당뇨병 진단기준으로 헤모글로빈A1C의 역할
The role of HbA1C testing in diagnosing diabetes
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Diabetes is often not diagnosed until complications appear, and approximately 30% of people with diabetes may be undiagnosed. Also, complications of diabetes have become a leading cause of impairment of life quality. Therefore efficient approaches to diagnosing diabetes should be developed.
The most widely used test for diagnosis of diabetes includes fasting plasma glucose (FPG) and the oral glucose tolerance test (OGTT). The international expert committee has recently recommended the use of HbA1C assay to diagnose diabetes, with a threshold of ≥ 6.5%. In 2010, the American Diabetes Association (ADA) adopted the proposal and it became part of the diagnostic criteria of diabetes in the 2010 Clinical Practice Recommendations. Previously, HbA1C had been used primarily to monitor glycemic control among individuals with diabetes. However, over the last decade, the HbA1C measurement has become standardized, facilitating its recognition as an acceptable diagnostic method for diabetes. And several practical considerations favor the use of HbA1C in diagnosing diabetes. The HbA1C does not require the patient to be fasting, can be done at any time that a visit is scheduled, is simpler to perform than the 2 hr OGTT, and is less dependent on the patient’s health status at the moment of the blood draw. Also HbA1C is less sensitive to several preanalytical variables, and biological variability is lower than that of both 2 hr post-load glucose and FPG. However, this advantage must be balanced by the low sensitivity of HbA1C, the limited standardization of HbA1C in certain regions, the incomplete correlation between HbA1C and glucose, and risk of misdiagnosis in patient with increased red blood cell turnover, end stage renal disease, with certain forms of hemoglobinopathies. (Korean J Med 79:495-499, 2010)
서 론
당뇨병은 전세계적으로 증가되는 양상을 보이고 있으나, 상당수의 사람들이 적절한 시기에 진단받지 못하고 있으며, 그로 인해 진단 당시 이미 당뇨병의 만성 합병증이 진행된 상태로 발견되는 경우가 많다. 당뇨병으로 인한 미세혈관 혹은 대혈관합병증은 당뇨병 발현 이전의 내당능 장애 상태에서도 시작되는 경우가 있어, 당뇨병의 조기진단은 더욱 중요하다. 그러나 당뇨병 진단에 어려움 중의 하나는 공복혈당 측정이나 경구당부하 검사를 위하여 금식이 필요하다는 점이다. 따라서 공복상태가 필요 없는 간단한 검사를 적용한다면 당뇨병의 조기 선별 및 진단에 도움이 될 것이다.
1979년 국립당뇨병데이터그룹(National Diabetes Data Group, NDDG)은 전형적인 고혈당 증상과 공복혈장포도당 농도 140 mg/dL 이상 또는 75 g 경구당부하 2시간 후 포도당 농도 200 mg/dL 이상을 당뇨병의 진단 기준으로 정하였고, 공복혈당이 140 mg/dL 미만이면서 포도당 부하 2시간 후 혈당이 140~199 mm/dL인 경우를 내당능장애로 정의하였다. 1997년 국제 전문가위원회(International Expert Committee)는 만성합병증 발병에 근거하여 공복혈당의 기준을 126 mg/dL으로 낮추었으며, 비용, 시간, 재현성 등을 고려하여 공복혈당을 당뇨병의 우선검사로 권고하였다. 또한 공복혈당 110~125 mg/dL를 공복혈당장애로 정의하고, 당뇨병 유무를 판단하기 위하여 경구당부하 검사를 할 것을 권고하였다. 2003년에는 이 기준을 보다 엄격히 하여 공복혈당장애의 기준을 110에서 100 mg/dL로 하향 조정하였다1).
