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Sunitinib에 의한 갑상선기능저하증

Abstract

Sunitinib is an oral multi-targeted tyrosine kinase inhibitor that is effective for advanced renal cell carcinoma and imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. Currently, sunitinib is being investigated in multiple other tumor types including non-small cell lung cancer, breast cancer, colon cancer, and endocrine tumors. Recent studies have shown that sunitinib induces thyroid dysfunction, mainly hypothyroidism during treatment. The incidence of sunitinib-induced hypothyroidism has been reported to be 36~85%. Although several hypotheses have been suggested, the mechanisms by which sunitinib induces hypothyroidism are not clear. As considered the fairly high incidence of sunitinib-induced hypothyroidism, thyroid function should be regularly monitored in all patients treated with sunitinib. (Korean J Med 79:506-508, 2010)

Imatinib이 만성 골수성 백혈병 치료에 성공적으로 도입된 이후 유전자 표적 치료에 대한 관심이 폭증하였고, 이후 많은 tyrosine kinase 억제제들이 개발되었다. Sunitinib은 vascular endothelial growth factor 수용체(VEGFR 1-3)와 platelet-derived growth factor 수용체(PDGFRα and PDGFRβ)를 포함한 여러 tyrosine kinase 수용체를 억제하는 tyrosine kinase 억제제로 개발되었고1), 현재 진행성 신장암과 imatinib에 저항성을 보이는 소화기 기질 종양 치료에 주로 사용되고 있다. 이외에도 기존 치료에 반응하지 않는 비소세포폐암, 유방암, 대장암 및 갑상선암 등에 대한 많은 임상연구들이 현재 활발하게 진행되고 있다. 그러나 최근 sunitinib을 사용한 환자에서 갑상선기능이상, 특히 갑상선기능저하증이 많이 발생한다는 연구결과들이 발표되면서 sunitinib을 사용하는 모든 환자에서 갑상선기능 검사를 정규적으로 시행하는 것이 필요하다라는 주장이 설득력을 얻고 있다.
Sunitinib 사용에 의한 갑상선기능저하증의 발생률은 36~85%로 보고되고 있다2). 이는 다른 tyrosine kinase 억제제인 sorafenib과 imatinib에 비해 월등히 높은 발생률로 동종 약물계열에 의한 부작용이라기 보다는 sunitinib 약물자체에 의한 부작용일 가능성이 높다는 것을 시사해 준다. Sunitinib이 갑상선기능이상(대부분 갑상선기능저하증)을 일으키는 기전은 몇 가지 가설이 제시되기는 하였으나 아직까지 명확하게 밝혀지지 않았다. 그러나 최근에 흥미로운 사실들이 발표되었는데 sunitinib을 사용하면 일시적인 갑상선중독증 시기를 거친 후 갑상선기능저하증이 발생하며 갑상선의 크기가 작아지는 위축소견을 보인다는 연구결과이다2-5). 이는 sunitinib이 갑상선을 파괴하여 갑상선기능저하증을 일으키는 destructive thyroiditis와 관련이 있음을 시사한다. 갑상선의 위축이 나타나는 것은 sunitinib에 의해 VEGF 수용체가 억제되어 모세혈관이 퇴화되면 모세혈관 혈류량이 감소되고 세포의 자연사(apoptosis) 및 내피세포의 소실이 일어나 갑상선의 크기가 작아지는 것으로 설명할 수 있을 것이다6). Sato 등은 sunitinib을 사용한 8명의 일본인 신장암 환자 중 7명에서 일시적인 갑상선중독증 후 갑상선기능저하증이 발생하였고, 사망한 2명을 제외한 5명 모두에서 영구적인 명백한 갑상선기능저하증이 생겼으며, 이들 모두에서 갑상선의 위축이 생겼다는 연구결과를 발표하였다2). 나머지 1명도 불현성 갑상선기능저하증이 나타나 sunitinib을 사용한 환자 모두에서 갑상선기능이상이 발생하였는데 이는 서양인과 비교 시 상대적으로 더 많은 발생률이다. 이는 인종 간에 따른 차이일 수도 있겠고 요오드섭취량의 차이에서 비롯된 것일 가능성도 있다. 일본은 한국과 더불어 요오드섭취를 세계에서 가장 많이 섭취하는 나라이기 때문이다.
Salem 등이 불멸화 시킨 쥐의 정상 갑상선세포주인 FRTL-5세포를 이용한 실험에서 sunitinib이 세포증식을 억제한다는 결과를 보여주었으나7), 어떠한 기전으로 세포증식을 억제하는지에 대한 연구는 없는 실정이었다. 이번 호에 게재된 김 등의 연구결과는 이를 증명한 최초의 실험이라는 점에서 의미가 크다고 할 수 있다. 김 등은 이번 연구에서 sunitinib을 FRTL-5 세포에 처리했을 때 세포주기가 G1기에서 억제되고, 이에 합당한 세포주기에 관여하는 단백질 발현의 변화를 보여주었으며, 고농도에서 세포 자연사가 나타나는 것을 증명하였다. 비록 쥐의 갑상선세포를 이용한 in vitro 실험이기는 하나 이를 통해 sunitinib이 어떠한 기전으로 갑상선기능 저하증을 유발하고 갑상선 위축이 나타나는가에 대해 일부 설명이 가능할 것이다. 그러나 이번 연구에서 어떤 세포신호전달체계(cell signaling pathway)가 관여하는지에 대해서는 구체적인 연구가 진행되지 않았다. 최근에 발표된 Fenton 등에 의한 연구결과는 sunitinib이 RET/PTC1의 유전자변이를 가지고 있는 TPC-1 세포주의 분주인 BHP 2-7, BHP 10-3, BHP 7-13 세포에서 ERK1/2와 JNK 경로를 억제한다는 사실을 증명하였다8). 비록 형질전환이 일어난 암세포주 이기는하나 정상적인 갑상선의 특성을 어느 정도 가지고 있는 갑상선 분화암 세포주에서 얻은 결과이므로 이를 정상 갑상선 세포주에 일부 적용해 보는 것도 도움이 될 수 있을 것이다. FRTL-5 세포의 증식에 TSH가 매우 중요한 역할을 하고 갑상선세포의 신호전달체계에서 차지하는 비중이 높은 것은 사실이나 insulin/IGF-1 등의 성장인자도 TSH와 같이 작용했을 때 세포증식에 있어 상승효과를 나타내고9) 세포신호 전달체계 사이에 많은 교차 반응(crosstalk)이 있음을 감안할 때 sunitinib은 여러 가지 세포신호 전달체계에 영향을 미쳐 세포증식을 억제하고 세포 자연사를 일으킬 가능성이 높다. 현재까지도 sunitinib이 정상 갑상선세포에 미치는 영향에 대한 분자생물학적 연구가 부족한 상황에서 이번 호에 실린 김 등의 연구는 향후 이 분야의 연구에 좋은 자료로서 이용될 것이고 앞으로 더 활발한 연구를 통해 분자수준에서의 이해를 높일 수 있는 좋은 연구결과들이 많이 나오기를 기대해 본다.
기존의 치료에 반응하지 않는 전이된 갑상선 분화암과 수 질암에 대해 sunitinib을 사용한 임상연구 또한 활발히 진행되고 있는데 현재까지의 연구 결과를 보면 완전 반응을 보이는 경우는 적지만 약 70~80%에서 부분적인 반응 또는 암이 진행되지 않고 안정적으로 유지되는 나쁘지 않은 치료 성적을 보여주고 있다10). Sunitinib을 포함한 많은 유전자 표적 치료제들이 실제로 여러 종류의 암치료에 사용되고 있고 많은 임상연구들이 시행되고 있어 이들 약물들에 대한 사용은 향후 더 많이 늘어날 것으로 예상되고 있다. 따라서 이들 약물들의 부작용에 대해서도 주의가 필요한데 sunitinib의 경우 갑상선기능이상, 특히 갑상선기능저하증이 많이 발생하므로 이에 대한 이해와 철저한 감시가 필요하다. Sunitinib을 사용 시 치료 초기부터 갑상선기능이상이 나타나고 사용기간이 길어질수록 영구적인 갑상선기능저하증과 함께 갑상선의 위축이 나타나므로 sunitinib을 사용하는 모든 환자는 정규적으로 갑상선기능 검사를 시행하는 것이 좋을 것으로 생각된다.

