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TSH 분비 뇌하수체 선종 환자들의 임상적, 생화학적 특징과 치료

Abstract

TSH secreting pituitary adenoma is a very rare disease, but it should be carefully suspected in patients with the lack of inhibition of TSH levels in the presence of increased thyroid hormones. The clinical manifestations are similar to those of hyperthyroidism, so TSH secreting pituitary adenoma can be easily misdiagnosed as hyperthyroidism resulting in inappropriate treatment. Surgery is the treatment of choice and the long-acting somatostatin analogs are effective in reducing TSH secretion with consequent restoration of the euthyroid state in the majority. Recently, development of neuroradiological techniques and better recognition of TSH-secreting adenomas increase the rate of diagnosis as microadenoma and improve surgical cure rate in patients with TSH secreting pituitary adenoma. (Korean J Med 2011;80:43-46)

서 론

TSH 분비 뇌하수체선종은 전체 뇌하수체선종의 2% 미만에서 발생하는 극히 드문 질환이다. 하지만 최근에 TSH를 측정하는 아주 예민한 면역계량검사방법이 사용되고, TSH 분비 양의 적절 여부에 대한 임상적 의미가 잘 알려지면서 TSH 분비 뇌하수체선종의 진단은 좀 더 증가 추세에 있다. TSH 분비 뇌하수체선종이 악성으로 나타나는 경우는 거의 없으나 만약 오진을 하게 되면 갑상선절제술을 불필요하게 시행하게 되며 과거에는 적지 않은 임상 예가 있어 왔다. 이번 호에서 이 등[1]은 한국의 한 센터에서 뇌하수체 절제술을 시행 받은 484명의 환자들을 분석하여 기존의 발생률 보고와 비슷한 약 1.7%에 해당하는 8명이 TSH 분비 뇌하수체 선종으로 진단되었음을 확인하였고, 임상 양상과 경과를 분석하였다.
TSH 분비 뇌하수체선종의 증례나 기존 보고들을 모아서 분석한 연구들에[2-4] 의하면 TSH 분비 뇌하수체선종의 72%에서는 갑상선자극호르몬만 분비하고 다른 호르몬을 동시에 분비하는 경우는 약 1/4의 예에서 관찰되는데 주로 성장호르몬(16~19%)과 프롤락틴(10~21%)이 같이 분비된다. 이는 이들 호르몬의 분비과정에 PROP-1, Pit-1, HESX-1 [5]같은 공통 전사인자들을 공유하기 때문인데, 저자들은 면역조직화학검사를 시행한 한국인의 7예에서 6예가 갑상선자극 호르몬만 염색되고, 1예에서 프롤락틴, 2예에서는 성장호르몬과 프롤락틴이 동시에 염색되었다고 비슷한 결과를 보고하고 있다.
TSH 분비 뇌하수체선종 환자는 부적절한 TSH 분비를 특징으로 하여 임상양상은 주로 갑상선기능항진증 증상으로 나타나지만, 모든 예에서 갑상선기능항진증으로 나타나지 않는다. Socin 등[2]이 43명의 TSH 분비 뇌하수체선종을 대상으로 분석한 연구에서는 오직 32명에서 진단 당시 생화학적인 갑상선기능항진증 소견을 보인다고 하였다. 그리고 혈중 TSH 농도는 42%인 18명에서 정상범위보다 높았고, 총 환자의 혈중 TSH 범위는 1~12 mU/L였다. 저자들은 한국인 8명의 대상 환자에서도 오직 4명만이 전형적인 갑상선기능항진증 소견을 보인다고 보고하였다. 