헤모글로빈A1C는 혈당조절의 판단을 위하여 흔히 사용되고 있으며, 공복상태와 무관하게 검사할 수 있으나, 최근까지 당뇨병의 진단 기준에서 배제되어 왔다. 그 주된 이유는 진단기준 설정 당시 헤모글로빈A1C 측정이 표준화되지 못했고, 측정의 정확도도 낮았기 때문이다. 그러나 근래 헤모글로빈A1C의 측정이 정확해지고 표준화되면서 2009년 국제 전문가위원회는 새로운 당뇨병의 진단기준으로 헤모글로빈A1C를 사용할 것을 권고하였다2). 국제 전문가위원회는 헤모글로빈A1C 측정이 장기적인 혈당상태를 보다 정확히 반영하며, 당뇨병 합병증의 위험도와 좋은 상관관계를 보인다는 점, 포도당 측정보다 안정적이라는 점 등을 들어 헤모글로빈A1C 6.5% 이상을 당뇨병으로 정의할 것을 권고하였다. 또한 헤모글로빈A1C 6.0% 이상에서 6.5% 미만을 고위험군으로 정의하여 예방적 처치가 이루어져야 한다고 하였다. 이 권고안은 2010년 미국당뇨병학회 진료지침에 반영되어 당뇨병 진단기준에 헤모글로빈A1C 6.5% 이상이 새롭게 포함되었다(표 1)3). 또한 Endocrine Society와 American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) 역시 이 권고안을 지지하는 입장을 보였다4).
당뇨병 진단에는 주로 공복혈당 126 mg/dL의 기준이 사용되어 왔으며, 헤모글로빈A1C 6.5%의 기준은 공복혈당 기준으로 진단된 환자와는 다른 환자 군을 포함할 수 있다. 2010년 발표된 연구결과를 보면, national health and nutrition examination survey (NHANES)에서 당뇨병으로 진단받지 않았던 사람들을 대상으로, 공복혈당과 헤모글로빈A1C를 검사하였을 때, 헤모글로빈A1C 6.5% 이상이면서 공복혈당<126 mg/dL인 군이 0.5%, 공복혈당≥126 mg/dL이면서 헤모글로빈A1C<6.5%인 군은 1.8%이었다5).
NHANES 2003~2006 data를 분석한 결과, 헤모글로빈A1C 6.5% 이상을 진단기준으로 사용하였을 때, 20세 이상의 성인에서 당뇨병의 유병률은 9.6%이었으며, 그 중 19.0%가 진단되지 않은 상태였다. 따라서 헤모글로빈A1C를 진단기준으로 하였을 때, 진단되지 않은 당뇨병의 유병율은 1.8%로, 공복혈당이나 당부하 2시간 혈당을 사용한 기준(5.0% combined, 2.4% by FPG alone, 4.8% by 2 h alone)에 비해 약 1/3 수준을 보였으며, 전체 당뇨병의 유병률은 포도당 농도를 기준으로 했을 때의 1/4 낮은 수준(9.3 vs. 12.6%)이었다. 연령, 종족에 따른 관계도 헤모글로빈A1C 기준과 포도당 농도 기준에 차이를 보였다. 헤모글로빈A1C 기준을 사용할 경우, 진단되지 않은 당뇨병은 연령에 따른 증가폭이 포도당 농도 기준을 사용할 때에 비해 낮은 것을 볼 수 있었으며, 반면 당뇨병의 고위험군은 헤모글로빈A1C 기준을 사용했을 때, 연령에 따른 증가폭이 더 큰 것을 알 수 있었다. 종족에 따른 차이는 헤모글로빈A1C를 진단기준으로 사용했을 때, 그 차이가 더 컸으며, 이는 헤모글로빈의 당화작용 혹은 적혈구의 생존이 종족에 따른 차이가 있을 가능성을 제시했다6).
당뇨병 진단에서 헤모글로빈A1C 사용의 타당성
장기간의 포도당 농도를 반영하는 헤모글로빈A1C가 일시적인 포도당 농도보다 만성합병증과 더 밀접하게 관련되어 있다는 사실은 헤모글로빈A1C가 당뇨병 진단에 있어 더 좋은 기준이 될 수 있음을 시사한다. 그러나 1997년 국제 전문가위원회는 헤모글로빈A1C 측정이 표준화되지 못했음을 이유로 진단기준에서 배제시켰으며, 2003년 National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP)이 미국 대부분의 지역에서 헤모글로빈A1C 측정의 표준화에 성공했으나 헤모글로빈A1C는 여전히 진단기준으로 사용되지 못하였다7). 그러나 측정의 정확도 및 편리함이 공복혈당 측정에 비해 우수하며, 만성 합병증 발생의 좋은 지표가 되고, 단기간의 혈당 변동에 영향을 받지 않는다는 등의 장점으로 인해 당뇨병의 새로운 진단기준으로 사용되게 되었다.