REFERENCES

1. Chow LQ, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol 25:884–896, 2007.
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2. Sato S, Muraishi K, Tani J, Sasaki Y, Tokubuchi I, Tajiri Y, Yamada K, Suekane S, Miyajima J, Matsuoka K, Hiromatsu Y. Clinical characteristics of thyroid abnormalities induced by sunitinib treatment in Japanese patients with renal cell carcinoma. Endocr J 2010; [Epub ahead of print].
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3. Desai J, Yassa L, Marqusee E, George S, Frates MC, Chen MH, Morgan JA, Dychter SS, Larsen PR, Demetri GD, Alexander EK. Hypothyroidism after sunitinib treatment for patients with gastrointestinal stromal tumors. Ann Intern Med 145:660–664, 2006.
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5. Rogiers A, Wolter P, Op de Beeck K, Thijs M, Decallonne B, Schöffski P. Shrinkage of thyroid volume in sunitinib-treated patients with renal-cell carcinoma: a potential marker of irreversible thyroid dysfunction? Thyroid 20:317–322, 2010.
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6. Baffert F, Le T, Sennino B, Thurston G, Kuo CJ, Hu-Lowe D, McDonald DM. Cellular changes in normal blood capillaries undergoing regression after inhibition of VEGF signaling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 290:H547–H559, 2006.
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7. Salem AK, Fenton MS, Marion KM, Hershman JM. Effect of sunitinib on growth and function of FRTL-5 thyroid cells. Thyroid 18:631–635, 2008.
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8. Fenton MS, Marion KM, Salem AK, Hogen R, Naeim F, Hershman JM. Sunitinib inhibits MEK/ERK and SAPK/JNK pathways and increases sodium/iodide symporter expression in papillary thyroid cancer. Thyroid 20:965–974, 2010.
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9. Kimura T, Van Keymeulen A, Golstein J, Fusco A, Dumont JE, Roger PP. Regulation of thyroid cell proliferation by TSH and other factors: a critical evaluation of in vitro models. Endocr Rev 22:631–656, 2001.
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10. Sherman SI. Targeted therapy of thyroid cancer. Biochem Pharmacol 80:592–601, 2010.
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Glucocorticoid-induced Osteoporosis  2017 April;92(2)
Sunitinib-induced hypothyroidism  2009 January;76(1)
Peg-interferon induced autoimmune thyroiditis  2008 January;74(1)
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