특히 이 중 2명의 환자는 갑상선기능항진증 치료를 이전에 받은 적이 있어, 실제 갑상선기능항진증으로 치료 받는 환자들 중에 TSH 분비 뇌하수체선종에 의한 경우가 드물지만 있을 수 있음을 주위해야 한다고 시사한다. Beck-Peccoz 등[3]의 보고에서도 TSH 분비 뇌하수체선종의 약 30%에서는 심한 갑상선 중독증 증상을 보여 그레이브씨병으로 오진되었으며 TSH 분비 뇌하수체선종의 약 30%에서 불필요한 갑상선 수술이나 동위원소 치료를 받았다고 알려진다. 그러나 TSH 분비 뇌하수체선종에는 일차성 갑상선기능항진증에 비해 심방세동이나 심부전, 혹은 주기성마비 같은 심장관련 중독증상이 적은 편이다. 갑상선 진찰 소견에서 갑상선 종대는 거의 대부분의 예에서 발견되며 갑상선 결절도 약 70%에서 발견된다. 하지만 그레이브씨병에서 발견되는 항갑상선 자가항체의 발견율은 그리 높지 않고 일반 인구에서의 양성률과 비슷하게 나타난다. Socin 등[2]의 보고에서는 TPO 항체와 항티로글로불린항체는 33예 중 1예에서 양성이었고, TBII는 전 예에서 음성이었다.
가끔 자가면역 갑상선염과 동반되거나 뇌하수체 종양이 안구를 침범하였을 때에 안구돌출증이 발생할 수 있어 그레이브씨병과 혼동할 수 있다. TSH 분비 뇌하수체선종의 19% 에서는 말단비대증이 동반되는데 이 경우에 갑상선항진증 증상은 말단비대증의 임상양상에 가려져 놓치는 경우가 있다. 종양의 약 3/4은 거대선종으로 진단되며 뇌하수체 종괴 효과에 의한 두통(21%)이나 시야장애(35%)가 나타난다. 또한 성선 기능 이상이 자주 발견되는데 프롤락틴 혹은 난포자극호르몬 분비가 같이 동반되거나 거대한 종괴 효과에 의한 뇌하수체 기능저하증 때문에 발생한다.
TSH 분비 뇌하수체선종을 최초 의심할 때는 혈중 갑상선호르몬이 증가된 상태에서 TSH가 억제되지 않고 혈중에서 측정되는 경우인데, 갑상선호르몬저항증도 같은 형태의 검사 소견을 보이므로 감별이 필요하다[6]. 특이하게 TSH 분비 뇌하수체선종에서는 알파-아단위 분비가 상대적으로 더 증가하여 알파-아단위/TSH 비율의 증가가 환자의 80% 이상에서 발견되어 감별에 도움된다. 그러나 최근에는 미세 선종으로 발견되는 경향이 늘고 있는데 이 경우는 알파-아단위가 증가하지 않는 경우가 많다. 통상적으로 종양의 크기가 크면 호르몬 과분비의 수나 정도가 증가한다. 자가면역성 갑상선염이 동반되어 갑상선 호르몬 분비능력이 감소되면 TSH 분비 뇌하수체선종의 진단은 좀 더 어렵게 되는데 이 때 갑상선호르몬을 보충하는데도 혈중 TSH가 적절히 억제되지 않으면 TSH 분비 뇌하수체선종을 의심해볼 필요가 있다[7]. 갑상선호르몬저항증과 감별하는 또 다른 방법은 TSH 분비 뇌하수체선종에서는 갑상선호르몬저항증과 달리 갑상선호르몬의 말초 작용 효과가 증가됨을 확인하는 것이 도움이 될 수 있다. 따라서 뼈와 간에서 갑상선호르몬 작용을 반영하는 ICTP (carboxyterminal cross-linked telopeptide of type I collagen)와 성호르몬결합글로불린 농도가 증가하게 된다[8]. 또한 T3 억제 검사 시에 혈중 TSH는 억제되지 않는데, 특히 과거에 갑상선절제술을 시행 받은 환자의 TSH 분비 뇌하수체선종 진단에서 가장 예민하고 특이적인 진단 방법이다. TRH 자극검사는 또 다른 대체 검사법으로 과거 증례들을 보면 약 81%에서 TRH 주사 후에 TSH 증가는 일어나지 않는다고 보고되었다. 그리고 TRH 주사 후에 알파-아단위가 100% 이상 증가하는 경우는 14/32예에서 관찰되었다.