당뇨병의 진단기준에 헤모글로빈A1C를 포함시키는 것은 여러 가지 장점이 있다. 첫째, 공복을 필요로 하지 않기 때문에 공복 혈액을 채취하거나 경구당부하 검사를 위하여 다시 한 번 병원을 방문하는 단계를 줄여 진단을 좀 더 용이하게 할 수 있다. 둘째, 헤모글로빈A1C는 공복혈당과는 달리 최근의 생활습관 변화와 무관하게 안정적인 결과를 보인다. 셋째, 일차진료기관에서는 공복혈당, 경구당부하 검사와 같은 당뇨병 진단 검사의 활용도가 높지 않다. 넷째, 헤모글로빈 A1C가 혈중 포도당농도의 평균값을 반영하는 보조인자이지만, 미세혈관 합병증 관리를 위한 혈당수준을 대변하므로 적어도 망막증, 신증, 신경병증을 예측하는데 도움을 줄 수 있다. 마지막으로 헤모글로빈A1C는 혈당조절의 정도를 평가하는데 있어 임상의에게 친숙하며 광범위하게 사용되고 있다.
지금까지 당뇨병의 진단기준으로 사용되고 있는 공복혈장 혈당은 헤모글로빈A1C에 비해 안정성이 낮은 것으로 보고되었다. Petersen 등8)은 공복혈당의 일중 변동이 12~15%로 헤모글로빈A1C의 1.9%에 비해 높은 것을 보고하였고, Ollerton 등9)은 공복혈당의 일중변동을 14%로, Sacks10)는 헤모글로빈A1C의 변동을 2% 미만으로 보고하였다.
경구당부하 검사로 진단된 제2형 당뇨병에서 헤모글로빈A1C의 진단가치를 본 Bennett 등11)의 연구 결과, 헤모글로빈A1C (cut points: 6.2%)가 당뇨병 진단에 있어 공복혈당 농도(126 mg/dL)에 비해 높은 특이도와 다소 낮은 민감도를 보였으며, 공복혈당은 헤모글로빈A1C에 비해 우수한 점이 없었다. Rohlfing 등12)은 2002년 NHANES III 자료를 분석하여 정상내당능 인구의 표준편차의 두 배 수 이상인 헤모글로빈A1C 6.1%를 당뇨병의 선별기준으로 주장하였다. 또한 Perry 등은 공복혈당 100~125 mg/dL의 공복혈당장애를 가진 군에서 헤모글로빈A1C 6.1%를 진단기준에 첨가하면, 당뇨병 진단의 민감도를 45%에서 61%로 향상시킬 수 있다고 하였다. 대부분의 기존 연구는 ROC (Receiver Operation Characteristic) Curve 분석을 통하여 당뇨병을 진단하는데 필요한 헤모글로빈A1C의 수치를 추정하였고, cutoff value로 헤모글로빈A1C 5.9, 6.1, 6.2% 등을 제시하였다13-18). 헤모글로빈A1C 5.9%에서 당뇨병 진단의 민감도는 76~95%, 특이도 67~86%이었고, 헤모글로빈A1C 6.1%에서는 민감도 78~81%, 특이도 79~84%, 헤모글로빈A1C 6.2%에서의 민감도 43~81%, 특이도 88~99%이었다19-23). 2006~2007년 Netherlands Hoorn에서 40~65세의 6,180명의 random sample에서 경구당부하 검사를 시행하여 헤모글로빈A1C, 공복혈당, 당부하 2시간 혈당과의 관계 및 당뇨병 진단에서 헤모글로빈A1C의 기준에 대한 연구를 하였다. 전체 군에서 헤모글로빈A1C와 공복혈당, 당부하 2시간 혈당과의 상관계수는 0.46, 0.33으로 높지 않았으며, 당뇨병이 있는 군만을 대상으로 했을 때는 0.71, 0.79로 높은 상관계수를 보였다. ROC curve 분석에서 당뇨병 진단에 가장 좋은 민감도(72%)와 특이도(91%)를 가지는 헤모글로빈A1C의 값은 5.8%였으며, HbA1C > 6.5%에서는 24%의 민감도와 99%의 특이도를 보였다24).
