간문부 담관암의 역학과 위험 요소
The epidemiology and risk factors of hilar cholangiocarcinoma
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Trans Abstract
A hilar cholangiocarcinoma is a cholangiocarcinoma occurring at the confluence of the right and left hepatic bile ducts which is called as Klatskin tumor. Because hilar cholangiocarcinoma is the most common form of extrahepatic bile duct cancer (EBDC), the epidemiology and risk factors of hilar cholangiocarcinoma are similar to those of EBDC. In Korea, overall incidence of EBDC is 5.1/100,000 individuals without a significant change during past 10 years. Most of cases occur in patients over the age of 50 and the incidence is 1.78 times higher in men than women. The etiology of EBDC has not been clearly defined. A number of pathologic conditions, however, resulting in either acute or chronic biliary tract epithelial injury may predispose to malignant change. Chronic biliary tract parasitic infection, such as Clonorchis sinensis and Opisthorchis viverrini, has been identified as a risk factor of EBDC and hilar cholangiocarcinoma. Other clear risk factors of EBDC are primary sclerosing cholangitis and choledochal cyst. However, there are no enough evidences whether primary sclerosing cholangitis and choledochal cyst are the definite risk factors of hilar cholangiocarcinoma or not. (Korean J Med 79:593-596, 2010)
서 론
담관암은 담도 상피세포에서 발생하는 암종으로 크게 간내 담관에서 발생하는 간내 담관암과 간외 담관에서 발생하는 간외 담관암으로 분류된다. 간문부 담관암은 간외 담관에서 기원한 cholangiocarcinoma로 해부학적으로 간외 담관 중에서 특히 간문부, 즉 간외 담관이 좌우 간내 담관으로 분지되는 부위에 발생한 담관암을 말한다. 담관암의 60~70%가 간문부에서 발생하여 가장 흔한 부위이고1), 1965년 Klatskin이 처음 기술한 이래 지금까지도 Klatskin tumor로 불리기도 한다2). 임상적으로는 가장 흔한 담관암이라는 점과 종종 문맥 및 간동맥 등을 침범하고 간내 담관으로 침윤이 진행된 상태로 발견되어 수술이 매우 어려운 것이 특징이다. 본고에서는 간문부 담관암의 역학과 위험 요소에 관하여 기술하려고 하는데, 간문부 담관암만 분리해서 발표된 역학 및 위험 요소에 관한 자료는 없으며 또한 간외 담관암 중 가장 흔한 암이므로 간외 담관암에 관한 자료를 중심으로 소개하고자 한다.
간문부 담관암의 역학과 위험 요소
1. 역학
간외 담관암은 비교적 드문 종양으로 외국의 부검례에서 0.01~0.2%의 빈도로 발견된다고 보고된 바 있다3). 우리나라는 간내 담관암의 연도별 발생 빈도는 인구 10만 명당 2002년 7.2명, 2003년 8.0명, 2004년 8.6명, 2005년 8.5명, 2006년 8.6명으로 평균 8.2명이었고, 간외 담관암의 경우 2002년 4.7명, 2003년 5.2명, 2004년 5.2명, 2005년 5.2명, 2006년 5.1명으로 평균 5.1명으로 지난 5년간 비슷한 수준이었으며 간내 담관암이 더 흔함을 알 수 있다4). 미국의 경우 인구 10만 명 당 간내 담관암은 0.95명, 간외 담관암은 0.82명으로 보고된 바 있고5,6), 영국의 경우 간외 담관암은 10만 명당 0.53명으로 알려져 있어, 간내 담관암과 간외 담관암 모두 서양보다 동양에서 매우 흔한 병임을 알 수 있다7).
연령별로는 40대에 1.7명, 50대에 8.2명, 60대 23.1명, 70대 35.2명, 80대 41명으로 나이가 증가할수록 발병률이 증가하며, 50대부터 발병률이 증가하기 시작하고 50대 이상이 전체의 97%로 대부분을 차지하였다(그림 1)8). 또한 성별 분포는 남자에서 여자보다 1.78배 더 높은 발병률을 보였다. 우리나라에서도 지역별로 발병률이 차이가 나는데 서울이 비교적 낮은 반면 부산, 광주, 경상도가 높은 발병률을 보였다(그림 2)8).
서울대학교병원에서 1991년부터 2008년까지 간외 담관암으로 치료받은 환자는 총 1,209명이었는데 평균 연령은 62.9세였고, 남자가 845명, 여자가 364명으로 남자가 2.3배 많았다. 이 중 간문부 담관암은 710례로 가장 많았고, 58.7%를 차지했다.
2. 위험 요소
간문부 담관암의 원인은 알 수 없는 경우가 대부분이나, 담관암 발생에 중요한 역할을 할 것으로 보이는 위험 요소는 알려져 있다. 담도계의 만성염증이나 담즙에 독성물질이 농축되어 노출되는 것이, 담관 상피세포의 DNA 손상을 유발하고 악성화를 유도한다고 하는 가설이 설득력이 있다.
