근위세관은 가장 많은 양의 나트륨 재흡수가 일어나는 부위이지만 세포횡단(transcellular)뿐 아니라 세포주위간(paracellular) 경로를 통하여 여러 종류의 물질전달체가 관여하며, 이 부위에서 나트륨 재흡수를 막아도 보다 원위부에서 나트륨 재흡수가 증가되기 때문에 근위세관에 작용하는 이뇨제의 이뇨효과는 미약하다. 근위세관에 작용하는 대표적인 이뇨제로는 탄산탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor)인 acetazolamide가 있다. 탄산탈수효소는 사구체에서 여과된 중탄산염의 재흡수에서 중요한 역할을 하는데, 중탄산염의 재흡수와 동반되어 나트륨의 재흡수가 일어난다. 즉, acetazolamide는 중탄산염의 재흡수에 동반된 나트륨 재흡수를 저해하는데, 그 이뇨효과가 매우 미약하므로 체액과다나 부종 조절의 일차적 선택 약제로 사용되지는 않는다. Acetazolamide는 대사성 산증을 유발하므로 대사성 알칼리증의 치료 혹은 대사성 알칼리증이 호흡성 산증을 악화시킬 수 있는 만성폐쇄폐질환(COPD) 환자에 동반된 부종의 치료에 선택적으로 사용된다. 그 외에도 녹내장 환자에서 안압 감소 및 고산병의 예방의 목적으로 이용된다[3].

삼투압 이뇨제는 일반적으로 사구체를 통하여 자유롭게 여과되지만 요세관에서 재흡수되지 않는 물질로서 이때 형성된 삼투압 농도를 이용하여 이뇨를 유발하는 약제이다. 가장 많이 사용되는 약제로 mannitol이 있다. Mannitol은 사구체를 통하여 자유롭게 여과되기 때문에 사구체여과율에 영향을 받으며 진행된 신부전에서는 반감기가 36시간까지 지연될 수 있으므로 사구체 여과율 감소에 따른 투여간격의 조정이 필요하다[3]. Mannitol은 임상에서 급성 콩팥병(acute kidney injury)의 예방 목적으로 사용되었으나 현재 이에 대한 임상적인 증거가 불충분하므로 추천되지 않는다. 그러나 급성 간질환에 동반된 뇌부종 및 급성 뇌압 상승의 조절에는 효과가 있으므로 이를 위한 목적으로 사용되고 있다[3,4]. 그러나 mannitol은 다뇨를 유발하여 다량의 수분손실을 유발하기 때문에 고나트륨혈증, 혈량저하증 및 전해질 이상을 흔히 동반하므로 적절한 수액대치 요법을 필요로 한다.

굵은 오름 부분(thick ascending limb; TAL)에서는 여과된 나트륨의 25~30% 가량의 재흡수가 일어나기 때문에 고리 이뇨제는 가장 강력한 이뇨효과를 가지며, 임상에서 현재 가장 많이 사용되는 이뇨제이다. 고리 이뇨제는 NKCC2 (Na-K-2Cl cotransporter) 작용하여 나트륨 재흡수를 막는데, 종류로는 bumetanide, furosemide, torsemide, ethacrynic acid 등이 있으며, 이 중 furosemide와 torsemide가 가장 널리 사용되는 약제이다.

