서 론
비알코올성 지방간질환(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)이란 알코올 남용력이 없으면서 알코올성 간염과 유사한 조직학적 변화를 보이는 질환으로 여기에는 단순 지방증(steatosis), 비알코올성 지방간염(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH), 간섬유증 및 간경변증과 같은 광범위한 질환들이 모두 포함된다.
NASH의 진단기준은 다음 세 가지 조건을 충족시켜야 한다1-3). 첫째, 하루 20 g 이상의 알코올을 섭취하지 않아야 하고, 둘째 간조직 검사에서 지방간염 소견을 보이며, 셋째 혈청학적 검사와 병력청취 결과 바이러스성 간염, 자가면역성 간염, 윌슨병, 헤모크로마토시스, 약물성 간염 등 다른 만성 간 질환의 원인을 배제할 수 있어야 한다.
NAFLD의 진단을 위한 방법에는 크게 침습적 방법과 비침습적 방법이 있다. 아직까지는 간조직 생검이 NAFLD의 감별 및 중등도 진단을 위한 절대적 표준으로 여겨지고 있으나 침습적 방법으로 인한 합병증 및 표본오차 등의 문제점으로 인해 NAFLD의 선별검사로는 적절치 못하다고 알려져 있다4). 비침습적 방법으로는 간기능 검사 및 이를 이용한 진단 알고리즘들이 개발되었고, 복부 초음파와 CT, MRI 등의 방사선 검사 등이 이용되고 있다. 최근에는 간조직 생검을 대체할 수 있는 비침습적 방법으로서 간 섬유화의 병리기전에 관여하는 혈청학적 표지자 및 transient elastography 등에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
간조직 생검
NAFLD가 의심되는 환자에서 간조직 생검을 하는 목적은 크게 세 가지이다. 첫째, NAFLD의 확진 및 다른 질환을 배제하는 것이고 둘째, 단순 지방증과 NASH를 구분하기 위해서이며 셋째로는 간섬유화 정도의 단계를 알기 위해서이다5).
NASH의 조직학적 진단기준은 1980년 Ludwig 등이 처음 기술한 이래로 20년간 계속해서 개정되어 왔다. NASH 진단의 최소한의 필수 소견으로는 지방증, 간세포의 풍선변성, 간소엽 내 염증이 있다6,7). 지방증은 주로 간소엽의 제3대(zone 3)에 집중되며 대공포 지방증 혹은 대공포 및 소공포 혼합지방증으로 나타난다. 풍선변성은 간세포손상의 한 형태로 간세포의 종창과 세포질의 다공포 변화를 보이며 말로리소체를 함유한 세포에서 더욱 뚜렷하다. 염증은 주로 림프구 및 중성구가 침윤하는데 주로 소포 제3대에서 흔하다. 그 외에 말로리소체, 거대미토콘드리아, 호산성소체 등도 NASH에서 관찰될 수 있다. 섬유화는 소엽 제3대의 말단 세정맥 주변이나 간세포 주변에서 먼저 나타나고, 섬유화가 진행됨에 따라서 문맥역끼리나 중심-문맥역의 가교상 섬유화가 발생하여 구조적 재형성을 거쳐 간경변증으로 진행한다.
NASH Clinical Research Network (CRN)는 2005년에 NAFLD 등급을 구분하기 위하여 NAFLD activity score (NAS)를 고안하였다(표 1)6). NAS가 5 이상인 경우 NASH의 진단과 거의 일치하나 NAS가 3 미만인 경우는 대부분 NASH가 아니고, 3~4점은 경계부위이다. 하지만 NAS는 NASH의 병리진단 자체보다는 치료에 대한 반응으로서 병리 소견의 변화를 측정하는데 의의가 있으며, 흔히 사용되는 H-E 염색과 Masson’s trichrome 염색 등으로 간편하게 측정이 가능하여 현재 많이 이용되고 있다6-9).
한편 간생검에는 여러 제한점이 있다. 첫째, 침습적 술기로 인하여 0.5% 이하에서 합병증이 발생하였다고 보고되고 있으며4), 둘째 전체 간의 1/50,000 이하의 작은 부분만이 생검되므로 표본오차가 발생할 수 있으며 지방증이나 섬유화에서보다 괴사염증반응이나 간세포풍선변성의 진단에서 이런 표본오차가 발생할 가능성이 더 크다. 셋째, 조직검사의 판독이 병리의사의 기술과 경험에 영향을 받아 관찰자 간의 변이가 있을 수 있다.