NHANES III 분석에서 헤모글로빈A1C의 3SD 이상인 6.5%는 당뇨병 진단에 있어 99.6%의 특이도와 43~44%의 민감도를 보였으며1,3,7,25,26), 새로운 당뇨병의 진단기준에 포함되었다. 헤모글로빈A1C는 진단에 사용되기 위하여 충분한 민감도와 특이도를 가져야 한다. 국제 전문가위원회는 당뇨병의 오진과 진단지연과의 균형을 유지하는 것이 중요하며, 당뇨병 진단에 있어서는 민감도보다는 특이도를 강조하고 있다.
2009년 대한당뇨병학회 진단소위원회 주관으로, 75 g 경구당부하 검사로 확인된 당뇨병을 진단하는데 적합한 헤모글로빈A1C의 값을 확인하였다. 8개 병원에서 당뇨병의 병력이 없는 1,000여 명을 대상으로 하여 중앙검사실에서 공복혈당, 당부하 2시간혈당, 헤모글로빈A1C를 측정하였다. 전체 대상인원에서 ROC curve 분석을 시행한 결과, 당뇨병을 진단하는데 가장 민감도와 특이도가 높은 헤모글로빈A1C는 6.1%였고, 민감도 84.8%, 특이도 82.3%였다. 성별로 나누었을 때, 여성에서는 6.1%, 남성에서는 6.2%였으며, 연령대별로 분류하였을 때, 20대에서는 5.9%, 30~40대 6.1%, 50대 6.2%, 60대 이상에서 6.3%로 연령군에 따라 헤모글로빈A1C의 수치가 증가하는 추세를 보였다. 당뇨병 진단기준인 헤모글로빈A1C 6.5%에서 당뇨병 진단의 특이도는 97.5%, 민감도는 59.0%이었으며, 상대적으로 낮은 민감도를 보였다. 헤모글로빈A1C 6.5%의 기준을 사용할 경우, 75 g 경구당부하 검사로 확인된 당뇨병에 대한 양성예측도는 68.1%, 음성예측도는 96.0%였으며, 헤모글로빈A1C 6.1% 기준을 사용할 경우, 양성예측도는 36.1%, 음성예측도는 97.9%였다27). 당뇨병학회의 자료와 3개 대학병원의 자료를 합하여 약 4,600명의 자료를 메타분석한 결과 역시 당뇨병을 진단하는데 가장 민감도와 특이도가 높은 헤모글로빈A1C의 값은 6.1%였다. 성별에 따른 차이는 없었으며, 메타분석에서도 연령 증가에 따라 헤모글로빈A1C의 값이 증가하는 경향을 보였다28).
대한당뇨병학회는 ‘당뇨병진료지침’을 개정 중에 있으며, 진료지침위원회는 개정 중인 ‘당뇨병진료지침’에서 당뇨병의 선별 및 진단기준에 헤모글로빈A1C를 포함시킬 예정이다. 한국인을 대상으로 한 당뇨병의 만성합병증 발현이 증가되는 헤모글로빈A1C의 값에 대한 연구는 없는 실정으로, 국제전문가위원회와 미국당뇨병학회에서 권고된 헤모글로빈A1C 6.5%를 당뇨병의 진단기준으로 추가할 예정이다. 단, 위의 국내 연구 결과를 토대로 할 때, 헤모글로빈A1C 6.1%이상인 대상은 당뇨병이 있을 확률이 매우 높으므로, 이들에 대하여 경구당부하 검사를 시행하도록 권고할 예정이다. 그러나 헤모글로빈A1C를 진단 및 선별기준으로 적용하기 전, 헤모글로빈A1C 측정의 표준화가 반드시 이루어져야 할 것이다. 또한 표준화된 방법으로 헤모글로빈A1C를 측정하지 못할 경우에는 기존의 진단 방법을 유지하도록 해야 할 것이다.
