증, 혈전증, thrombophlebitis events가 omalizumab 투여군에서 다소 높게 보고되어 FDA에서 심장에 문제가 있을 수 있다는 early communication notice를 제기하였다. 아직 인과관계는 명확하지 않은 상태이며 연구 결과 분석이 완료되는 대로 FDA에서 정확한 정보를 제시할 예정이다[15].
Omalizumab은 천식뿐 아니라 만성두드러기의 치료 가이드라인에서 난치성 두드러기의 치료제로 등록되었으며[16], 알레르기비결막염, 음식물 알레르기, 면역치료 중 발생하는 아나필락시스의 예방, 아토피피부염 등에서 임상 연구가 진행중이다.
고용량의 흡입 스테로이드나 경구 스테로이드를 다른 질병조절제와 함께 사용하여도 천식이 조절되지 않을 때 omalizumab을 추가적으로 사용하면 알레르기성 천식의 조절을 향상시킬 수 있는데 아나필락시스 등의 부작용의 위험과 중증 천식임을 고려하면 반드시 알레르기 천식 전문가에게 의뢰하여 투여하는 것이 바람직하다. 사용량은 체중과 치료전 혈청 총 IgE 농도에 따라 정하며(0.016 mg/kg per IgE unit), 투여량이 적은 경우 4주에 1회. 1회 투여량이 300 mg을 초과할 경우에는 2회로 나누어 2주에 한번씩 피하로 투여한다(표 1) [6]. 투여 후에는 반드시 아나필락시스 발생 여부를 수시간 동안 관찰하는 것이 필요하다.
임상에서 사용되고 있는 혈청 총 IgE 측정법은 유리 IgE와 IgE-omalizumab 복합체를 구분할 수 없어 치료 중 혈중 총 IgE를 모니터링하는 것은 도움이 되지 않는다.
Omalizumab은 임상적으로 유용하나 비용이 고가일 뿐 아니라 치료를 중지하면 효과가 지속되지 않아 다시 천식이 악화될 가능성이 있어 이를 극복하기 위한 방안이 필요하다.

항 IL-5 항체

IL-5는 천식 등 알레르기 질환에서 중요한 역할을 담당하는 호산구의 활성화, 동원, 수명 연장 등에 관여하는 중요한 싸이토카인이다. 경증 또는 중등증 천식환자를 대상으로 한 항 IL-5 항체의 임상연구에서 호산구성 염증은 줄일 수 있지만 다른 임상적인 효과를 보이지 못하여 사장될 듯 하였는데 최근 작은 규모이지만 중증 호산구성 천식 환자를 대상으로 한 연구에서 효과를 보여 관심을 받고 있다.
61명의 난치성 호산구성 천식 환자를 대상으로 한 연구에서, 1년간 항 IL-5 단클론항체인 mepolizumab을 투여하였을 때 위약군에 비해 중증 악화의 빈도가 감소(1일당 2.0 vs. 3.4회)하고 삶의 질이 향상되었다. 또한 객담 및 혈액에서 호산구을 감소시켰고 CT로 측정한 기도벽의 두께가 감소되었다. 그러나 증상, 기도과민증, 기도확장제 투여 후 FEV1 등의 호전은 없었다[17].
프레드니졸론 사용 후에도 객담에서 지속적인 호산구증다증과 증상이 있었던 20명의 난치성 천식 환자를 대상으로 한 연구에서도, 1년간 투여하였을 때 11명의 위약군 중 10명에서 총 12번의 천식 악화가 있었음에 비해 9명의 mepolizumab 투여군에서는 단 1번의 천식 악화가 있었다. Mepolizumab 투여군은 위약군에 비해 프레드니졸 사용량을 줄일 수 있었으며 객담 및 혈액 호산구의 수도 줄였다. 천식 조절 상태와 호산구의 감소는 치료 종료 후에도 8주 동안 유지되었다[18].
이러한 결과는 바이오 의약품의 치료 효과를 보기 위해서는 환자 선정이 얼마나 중요한가를 잘 보여주고 있다. 천식 치료제로서 항 IL-5 항체는 중증 호산구성 천식에서 유용성이 있어 보이나 임상에 적용하기 위해서는 좀 더 대규모 연구가 필요하다.

