베타2항진제(beta2-agonist)는 오래 전부터 천식 치료에 널리 이용되어 왔다. 베타2 항진제의 주 작용은 베타2 수용체를 자극하여 기도평활근(airway smooth muscle)을 이완시키는 것으로서, 약효의 지속시간에 따라 단기작용성(short-acting beta2-agonist, SABA)과 지속성(long-acting beta2-agonist, LABA)으로 구분한다. LABA는 SABA에 비해 지용성(lipophilic)이므로 오랫동안 조직에 남아, 한번 투여로 12시간 이상 기도 확장 효과를 기대할 수 있다. 현재 시판 중인 LABA로는 salmeterol과 formoterol이 있는데, salmeterol은 부분항진제(partial agonist)이고, formoterol은 전체항진제(full agonist)이지만 기본적 효능은 차이가 없으며 다만 formoterol의 작용 시간이 5분 이내로 매우 빠르다.
LABA는 흡입스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS) 투여만으로 잘 조절되지 않는 천식 환자에게 투여하면, 증상을 완화시키고 폐기능을 호전시키며 급성 악화와 SABA의 사용 횟수를 줄이는 효과가 있다[1,2]. 이를 근거로 세계천식기구(Global Initiative for Asthma, GINA)에서는 저 용량의 ICS로 잘 조절되지 않는 천식의 경우 ICS의 용량을 올리는 것보다 LABA를 추가 투여하는 것을 더 권장하고 있다[3].
SABA는 천식 증상의 일시적 완화에는 효과적이지만, 규칙적으로 사용할 경우 기도과민성을 증가시키고 천식 증상을 은폐(masking)시켜 치명적인 천식 발작의 빈도를 높인다. 즉 SABA를 천식 환자가 규칙적으로 흡입하면 사망률이 증가하는데, 1980년대에 fenoterol의 지속적 투여로 인해 뉴질랜드에서 천식 악화로 인한 사망률이 급격히 증가한 것이 대표적인 예이다[4]. 이러한 이유로 SABA는 증상 완화를 목적으로 필요한 경우만 투여하는 것을 원칙으로 하고 있는데, SABA와 같은 계열인 LABA의 지속적 투여에 대한 안전성 논란은 약제 개발 초기부터 예견된 것이었다.
LABA를 통상 투여량의 4~5배 이상 투여하면 빈맥이나 저칼륨혈증 등의 부작용이 생길 수 있다. 그러나 일반적인 투여 용량에서는 비교적 안전하고 또 효과적인 약제로 알려져 왔다. SABA와 달리 LABA는 지속적으로 투여해도 기도과민성이 증가하지 않는다[5]. 그러나 최근 LABA의 안전성에 대한 논란이 다시 제기되고 있는데, 그 배경과 내용을 자세히 살펴보고자 한다.
LABA의 안전성에 대한 의문이 처음 제기된 것은 1993년 시행된 SNS (Salmeterol Nationwide Surveillance) 연구[6]였다. 영국에서 25,000여 명의 환자들을 대상으로 16주에 걸쳐 이중맹검으로 시행된 이 연구의 원래 목적은 salmeterol (50 μg 하루 2번)과 albuterol (200 μg 하루 4번)의 규칙적 투여 효과를 비교하는 것이었다. 그런데 예상 외로 salmeterol 투여 군에서 albuterol 투여 군에 비해 사망률이 높았다(salmeterol 투여 16,787명 중 12명, albuterol 투여 8,393명 중 2명). 그러나 통계적 유의성은 없었고, 입원이나 치명적인 천식 발작 빈도 또한 차이가 없었다. 참고로, 비슷한 시기에 15,000여 명의 환자들을 대상으로 시행된 역학 연구에서는 salmeterol 투여와 사망률 사이에 연관성이 발견되지 않았다[7].