1) 기생충 감염
담관암과 간흡충의 관련성을 뒷받침하는 여러 역학적, 실험적 근거들이 있으며, 아시아 지역의 높은 담관암 유병률은 간흡충 감염에 기인한다고 설명하고 있다. 우리나라에 흔한 Clonorchis sinensis와 태국 등 동남아 지역에 있는 Opisthorchis vevirrinir가 잘 알려진 간흡충으로 담도에 기생하면서 담관 상피세포에 만성염증을 유발하고 악성화를 일으킨다고 설명하고 있다9). International Agency for Research on Cancer에서 Opisthorchis vevirrinir는 1994년 이미 인간에 담관암은 일으키는 확실한 group 1 carcinogen으로 분류되었고, Clonorchis sinensis가 1994년에는 probably carcinogenic to human인 group 2A로 분류되었다가 2009년 group 1 carcinogen으로 분류되어 담관암을 유발하는 원인으로 여겨지고 있다10). 현재까지 발표된 논문을 수집하여 연구한 메타분석에 의하면 간흡충증은 담관암 발병의 상대적 위험도가 4.8로 지금까지 알려진 위험인자 중에서 가장 높은 위험도를 갖고 있다11). 우리나라에서 담관암의 발병률은 지역마다 차이가 나는데 간흡충증의 유병률과 상관관계가 있으며, 우리나라 담관암 환자의 약 10%가 Clonorchis sinensis가 원인일 것으로 추정하고 있다8).
2) 원발성 경화성 담관염
원발성 경화성 담관염은 담관계 전체를 침범하여 폐쇄성 염증 및 협착성 섬유화를 특징으로 하는 만성 담즙정체성 간질환이다. 우리나라를 비롯한 동양에는 드물지만 서양에서는 담관암의 위험 요소로 잘 알려져 있으며, 원발성 경화성 담관염 환자의 30~42%에서 담관암이 발견된다고 하고 연평균 발병률은 0.6~1.5%로 보고되고 있다. 원발성 경화성 담관염 환자에서 진단 당시의 연령이 높은 경우, 대장암 또는 dysplasia 병력이 있을 때, 흡연, 하루 80 g 이상의 알코올을 섭취하는 음주자는 담관암 발병의 추가적인 위험 요소로 제시되고 있다12-15). 그러나 우리나라는 원발성 경화성 담관염이 매우 드물고 또한 간문부 담관암이 발병하는 경우도 실제 임상에서 접하기는 매우 어렵다.
3) 담관낭종(choledochal cyst)
담관낭종은 담관의 전부 또는 일부의 선천적 확장을 의미하는 담관계의 선천성 질환으로, 담낭암 및 간외 담관암이 호발한다고 잘 알려져 있고 역시 동양에서 서양보다 흔한 질환이다. 일본의 보고에서는 담관낭종을 동반한 경우 전체적으로 10.6%에서 담도계 암이 발생하였고, 이 중 64.9%가 담낭암, 33.6%가 담관암이었다16). 그러나 대부분 담낭 또는 확장된 총담관에서 암이 발생하였고, 간문부 담관암은 보고된 바가 없어서, 담관낭종이 간외 담관암의 위험 요소인 것은 사실이지만 간문부 담관암의 위험 요소도 되는지는 증거가 불충분하다.
4) 간내담석
간내담석은 서구에서는 아주 드물지만 극동지역에서는 아직까지 흔한 질환으로 반복적인 감염으로 인한 간내 담관 협착 및 확장의 악순환과 담즙 정체로 인하여 간내 담관암이 호발한다고 알려져 있다. 대만의 자료에 의하면 수술을 받은 162명의 간내 담관암 환자의 69%에서 간내담석이 있음을 보고하였고17), 일본의 발표에서는 5.7~17.5%에서 간내담석이 합병하는 것으로 나타났다18). 또한 중국에서 발표된 환자-대조군 연구에서는 간내담석의 간내 담관암 발생위험도는 5.7이라고 보고되었다19). 간내담석과 간내 담관암의 인과관계는 명확하지만 간문부 담관암의 위험인자도 되는지 여부는 증거가 불충분하다.
5) 바이러스 감염
B형 간염 및 C형 간염은 간내 담관암의 위험인자로 알려져 있다. 중국에서 발표된 환자-대조군 연구에 의하면 B형 간염의 간내 담관암 위험도는 8.8로 간내담석의 위험도 5.7보다 높음을 보고하였다19). 미국에서 시행된 대규모 역학연구에 의하면 C형 간염은 간내 담관암 위험도가 2.55로 의미있게 높음을 보고하였으나, 간외 담관암의 경우 1.5로 위험인자가 아니라고 하였다20). 그러므로 B형 간염과 C형 간염은 간문부 담관암의 위험인자라는 증거는 아직까지 미약하다.
6) 독성물질
여러 화학약품 또는 독성물질의 노출이 담관암의 위험도를 높인다고 알려져 있다. 1950년대에 사용 금지된 방사선 조영제인 thorotrast는 담관암 발생 위험도가 330배라고 보고된 바 있고, 생물학적 반감기가 매우 길어서 노출되고 16~45년 사이에 담관암이 발병하고 20~30년 사이에 최고 발병률을 보인다고 한다21).
결 론
간문부 담관암은 해부학적으로 간문부를 침범한 간외 담관암의 일종으로 간외 담관암 중 가장 흔하며, 우리나라에서 간외 담관암의 발병률은 10만 명당 5.1명으로 지난 10년간 특별한 변화는 없다. 50대부터 발병률이 증가하기 시작하고 50대 이상이 전체의 97%로 대부분을 차지하며, 남자에서 여자보다 1.78배 더 높은 발병률을 보인다. 간문부 담관암의 위험인자는 간흡충 감염이 가장 확실한 위험 요소이며, 간외 담관암의 위험 요소로 잘 알려진 원발성 경화성 담관염, 담관낭종 등에 대해서는 더 연구가 필요하다.