TNF-α길항제

TNF-α는 알레르기 염증뿐 아니라 거의 모든 염증에 관여하는 매우 중요한 싸이토카인으로 단핵구, 대식구, 비만세포, 평활근 근육 세포, 상피세포 등에서 분비된다. 천식과 관련해서는 기도의 염증을 시작하는 초기 단계에서 유착분자(adhesive molecule), 점액분비, 기도재구성, Th2 싸이토카인과의 공조 등을 통해 염증을 유발할 수 있다[5,19]. 특히 중증 난치성 천식 환자에서 정상인과 경증 천식에 비해 TNF-α가 증가되어 있다는 보고가 나오면서[20]. 새로운 천식 치료제의 목표 물질로 관심을 받아 많은 연구가 진행되었고 류마티스 관절염 치료제로 실제 사용이 되고 있어 임상적 유용성만 검증되면 바로 사용을 할 수 있다는 점에서 최근 몇 년간 TNF-α 길항제가 많은 관심을 받았다. Etanercept, infliximab, golimumab의 세 종류에 대한 연구가 있었는데, etanercept는 수용체 차단제이며 infliximab과 golimumab은 단일클론 항체이다.
20명의 중증 환자를 대상으로 한 연구에서 etanercept을 10주간 투여하였을 때 중증 천식 환자의 폐기능, 기도과민증 그리고 주관적 증상 척도 등에서 효용성을 나타내었다[21]. 그러나 39명의 중증 천식 환자를 대상으로 한 연구에서는 12주 치료 결과, 천식 조절도의 개선 외에는 폐기능과 증상의 개선 효과가 나타나지 않았다[22]. 그리고 최근 131명의 중등증-중증 천식 환자를 대상으로 연구에서 12주 치료 결과, 폐기능 기도과민성, 천식 조절도, 천식 악화 모두 개선 효과가 나타나지 않았다[23]
38명의 중등증 천식 환자를 대상으로 infliximab을 투여하였을 때 primary end point였던 오전 최대호기유속량은 개선시키지 못하였지만 최대호기유속량의 변동량과 천식의 악화는 줄일 수 있었다[24].
309명의 중증의 조절이 되는 않는 천식 환자를 대상으로 한 golimumab 효과 연구는 가장 많은 대상수와 긴 연구 기간의 장점을 갖고 있다. 결과적으로, 치료 유용성은 없었으며 봉와직염, 폐렴, 결핵, 패혈증 등 감염과 악성 질환의 안전성 문제가 제기되어 연구 진행이 중단된 바 있다. Post hoc 분석에서 12세 이후 발병 천식과 기도 가역성이 있는 특정 소그룹에서 Golimumab 치료 효과가 시사되었는데, 임상적 적용을 위해서는 추가 연구가 필요하다[25].
이상의 연구 결과를 볼 때 TNF-α 길항제는 천식 치료에 사용하기에는 한계가 있으며 더 많은 연구가 필요하다.

결 론

바이오 의약품은 새롭게 개발되는 천식의 치료 약제로서 역할이 기대되며 특히 항 IgE 단클론 항체와 같이 임상적으로 효용성이 입증이 되어 현재 임상에서 이미 사용 중인 약제가 있다. 그러나 비용이 매우 비싸 환자가 지속적으로 투여하기에는 한계가 있으며 비용 효과적인 측면이 있고 중증의 천식 환자에서 사용한다는 점을 감안하면 현재 천식 진료 지침에서 규정하고 있는 내용을 바탕으로 매우 심한 천식 환자에서 사용하는 적응증을 정하여 지원을 해주는 등의 정부의 관심과 지원이 필요하다.

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Schematic structure of IgE. Omalizumab, humanized monoclonal anti-IgE binds to Fc portion of IgE, which inhibits the binding of IgE and FcεRI on inflammatory cells such as mast cell.
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Figure 1.
Table 1.
Recommended dosage of omalizumab according to the level of serum total IgE and body weight
Administration every 4 weeks
 Pretreatment serum IgE (IU/mL) Body weight (kg)
>30~40 >40~60 >60~90 >90~150
30~100 75 150 150 300
>100~200 150 300 300
>200~300 225 300
>300~400 300
>400~500
>500~600
Administration every 2 weeks
 Pretreatment serum IgE (IU/mL) Body weight (kg)
>30~40 >40~50 >50~60 >60~70 >70~90 >90~125 >125~150
30~100
>100~200 225 300
>200~300 225 225 225 300 375
>300~400 225 225 225 300
>400~500 225 225 300 300 375
>500~600 225 300 375 375
>600~700 225 300
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New therapeutic modalities on hematopoietic stem cell transplantation  2010 May;78(5)
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