LABA가 천식의 악화로 인한 사망률을 높일 가능성이 전격적으로 제기된 계기는 salmeterol과 위약의 효과를 비교한 SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) 연구[8]였다. SNS 연구에서 제기되었던 우려를 불식시키기 위해 미국에서 시행된 이 연구는 28주간에 걸쳐 통상적인 천식 치료를 받는 환자들에게 salmeterol을 투여하고 위약과 비교를 하는 것이었다[8]. 1996년에 시작된 연구의 원래 목표는 60,000명의 환자를 모집하는 것이었고, 1차 목적은 호흡기와 연관된 사망 또는 호흡기와 연관된 치명적인 증상의 빈도를 2차 목적은 모든 원인에 의한 사망 및 천식과 연관된 사망 혹은 치명적 천식 발작의 빈도를 확인하는 것이었다. 그런데 26,000여 명을 대상으로 시행한 중간 분석 결과 salmeterol 투여 군에서 위약 투여 군에 비해 천식과 연관된 사망률이 유의하게 높음이 확인되었다(salmeterol 투여 13,176명 중 13명대 위약 투여 13,179명 중 3명). 아울러 미국식약청(U.S. Food and Drug Administration, FDA)의 허가를 받기 위해 시행한 연구에서 고용량(하루 48 μg 이상)의 formoterol 투여가 치명적인 천식 발작의 빈도를 높임이 확인되었다[9]. 이 때문에 FDA는 2006년 LABA 제품이 천식 관련 사망률을 증가시킬 수 있다는 경고문(black box warning) 삽입을 강제하게 된다.
그러나 SNS 및 SMART 연구 등을 토대로 LABA의 안전성을 논하는 것은 문제가 많다는 것이 지금까지의 중론이었다. 일단 이 두 연구의 사망자 수는 합해서 총 30예에 불과하다. 따라서 일반화를 하기에는 무리가 많다. 또한 이 연구들에서는 질병조절제(controller), 특히 ICS를 투여받지 않는 환자가 많이 포함되어 있었다. 즉 SNS 연구 대상 환자들의 약 1/3과 SMART 연구 대상 환자의 약 1/2은 ICS를 투여받고 있지 않은 상태였다. SMART 연구를 자세히 분석해 보면, ICS를 투여하지 않은 경우에는 salmeterol 투여 군에서 사망자 수가 확연히 많았지만(salmeterol 투여군 9명, 위약 투여군 0명), ICS를 사용한 경우에는 차이가 없었다(salmeterol 투여군 4명, 위약 투여군 3명). 즉 LABA만 단독으로 투여하는 경우 천식발작을 더 조장하고 사망률을 높이지만, ICS를 같이 투여하는 경우에는 그러한 안전성 문제가 상쇄된다는 결론에 이른다.
현재 GINA천식 지침에서는 LABA의 안전성에 대한 우려가 완전히 불식된 것은 아니지만 증상 완화 및 폐기능 개선의 효능이, 매우 드물게 수반되는 천식 발작의 위험성에 비해 훨씬 크므로 ICS와의 병용투여를 적극 지지하고 있다[3]. 한편 FDA가 주관하는 3차 천식전문가패널보고서(Expert Panel Report 3, EPR-3)에서는 LABA의 안전성에 대한 우려를 반영하여, 저 용량의 ICS으로 잘 조절되는 않는 천식은 LABA의 병용 투여 외에 ICS의 용량 증가도 동등한 선택조건(option)으로 채택하는 미묘한 입장 차이를 보이고 있다[10].