이러한 제한점으로 인해 NAFLD 환자에서 모두 간조직 생검을 시행하는 것은 적절치 않으며, 간조직 생검을 통하여 얻은 정보가 환자의 치료에 도움이 되는 경우에 간조직 생검을 시행하는 것이 바람직하다. NAFLD 환자의 간조직 생검 적응증은 아직까지 완전히 정립되지는 않았으나 간 섬유화의 위험인자로 평가되는 비만, 45세 이상의 고령, 당뇨병이 있는 환자에서 3~6개월 동안 식습관 조절이나 운동, 당뇨 조절 등의 치료를 했음에도 불구하고 alanine aminotransferase (AST)나 aspartate aminotransferase (ALT)가 계속 높거나 복부 초음파에서 여전히 지방증이 지속될 경우 생검을 고려하게 된다. 특히, 간의 변연이 딱딱하거나 AST보다 ALT가 더 높을 때 그리고 혈청 생화학 검사에서 낮은 알부민 및 혈소판 수치를 보이는 등 진행된 간섬유화를 시사하는 소견이 보이는 경우에는 보다 조기에 간조직 생검을 시행하여야 한다10-13).
임상적 특징과 혈청 생화학적 검사 및 진단 알고리즘
NAFLD 진단을 위해서는 알코올성 간 질환 배제를 위해 알코올 섭취 여부를 확인해야 하고, NAFLD의 위험요인이 되는 식사, 신체활동, 체중변화 등의 자세한 병력과 가족력 청취 및 증상에 대한 문진이 필요하며 키, 몸무게, 배둘레, 허리-배 비율, 혈압 등의 신체검사를 하여야 한다. 지방증 NAFLD 환자에서 피곤함, 우상복부 통증, 간비대 등이 나타날 수도 있지만 특징적인 증상이나 징후가 없는 경우가 대부분이다14,15). 간기능 검사로 흔히 사용되고 있는 AST, ALT, alkaline phosphatase (ALP), gamma-glutamyl-transpeptidase (GGT) 등의 혈청검사가 NAFLD 환자에서 약간 증가하는 소견을 보이기도 한다. 하지만 AST, ALT가 정상 상한치의 5배 이상 증가하는 경우는 드물며 NASH 환자의 3분의 2 이상에서는 정상 범위 내에서 변화를 보인다16-18). 최근에는 현재 사용되는 ALT의 정상 범위가 너무 높아 실제 간 질환 환자를 발견하지 못하는 경우가 많으므로, 적정 ALT의 역치를 25~30% 낮게 하여 남자에서는 30 U/L, 여자에서는 19 U/L로 재조정해야 한다는 연구가 설득력을 얻고 있다19-21). 알부민, prothrombin time, 빌리루빈 등은 말기 간경변성 NAFLD에서나 증가하며 대부분의 NAFLD 환자에서는 거의 정상 범위이다. 또한 바이러스성 간염, 자가면역성 간염, 윌슨병 등을 배제하기 위해 간염바이러스 검사, 항평활근항체, 항핵항체, 구리, ceruloplasmin 등의 혈청학적 검사도 필요하다.
혈청학적 검사들의 민감도와 특이도, 음성 예상치가 낮은 단점을 극복하고자 혈청학적 검사에 나이, 성별, 신체질량지수, 인슐린저항성, 당뇨 같은 대사증후군과 관련된 지표들을 포함하여 여러 변수를 복합적으로 이용하여 NASH 진단 알고리즘들이 개발되었다(표 2)9). Dixon 등13)과 Palekar 등22), Gholam 등23)은 NASH 진단을 위해 여러 지표를 이용하여 진단 알고리즘을 개발하였고, 이들은 대략적으로 비슷한 진단율을 보였으나 그 타당성은 아직 확실하게 정립되지 않은 상태이다. NAFLD 환자의 섬유화 진단에 보다 중점을 둔 진단 알고리즘들도 개발이 되었는데(표 3), Ratziu 등11)이 개발한 BAAT를 비롯하여 FibroTest24), NAFLD fibrosis score25), OELF26), ELF27) 등이 있다. 이들 연구들은 섬유화를 시사하는 임상적 지표와 생화학적 지표 및 혈청 표지자들을 조합하여 섬유화 정도를 진단하는 것으로서 이러한 진단 알고리즘들이 NAFLD의 감별 진단 및 중등도 진단에 도움이 되지만, 이런 연구들 모두 단면조사연구 방식으로만 연구되었다는 제한이 있으며, 질환의 예후 및 치료반응 정도를 감시하는 표지자로서의 역할은 아직 분명치 않다24-27). 따라서 아직까지 이러한 진단 알고리즘들이 NAFLD 진단으로서 간조직 생검을 대체하기는 부족한 상황이다.