Furosemide는 혈장에서 90% 이상 단백과 결합된 상태로 존재하기 때문에 사구체를 통하여 여과되지 못하고 근위세관의 유기음이온 수용체(organic anion transporter, OAT)를 통하여 내강으로 분비된 후 free form 형태로서 고리관에서 작용한다. 신장에서 furosemide의 40~50%은 glucuronic acid와 결합하므로 50%만이 free form의 형태로 내강 내에 배설되는 한편, bumetanide나 torsemide는 주로 간에서 대사된다[5,6]. Furosemide는 생체이용률(bioavailability)이 40~50% 정도이므로 경구 투여할 때는 정주 투여 시에 비하여 2배의 용량이 필요하지만, torsemide나 bumetanide는 경구와 정주 투여량이 동일하다. Furosemide의 이뇨작용은 요세관 내강 내 free form에 의하여 일어나는데 내강 내 furosemide의 농도가 일정 수준에 도달하면 더 이상 이뇨효과가 강화되지 않는 역치에 도달하게 되며 이때 필요한 이뇨제의 용량을 최고용량(ceiling dose)이라고 한다(표 3)[1,7,8]. 특히 furosemide은 반감기가 1시간 정도로 짧기 때문에 반감기를 지나게 되면 이뇨효과가 감소한다. 따라서 원하는 이뇨 효과를 얻는 용량에 도달하게 되면, 일회 투여용량을 올리는 것보다 투여빈도를 늘리거나 지속적인 정주 요법을 사용하는 것이 보다 적은 투여용량으로 효율적인 치료가 가능하다. Furosemide는 대부분 하루 1회보다는 2회 이상 투여하는 것이 효율적이며, torsemide는 반감기가 3~4시간 정도 유지되기 때문에 하루 1회 투여가 가능하다[5,6]. 또한 이뇨제 투여시기는 1회 투여의 경우 아침에 투여하고, 2회 이상 투여하는 경우 저녁에 투여된 이뇨제로 인한 야간뇨가 수면을 방해할 수 있기 때문에 가능한 오후 4~5시 이후에는 투여하지 않는 것이 바람직하다.

고리 이뇨제는 가장 강력한 이뇨작용을 가지며, 신기능이 저하된 상태에서도 이뇨효과를 발휘하므로 만성콩팥병, 신증후군 등 대부분의 신장 질환과 사구체여과율이 50 mL/min 이하로 감소된 환자에서 선택적인 이뇨제로 사용된다. 고리 이뇨제는 사구체여과율의 감소되거나 신증후군 환자에서는 요세관 내강에 도달하는 양이 감소하고, 간경변이나 울혈성 심부전의 경우 이뇨제에 대한 요세관의 반응도가 감소하기 때문에 동일한 이뇨효과를 얻기 위해서는 정상 상태보다 고용량을 필요로 한다. 굵은 오름 부분은 Mg²⁺, Ca²⁺의 재흡수가 일어나는 부위이므로 고리 이뇨제는 대사성 알칼리증, 저칼륨혈증, 마그네슘 및 칼슘의 소실을 유발하여 이와 연관된 합병증을 유발할 수 있다. 이밖에 고리 이뇨제는 내이독성(ototoxicity)이 있으므로 aminoglycoside 같은 내이독성이 있는 약제와 함께 사용하는 경우 특히 주의를 요하며, 고용량을 bolus로 정주하는 경우 독성 위험도가 증가하기 때문에 160~200 mg을 투여하는 경우 20~30분 정도에 걸쳐서 서서히 주입하여야 한다[1,3,5].

고리 이뇨제는 소변 내 칼슘 배설을 증가시키기 때문에 악성종양의 뼈전이 등에 의한 고칼슘혈증의 치료제로 사용되며, 굵은 오름 부분에서 나트륨 재흡수 억제는 신장 수질부의 삼투질 물질의 축적을 막아서 요농축능의 저하를 유발하며 자유수분 배설률(free water clearance)을 증가시키기 때문에 SIADH (syndrome of inadequate ADH secretion)에 의한 저나트륨혈증에서 치료제로 사용될 수 있다[3].

원위세관에서는 NCC (Na-Cl-cotransporter)를 통하여 5~7%의 나트륨 재흡수가 일어나며, 이 부위에 작용하는 대표적인 이뇨제는 thiazide계열의 이뇨제이다. Thiazide 계열의 약제로는 hydrochlorothiazide가 가장 많이 사용되며 이외에도 indapamide, chlorothiazide, chlorothalidon 등이 있으며, 비 thiazide 계통으로는 metolazone이 있다. 원위세관 이뇨제는 중등도의 이뇨효과를 가지며 일반적으로 사구체여과율이 50 mL/min 이하인 경우 단독으로는 이뇨 효과를 가지지 못하지만, metolazone은 중등도의 신기능이 저하된 환자에서도 단독사용이 가능하다. Thiazide 계열의 이뇨제는 부종의 조절뿐 아니라 특발성 고혈압의 치료 및 울혈성 심부전 등 심혈관계 질환에서 널리 사용된다[9,10]. 원위세관 이뇨제의 부작용으로는 대사성 알칼리증, 저칼륨혈증 및 저나트륨혈증 등 전해질 이상 그리고 당불내성, 고지질혈증 등 대사성 이상을 들 수 있다. 한편, 원위세관 이뇨제는 칼슘 배설을 저하시키기 때문에 특발성 고칼슘뇨증이나 재발성 신결석의 치료 및 신성요붕증의 보조적인 치료제로 사용된다[3].