2008년 FDA는 총 60,954명의 천식 환자들을 대상으로 한 110개의 임상 시험 결과를 메타분석하였는데 그 목적은 LABA 투여와 천식 연관 사망, 삽관(intubation), 그리고 입원 빈도와의 연관성을 확인하는 것이었다. 그 결과 LABA를 투여받은 환자들에서 1,000명당 치명적 천식 발작의 위험도가 투여받지 않은 환자들에 비해 약 2.8배 높았고, 특히 4세에서 11세사이의 소아에서 그 위험률은 11배 이상이었다[11]. 이 결과를 바탕으로 FDA는 2010년 2월 LABA의 안전성에 대하여 다음과 같은 주의사항을 권고하게 된다. 첫째, LABA는 반드시 ICS와 같은 질병조절제와 함께 투여해야 한다. 둘째, 일단 천식이 조절되면 가능한 LABA 투여를 중단하고 ICS를 포함한 천식조절제로 천식 치료를 유지한다. 셋째, 저 용량이나 중등 용량의 ICS로 잘 조절되는 천식 환자에게는 LABA를 투여하지 않는다. 넷째, ICS에 LABA를 추가적으로 투여해야 하는 어린이나 청소년은 두 약제를 병용 투여할 수 있도록 반드시 ICS/LABA 복합제제 형태로 투여해야 한다[12].
그러나 이 FDA 권고안은 현재 많은 논란을 일으키고 있다. 일단 LABA의 단독 사용을 금지하고, ICS와의 병용투여를 강조한 첫째 및 넷째 조항은 논란의 여지가 없어 보인다. 권고안 발표 전부터 LABA의 단독 사용이 천식 치료에 나쁜 결과를 초래한다는 많은 증거들이 제시되었고, 우리나라를 포함한 많은 나라에는 LABA 단독제제의 판매가 이미 중단되었기 때문이다. 반면 둘째 및 셋째 조항은 논란이 많다. FDA 메타분석의 가장 큰 문제점은 ICS 병용 여부를 고려하지 않고 LABA 투여만을 비교한 것이었다. 즉 LABA만 단독투여한 연구가 많이 포함되어 있다. 따라서 ICS와 함께 투여하는 경우에도 LABA 투여가 천식의 치명적 악화를 조장한다는 증거는 제시되지 않았다. 그 결과 LABA 투여를 되도록 빨리 중단해야 한다는 둘째 조항과 저 용량이나 중등 용량의 ICS로 잘 조절되는 천식 환자에게는 LABA를 투여하지 말라는 셋째 조항은 설득력이 부족해 보인다. 이는 중등 용량의 ICS 투여보다 저용량의 ICS과 LABA 병용투여를 더 권장하는 GINA의 현 천식 치료 지침과도 상충되는 내용이다.
SNS나 SMART 연구, 그리고 FDA 메타분석과 달리 LABA가 치명적인 천식 발작을 유도하지 않았다는 연구 결과도 많다[13-16]. 영국 인구의 약 1/4에 해당하는 인원을 대상으로 1994년부터 1998년까지 5년간 천식으로 사망한 532예를 분석했을 때 salmeterol이 천식 사망률을 높인다는 증거는 찾을 수 없었다[13]. 이는 중증 천식 환자들에 국한한 분석에도 마찬가지였다. 이러한 결과는 비슷한 디자인으로 시행되었던 뉴질랜드에서의 연구 결과[4], 즉 fenoterol이 사망률을 높이고 이것이 중증 천식 환자에서 더욱 뚜렷한 패턴을 보인 것과 뚜렷이 대비된다.
결론적으로, 지금까지 발표된 연구들을 종합하면 천식 치료를 목적으로 LABA만 단독 투여하는 것은 분명히 금해야 한다. 그러나 ICS와 LABA를 병용 투여했을 때 치명적 천식 발작의 빈도가 높아진다는 뚜렷한 증거는 아직 없다. 임상적으로도 LABA는 ICS만으로 잘 조절되지 않는 성인 천식 환자에서 보조적으로 투여할 수 가장 효과적인 약제이다. 한편 ICS 투여로 LABA에 의한 천식 악화의 위험성이 완전히 상쇄된다는 증거 또한 충분한 것은 아니다. 따라서 향후 ICS/LABA 복합제제 투여 시 LABA의 위험성을 1차 평가 변수로 하는 대규모 연구가 필요한 상태이다. 아울러 천식 진료를 할 때 ICS만으로 조절이 잘 되는 환자에서 ICS/LABA 복합제재를 상투적으로 처방하는 것은 지양할 필요가 있다.
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