TSH 분비 뇌하수체선종을 진단하는 영상 기법으로는 고해상 컴퓨터 단층촬영이나 자기공명영상이 사용된다. 대부분의 TSH 분비 뇌하수체선종은 거대선종으로 셀라 상방으로 확장하거나 접형동으로 침범을 많이 하는데 이는 티로트로프가 주로 뇌하수체의 가운데 부위에 분포하기 때문이다. 최근에는 미세선종의 발견율이 증가하여 전체 환자의 약 15%에 이른다고 한다. Socin 등[2]의 보고에서는 43명 중에 34명이 거대선종이었고, 이 중 31명이 셀라 밖으로 커져 있었다. 그리고 16%인 7명에서 미세선종의 양상을 보였다. 8명의 환자를 대상으로 분석한 이 등[1]의 한국인 보고에서도 이들 보고와 유사하게 6명이 거대선종, 2명에서 미세선종으로 분류되었다. 특히 향후 영상 기법 및 생화학적인 진단기법이 향상될수록 미세선종의 진단율은 더욱 증가하고 수술적 완치율도 높아지리라 전망된다.
최근 종양의 분자생물학적인 발병 기전 연구가 많이 진행되고 있지만 TSH 분비 뇌하수체선종의 분자생물학적 발병 기전은 잘 알려져 있지 않다. 특히 타 종양에서 흔하게 활성되어 발견되는 Ras oncogene의 돌연변이나 성장호르몬 분비 종양의 40%에서 발견되는 G 단백의 돌연변이도 TSH 분비 뇌하수체선종에서는 보고된 바 없다. 하지만 프롤락틴, 성장호르몬 및 갑상선자극호르몬 유전자의 발현과 세포 증식에 관여하는 Pit-1 전사인자는 과발현 된다고 알려진다. 항종양 유전자인 p53 이상은 보고되지 않으나 menin이 위치하는 염색체 11q13에 이형접합성의 소실이 나타나는 예가 보고된다[9]. 종양 티로트로프는 갑상선 호르몬의 억제 작용에 대해 심한 무반응을 보이는데 갑상선호르몬 수용체 발현이 없거나 이상 발현의 예가 보고된다. 마지막으로 소마토스타틴 수용체에 대한 연구가 최근에 많이 진행되었는데 수용체 아형 1, 2A, 3, 5가 밝혀져서 소마토스타틴 유사체의 치료가 효과가 있음을 뒷받침한다[10].
치료는 기본적으로 수술로서 종양을 제거하는 것이다. 수술 후 완해율은 미세선종에서는 양호하지만(6/7), 거대선종에서는 이보다 불량한 편이다(15/29). 수술 후 장기적인 추적 관찰 시에 완해율은 52.7%로 보고된다. 소마토스타틴 유사체는 수술의 대체 치료나 수술 후 보조 치료로 좋은 성적을 내고 있다[11]. 소마토스타틴 유사체를 수술 전에 투여하면 혈중 TSH 농도가 감소되고 약 90%에서 갑상선 기능을 정상화 시킨다고 보고된다. 그러나 종양 크기를 의미있게 줄이는 데는 별로 효과가 없고 또한 실제 수술 완치율에 영향을 미치지는 않는다. Socin 등[2]의 보고에 의하면 소마토스타틴 유사체를 1차 치료제로 치료한 26명의 증례에서 혈중 TSH 농도 50% 이상 감소가 23/26 (88%)에서 나타났고 20% 이상 크기 감소는 5/13 (36%)에서 관찰되었다. 따라서 주위 조직을 침범하는 거대 선종에서 1차 치료로 수술을 선택할지 소마토스타틴 유사체로 치료할지의 선택은 환자와 충분히 논의할 필요가 있다. 일반적으로 TSH 분비 종양의 합리적인 치료 원칙은 수술을 하고 이후에 소마토스타틴 치료를 하는 것이 가장 효율적이며, 혹은 방사선 치료도 고려해 볼 수 있다. 도파민 촉진제의 치료성적도 일부 환자에서 보고되었는데 투여한 5예 중 오직 1예에서 TSH와 프롤락틴 농도가 의미있게 감소하였다. 이 종양은 프롤락틴/TSH 동시 분비 종양이었으며 도파민 치료는 종양의 크기를 감소시키거나 수술 결과를 호전시키지 않았다.
저자들은 갑상선기능항진증의 원인으로 TSH 분비 뇌하수체선종이 진단되는 데는 약 17개월이라는 장시간이 걸렸다고 보고한다. 이는 TSH 분비 뇌하수체선종의 임상양상이 다양하기 때문이며, 갑상선기능항진증 환자에서 특히 혈중 갑상선자극호르몬 농도가 부적절하게 증가되었을 시에 TSH 분비 뇌하수체선종은 드물지만 반드시 감별해야 함을 제시한다. 연구 대상 수가 8명이라는 한계가 있지만 그 발생 빈도가 극히 드문 질환이라는 점을 고려하면 한국인 TSH 분비 뇌하수체선종의 임상 분석에서 좋은 기초 자료를 제시하였다고 평가된다. 특히 최근에는 미세선종의 단계에서 진단되는 예가 증가하고 있는데, 이 경우에는 호르몬 과분비 증상이 그리 심하지 않아 좀 더 예민한 검사법 개발이 요구되며 갑상선 이상 평가 시에 좀 더 세심한 고려가 필요하리라 사료된다.

REFERENCES

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