집합관에 작용하는 이뇨제는 알도스테론 억제제인 spironolactone과 알도스테론에 의해 조절받는 나트륨 물질전달체인 ENaC (Epithelial sodim channel)에 작용하는 amiloride, triamterene 등이 있다. 이들 이뇨제는 알도스테론의 작용을 억제하므로 고리 이뇨제나 원위세관 이뇨제와는 달리 요 칼륨배설을 감소시키기 때문에 칼륨보존 이뇨제라고도 불린다. 집합관 이뇨제는 이 부위에서 여과된 나트륨의 2~3%만이 재흡수되기 때문에 이뇨 효과가 크지는 않으나, 알도스테론의 활성화가 부종이나 복수를 유발하는 간경변이나 ENaC의 비정상적인 활성화에 의한 Liddle 증후군의 치료에서 일차적 선택 약제로 사용된다[5].

집합관 이뇨제는 요 칼륨배설을 증가시키는 고리 이뇨제나 원위세관 이뇨제와 병용하는 경우 저칼륨혈증 위험을 감소시키는 반면, 요 칼륨배설을 감소시키는 안지오텐신 효소길항제, 베타 차단제 등과 함께 사용할 때는 고칼륨혈증의 발생 위험도를 증가시키므로 주의를 요한다[3]. 또한 알도스테론이 칼륨뿐 아니라 수소이온의 배설도 촉진시키기 때문에 이들 이뇨제는 대사성 산증을 유발할 수 있다.

신증후군에서는 고리 이뇨제가 일차적 선택 약제로 사용된다. 그러나 가장 많이 사용되는 furosemide는 90% 이상이 알부민과 결합한 후 근위세관의 유기음이온수용체(organic anion transporter, OAT)를 통하여 요세관 내강으로 분비되므로, 신증후군에 동반되는 저알부민혈증은 근위세관으로의 효율적인 약물전달을 어렵게 하고, 단백뇨에 의하여 furosemide가 내강 내에서 알부민과 결합함으로써 free form이 감소하기 때문에 사구체여과율이 정상이라도 일반적인 경우보다 고용량을 필요로 한다[5-7]. 부종 조절을 위한 알부민 투여는 일반적으로 추천되지 않으나 고용량의 고리 이뇨제로도 적절한 이뇨효과를 얻지 못하거나 저알부민혈증에 의한 체액결핍이 동반되는 경우 알부민과 이뇨제를 동시에 투여하거나 알부민과 이뇨제를 1시간 정도 미리 혼합한 후 정주할 수 있다. 또한, 만성적으로 사용하여 초기 이뇨 효과가 지속되지 않는 경우는 thiazide 계열이나 amiloride 등 원위부에 작용하는 이뇨제와 병용 투여할 수 있다.

사구체여과율이 50 mL/min 이하로 감소하면 대부분의 이뇨제는 단독으로 충분한 이뇨효과를 나타내지 못하기 때문에 고리 이뇨제가 선택적으로 사용된다. 사구체여과율의 정도에 따라 투여용량의 조절이 필요하며 일반적으로 사구체여과율의 감소가 심할수록 고용량이 필요하다. 특히, furosemide의 경우 심한 신부전에서는 투여량의 10~15%만이 요세관 내강 내에 분비되므로 이뇨효과가 감소하지만, 혈장 농도는 상승하므로 ototoxicity 같은 부작용의 위험도는 증가하므로 이에 대한 주의를 요한다[3,6,7]. 만성콩팥병에서 고리 이뇨제는 체액과다에 동반된 고혈압의 치료, 고칼륨혈증이나 대사성 알칼리증의 교정을 위한 목적으로도 사용된다.