영상학적 검사
여러 영상학적 검사 중에서 복부 초음파 검사는 안전성, 반복성 및 경제적인 장점으로 인해 NAFLD의 영상학적 진단에 우선적으로 가장 많이 이용되고 있다19). 복부 초음파에서 간실질의 에코 음영 증가와 불명확한 혈관 경계 등으로 지방간을 진단할 수 있다. 여러 연구들에 의하면 지방간 진단에 복부 초음파는 60~90%의 민감도와 84~95%의 특이도를 가지나28-31), 다음과 같은 제한점을 지니기도 한다. 초음파 결과가 시술자에 의존적이어서 시술자간 차이가 있을 수 있고 지방 침윤의 정량적 측정이 불가능 하다. 그리고 지방 침윤이 30% 이하인 경우에는 민감도가 급격히 감소하며32), 비만 환자에서도 민감도가 40% 이하로 감소한다33). 또한 NASH와 간섬유화 진단에는 민감도와 특이도가 떨어진다는 치명적 제한점이 있다.
통상적인 CT와 MRI도 NAFLD 진단에 유용한 영상학적 방법이기는 하지만 복부 초음파보다 우월하지는 않다34). CT는 간과 비장의 감쇠(attenuation)비를 비교하여 지방증의 정도를 평가할 수 있지만 민감도와 특이도가 높지 않고 방사선 노출 위험 등의 문제로 인해 NAFLD 진단에 일차적으로 추천되지 않는다19). Magnetic resonance spectroscopy (MRS)가 간의 중성지방을 측정하는데 있어 조직 생검의 중성지방 측 정치와 거의 일치할 만큼의 정확성을 보이지만35-37), 지방증과 NASH, 섬유화를 감별하기 어렵다는 한계가 있다.
최근에는 transient elastography가 NAFLD 진단에서 각광을 받고 있다. transient elastography는 초음파 탐색자를 통해 진동을 발생시켜 간으로 전파되는 파동의 속도를 다시 초음파로 측정하여 탄력도를 평가함으로써 섬유화를 추정하는 방법이다. Wong 등에 의하면 cutoff 값을 7.9 kPa으로 할 때 3단계 이상의 간섬유화에 대한 민감도, 특이도, 양성예측치, 음성예측치는 각각 91%, 75%, 52%, 97%로서 NAFLD 환자에서 진행성 섬유화를 배제할 수 있는 선별검사로 transient elastography가 매우 유용하다고 보고하였다38). 하지만 복부 비만인 NAFLD 환자에서는 기술적으로 transient elastography를 제대로 시행할 수 없다는 한계가 있으며, ALT가 높거나 지방증이 있는 경우 transient elastography 결과에 영향을 미칠 수 있고38,39), 관찰자내 변동성이 보고되는 등40)의 제한점으로 인해 NAFLD 진단에 있어서 간조직 생검을 완전히 대체하지는 못하고 있다. 이를 보완하여 Magnetic resonance elastography(MRE)는 비만인 NAFLD 환자에서 중등도 이상의 섬유화를 진단하는데 유용하며 단순 지방증은 정상대조군과 같은 간의 경직도를 보인다는 새로운 연구도 발표되었다41).
결 론
NAFLD는 현재 유병률이 높고 또한 계속 증가하고 있는 추세이다. NAFLD는 단순 지방증부터 NASH 및 간섬유증과 간경변증까지 포함하며 각 단계별로 예후에 큰 차이가 있다. NAFLD 진단을 위한 비침습적 방법들에는 간기능 검사 및 이를 이용한 진단 알고리즘들, 복부 초음파와 CT, MRI 등의 방사선 검사 등이 이용되어 왔으나 진단의 정확성에 한계가 있어 아직까지는 간조직 생검이 NAFLD의 감별 및 중등도 진단에 꼭 필요하다고 알려져 있다. 그러나 어떤 환자를 대상으로 생검을 시행하여야 하는지는 아직 논란이 되고 있으며, 생검에 의한 합병증 및 표본오차 등의 문제점으로 인하여 최근에는 간조직 생검을 대체할 수 있는 새로운 비침습적 진단법이 연구되고 있다. 간 섬유화의 병리기전에 관여하는 새로운 혈청학적 표지자 및 transient elastography, magnetic resonance elastography 같은 새로운 영상학적 방법들이 소개되었고 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
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