헤모글로빈A1C를 당뇨병 진단에 사용하는데 있어서의 제한점
특정 상황에서는 특수한 헤모글로빈A1C 측정법이 필요한 경우가 있다. 첫째, HbS, HbC, HbF, HbE 같은 특정 헤모글로빈은 A1C 측정값을 교란시킬 수 있다. 최근 사용되는 측정법은 흔한 헤모글로빈 이상을 교정할 수 있으며, affinity assays는 헤모글로빈 성향에 영향을 받지 않는다. 그러나 2009년 CAP A1C survey에 의하면 검사실의 6.5%는 헤모글로빈 S 혹은 C를 가진 경우 CV가 10%를 넘으며, 검사실의 약 20%는 헤모글로빈 E가 측정에 영향을 미치고, 6%는 헤모글로빈 D가 영향을 주는 검사 방법을 사용하고 있다고 보고하였다. 둘째, 적혈구 교체율을 변화시킬 수 있는 조건, 즉 용혈성 빈혈, 만성 말라리아, 출혈, 수혈 등은 부정확한 헤모글로빈A1C 결과를 가져올 수 있다. 용혈성빈혈은 헤모글로빈A1C를 낮추고, 급성 출혈 역시 헤모글로빈A1C 값을 낮춘다. 역으로 비장적출술을 받은 환자, 재생불량빈혈 환자처럼 적혈구 연령이 증가하는 경우 혈당농도와 무관하게 헤모글로빈A1C의 농도가 증가할 수 있다. 셋째, 헤모글로빈A1C 값은 연령에 따라 증가한다. 그러나 그 변화 정도에 대한 연구 결과는 연령에 따른 진단기준의 차이를 두기에는 충분하지 않다. 고령의 당뇨병진단기준으로의 헤모글로빈A1C의 역할을 본 연구에서 평균연령 69.4세의 2,107명에서 경구당부하 검사, 헤모글로빈A1C 측정을 하였을 때, 198명이 새롭게 당뇨병으로 진단되었으며, 헤모글로빈A1C 6.5%에서 당뇨병 진단의 민감도 44%, 특이도 79%로 상대적으로 낮은 당뇨병 진단의 민감도와 특이도를 보였다4). 가장 좋은 민감도(63%)와 특이도(60%)를 보인 헤모글로빈A1C 값은 6.15%였으나, 이는 당뇨병 환자의 1/3을 간과할 수 있다. 또한 종족에 따른 헤모글로빈A1C의 차이도 있을 수 있다. ADOPT Study Group은 African-Americans이 Caucasians에 비해 헤모글로빈A1C 값이 0.4~0.7% 높은 것으로 보고하였으나, 이런 차이가 의미가 있는지는 더 많은 연구를 필요로 한다. 또한 철결핍성 빈혈 또한 헤모글로빈A1C를 1~1.5% 높일 수 있으며, 이는 철분 치료 후 정상화되는 것으로 보고되었다29,30). 드물지만, 고용량의 salicylate, vitamins C, E 등이 헤모글로빈A1C 측정에 영향을 줄 수 있다. 마지막으로 급격히 발생한 제1형 당뇨병의 경우는 헤모글로빈A1C가 혈당상승을 충분히 반영하지 못할 수 있다. 그러나 이는 매우 드문 경우이며, 이때는 전형적인 증상과 혈장 포도당 농도 200 mg/dL 이상으로 진단될 수 있다. 따라서 헤모글로빈A1C를 진단기준으로 사용할 때에는 상기의 제한점을 고려하는 것이 필요할 것이다.