원위세관 이뇨제 중 metolazone은 중등도 신부전 환자에서도 단독으로 효과적인 이뇨효과를 가지므로 이들 환자에서 고리 이뇨제와 병용요법으로 사용하기에 적합하다.

특발성 고혈압에서 thiazide 계열의 이뇨제는 일차적 선택 약제로 오래 전부터 사용되어 왔다. Thiazide 이뇨제에 의한 혈압 강하효과는 수축성 혈압 10~15 mmHg, 확장기 혈압 5~10 mmHg 정도를 감소시켜서 보다 강력한 이뇨효과를 가지는 고리 이뇨제에 비하여 월등한 것으로 알려져 있다. 이들 이뇨제의 혈압강하 효과는 초기에는 세포외액의 감소를 통하여 일어나지만 지속적으로 사용하는 경우 세포외액은 정상으로 되는 반면 말초혈관 저항성을 감소시켜서 일어나는 것으로 알려져 있으며, hydrochlorothiazide의 경우 하루 12.5~25 mg을 하루 1회 투여한다[9]. 또한 안지오텐신 전환 효소 길항제나 안지오텐신 수용체 길항제와 병용하는 경우 이들 약제의 혈압강하효과를 증강하고 고칼륨혈증의 위험도를 감소시키므로 임상에서 흔히 이들 약제와 병용하여 사용되고 있다. 특히 2002년에 보고된 ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)연구에 의하면 thiazide 계열인 chlorothalidne이 다른 고혈압 약제에 비하여 울혈성 심부전의 위험도를 감소시킴이 보고되어서, 현재는 특이 질환이 없는 특발성 고혈압의 경우 이들 이뇨제가 일차적 선택제로 추천되고 있다[9,11].

그 외에 원인이 발견된 이차성 고혈압의 경우 이뇨제가 치료제로 사용될 수 있다. 사구체여과율 감소에 의한 체액과다가 고혈압을 유발한 경우 고리 이뇨제가, 일차성 알도스테론증이나 Liddle 증후군에서 spironolactone이나 amiloride 같은 집합관에 작용하는 약제가 선택적으로 사용된다[9].

울혈성 심부전에서는 신기능이 정상인 경우는 thiazide 계열의 이뇨제를 사구체여과율이 50 mL/min 이하로 감소된 중등도 이상의 신부전이 동반된 경우는 고리 이뇨제가 추천된다[3,5]. 심부전 환자에서 digoxin 약제를 함께 사용하는 경우 이뇨제에 의한 저칼륨혈증이 digoxin의 독성 위험을 증가시키므로 주의를 요한다.

진행된 간경변 환자에서 복수 혹은 말초부종은 혈관확장에 의한 이차성 알도스테론증이 주요 기전으로 작용하기 때문에 알도스테론 수용체 길항제인 spironolactone이 일차적 선택 약제로 사용된다. Spironolactone은 하루 50 mg 1회 투여로 시작하여 점차적으로 증량하여 하루 400 mg까지 증량할 수 있다[5]. 다만, spiromolactone은 약물 작용 시작 시간이 24~48시간이므로 급성 부종 조절에는 적합하지 않으며, 이뇨 효과의 판단여부는 약물투여 후 최소 1~2일을 기다려야 한다[3,5]. 고용량의 spironolactone 단독으로 충분한 이뇨효과를 얻을 수 없으면 thiazide를 추가하고, 필요 시 고리 이뇨제를 병용할 수 있다. Thiazide나 고리 이뇨제에 의한 대사성 알칼리증, 저칼륨혈증은 간경변 환자에서 간성혼수를 악화시킬 수 있으므로 주의를 요한다.

고리 이뇨제는 칼슘배설을 증가시키므로 고칼슘혈증의 치료제로 사용되며, thiazide 계열의 약제는 반대로 요중 칼슘배설을 감소시키기 때문에 특발성 고칼슘혈뇨나 이로 인한 신결석 환자에서 치료제로 사용할 수 있다[3].